干細胞治療網球肘的研究進展

姚 磊，王凱鈺，唐 新，熊 燕*

（四川大學華西臨床醫(yī)學院華西醫(yī)院，四川成都 610041）

網球肘又稱肱骨外上髁炎，是發(fā)生于伸肌總腱止點處慢性炎癥性疾病，常導致患者肘部、前臂乃至手腕不同程度疼痛和功能障礙，目前尚無確切治療方法[1]。常見的保守治療包括消炎鎮(zhèn)痛和康復理療，手術治療分為關節(jié)鏡和開放手術，但兩者均有一定的復發(fā)率。網球肘患者除了肘部、前臂病變嚴重影響工作和生活，同時在一定程度上給患者帶來沉重心理負擔。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，網球肘多表現(xiàn)為伸肌總腱退變，因此，應著重于修復肌腱損傷部位生理特性，以恢復其功能。近些年，研究者們正在積極尋求效果確切的治療方法。干細胞是一類具有多項分化能力的細胞，在組織修復方面展現(xiàn)出較好應用前景，并已經在骨與軟組織損傷治療中取得較好療效。以干細胞誘導分化為肌腱細胞，可以有效修復損傷肌腱，達到生理重建目的，已有研究證實干細胞治療網球肘是一種有效的治療手段。本文對干細胞技術用于治療網球肘的研究進展進行綜述，以為后續(xù)的研究和治療提供參考。

1 網球肘概述

網球肘，因該病最初在網球運動員中發(fā)現(xiàn)，故命名為網球肘，但文獻報道只有5%病例有打網球經歷[2]。本病在普通人群中發(fā)病率為1%～3%[3-4]，發(fā)病人群無明顯性別和種族傾向[5]，發(fā)病高峰年齡為40～50歲[6]。網球肘病因尚不完全清楚，主流觀點認為伸肌總腱在肱骨外上髁連接處發(fā)生非細菌性炎癥反應，其病理特征為肌腱組織退行性變。大多數(shù)患者病程持續(xù)半年左右，但仍有部分患者持續(xù)兩年及以上[1]，需要?？浦委煛Ｖ委煼桨钢饕譃楸Ｊ刂委熀褪中g治療。保守治療方案變遷伴隨著疾病認知而發(fā)展，主要治療方案以鎮(zhèn)痛治療和抗炎治療為主，包括物理療法、中醫(yī)針灸療法、激素治療、非甾體抗炎藥等。手術治療也從傳統(tǒng)開放手術逐漸發(fā)展到關節(jié)鏡手術，手術目的為清除病變和修復伸肌總腱。大約10%左右患者經過保守治療或/和手術治療后，療效不佳或復發(fā)，病程大多2年以上，進而發(fā)展為難治性網球肘[4]。該病發(fā)病時伴有明顯的肘部、前臂乃至手腕疼痛和運動功能受限，導致患者工作時間和效率減少，進而增加個人及社會經濟負擔。

1.1 網球肘病理生理機制

網球肘主要損傷肌腱為橈側腕短伸肌，其他腕部伸肌或旋后肌也可能受損。任何過度、重復使用這些肌群的活動都可能導致疾病進展，如打網球、彈奏樂器、做家務等[7-8]。雖然網球肘是典型的炎癥癥狀，但研究發(fā)現(xiàn)病變處未見炎癥細胞，所以，近年來多認為網球肘是一種肌腱退行性改變。對肌腱反復施加張力會導致肌腱纖維的交聯(lián)和沉積[9]，由此導致肌腱容易在應力過大時產生微撕裂，大量微撕裂導致肌腱的退行性改變[10]。組織學上可以見到肌腱纖維變性、壞死，血管成纖維細胞增生。網球肘病理生理機制為細胞生物療法應用提供了理論支撐。

1.2 網球肘生物治療現(xiàn)狀

近年來，臨床開始采用生物治療方案治療網球肘，包括富血小板血漿治療、自體血液注射治療、自體干細胞治療等。富血小板血漿和自體血液注射治療本質上是同一種治療手段，通過抽取患者自身血液樣本，經過處理后注射到網球肘損傷部位。這種治療基礎是認為血漿中含有大量的生長因子，可以延緩甚至修復患者損傷部位肌腱，以達到治療目的[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，這兩者間沒有顯著的療效差異[12]。有研究報道，生物治療同時配合手術治療，其治療效果較好，尤其對于復發(fā)性、難治性網球肘[11,13]。干細胞治療網球肘現(xiàn)仍處于起步階段。

2 網球肘的干細胞治療

干細胞來源主要分為脂肪來源間充質干細胞、骨髓來源間充質干細胞和肌腱源性干細胞[13-17]?，F(xiàn)有研究結果報道，盡管各研究設計、細胞來源、患者基線特征存在差異，但其結論均一致認為干細胞治療具有較好效果。

2.1 脂肪源性間充質干細胞

研究證實，脂肪源型間充質干細胞是治療肌腱韌帶疾病良好的種子細胞[13,18-20]。Nixon等[20]與Ricco等[19]將脂肪源型間充質干細胞注射入馬肌腱損傷部位，結果顯示肌腱顯微結構有顯著的改善。Portilla等[18]用脂肪來源的間充質干細胞治療肌腱損傷顯示良好的效果。Lee等[14]對12例慢性網球肘患者，在超聲引導下進行干細胞注射伸肌腱病變部位，研究顯示間充質干細胞注射治療慢性肌腱病變具有較好臨床價值。脂肪源型間充質干細胞治療肌腱病變，目前尚未有高質量臨床研究，后續(xù)需要更多研究證明其安全性和有效性。

2.2 骨髓源性間充質干細胞

動物實驗和臨床試驗均證實，骨髓源性間充質干細胞用于骨軟骨、肌腱損傷修復具有較好效果[21-28]。有研究者嘗試使用骨髓源性間充質干細胞治療網球肘，取得了較為理想的臨床效果。Singh等[15]在一項30人參與的臨床實驗中使用骨髓濃縮物治療網球肘，12周的隨訪后，網球肘患者自行評估量表得分下降明顯，從治療前的72.8±6.97下降到14.86±3.48，患者功能恢復良好。Moon等[13]選擇對24例網球肘患者進行關節(jié)鏡手術清創(chuàng)后，注射自體骨髓濃縮液進行治療，術后6個月隨訪顯示，伸肌總腱止點區(qū)腱骨愈合良好，且無并發(fā)癥發(fā)生。雖然骨髓源性間充質干細胞其取材過程中侵入性操作會給患者帶來疼痛，甚至會導致骨穿相關并發(fā)癥，并且其體外分化、培養(yǎng)、接種、修復等環(huán)節(jié)尚缺乏循證依據(jù)，但現(xiàn)有證據(jù)可以給后續(xù)研究提供信心，這可能成為一種有效的臨床治療手段。

2.3 肌腱源性干細胞

肌腱源性干細胞在特定細胞生物環(huán)境中，可以誘導分化為成熟的肌腱細胞，恢復肌腱的生物功能[29]，因此，在肌腱疾病中的應用前景備受矚目[30]。Chen等[31-32]動物實驗表明，肌腱干細胞可以在體外誘導為成熟肌腱細胞，注入損傷兔跟腱內可以明顯改善跟腱的組織學結構、生物活性、拉伸強度，達到良好的跟腱修復作用。Wang等[16-17]使用來自髕腱肌腱干細胞治療網球肘，長達5年隨訪發(fā)現(xiàn)患者功能改善明顯，患處肌腱結構修復完整，無復發(fā)情況。肌腱源性干細胞因其譜系更接近于肌腱細胞，其分化成熟的肌腱細胞形態(tài)及生物力學性能更接近受區(qū)肌腱細胞，所以，目前在肌腱修復研究中較前兩者更豐富。然而，作為一種常規(guī)生物治療網球肘的方法，還需要大量臨床研究證實。

2.4 干細胞治療效果評估

為了更直觀地了解各種干細胞治療網球肘的效果，對相關文獻加以匯總后發(fā)現(xiàn)，盡管組間基線、治療手段、干細胞種類存在差異，但其結論均一致認同干細胞治療的療效。詳見附表：

附表 干細胞治療難治性網球肘臨床研究匯總

3 干細胞治療網球肘爭議

干細胞治療網球肘的爭議主要在于安全性與分化不確定性。干細胞注射能否導致腫瘤一直以來是討論熱點。Klopp等[33]人比較了1000多名接受MSC治療的患者，沒有發(fā)現(xiàn)其與腫瘤生長有關的證據(jù)。但這并不能完全排除干細胞進入體內后過度分化可能導致的問題，所以，還需要更多對于干細胞在體內分化轉歸的研究報道。干細胞治療時，還可能會產生一些并發(fā)癥。有研究報道，自體脂肪源型間充質細胞治療會出現(xiàn)輕微肘關節(jié)積液和炎癥反應[14,34]，骨髓源性間充質干細胞治療部分患者有出血、感染、疼痛等癥狀[35-36]。另外，異體干細胞還存在排異、疾病感染、倫理等風險。干細胞注射治療因缺乏高質量研究，尤其安慰劑對照組缺失，不能排除其安慰劑效應[16]。

4 結語

干細胞治療網球肘仍處于起步階段。雖然動物實驗和臨床研究結果均顯示干細胞治療能有效修復和改善肌腱病變部位生理結構和功能，但是，作為安全而又可靠的臨床治療手段，還需很長的路程要走。不僅需要更多大樣本量研究、高質量RCT研究證據(jù)支持，同時，還應客觀、嚴肅對待干細胞治療所帶來的爭議。