肝癌治療的研究進展

林雯 楊玉丹 梁金娜 呂良 周曉坤

【摘要】肝癌是一種常見的惡性腫瘤，是我國的高發(fā)癌癥。肝癌常規(guī)治療手段有外科手術(shù)、肝移植、局部治療、免疫治療等。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展，肝癌患者生存期得以延長，但肝癌的整體預(yù)后不佳，致死率極高。本綜述總結(jié)了近年來關(guān)于肝癌治療方面的研究成果，以期對目前肝癌的治療有一個充分的了解，為將來肝癌的治療發(fā)展奠定一個基礎(chǔ)現(xiàn)狀認識。

【關(guān)鍵詞】肝細胞癌;局部治療;靶向治療;免疫治療

基金項目：廣西自然科學(xué)基金項目（2018GXNSFBA281141）;2020廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會自籌經(jīng)費科研課題（Z20200664）;2018桂林醫(yī)學(xué)院中青年教職工科研能力提升項目（2018glmcy074）;2020年自治區(qū)級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目（202010601097，201910601113）

肝癌是常見的惡性腫瘤，它是全球第三大癌癥死亡原因，全世界每年都有近74.5萬人死亡。肝癌高發(fā)于包括我國在內(nèi)的東南亞及撒哈拉以南非洲地區(qū)。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最為常見，5年生存率僅5%。HCC分子機制復(fù)雜，病因尚不完全清楚。其病因在不同地區(qū)間存在很大的差異，研究資料表明，乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和黃曲霉毒素B1在大多數(shù)亞非國家是引起肝癌的主要因素，而丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）、肝硬化和非酒精性脂肪性肝在世界其他地區(qū)起重要作用。因此，HCC患者治療方案因腫瘤負荷和轉(zhuǎn)移情況有很大差異。

1. 手術(shù)切除

沒有明顯門靜脈高壓或肝功能受損和無血管侵犯的單發(fā)HCC患者，手術(shù)切除是一種理想的治療方案。過去幾十年不斷改進技術(shù)使肝癌切除術(shù)更安全，顯著降低術(shù)中死亡率。術(shù)中超聲、腹腔鏡切除等技術(shù)提高了手術(shù)成功率。在多達30%的切除術(shù)中，超聲可發(fā)現(xiàn)新的結(jié)節(jié)，并可根據(jù)結(jié)節(jié)的外觀改變手術(shù)方案，使治療更徹底。腹腔鏡切除術(shù)與開放性切除術(shù)相比，出血量和術(shù)中輸血量明顯減少，術(shù)后肝衰竭發(fā)生率降低，腫瘤切除率可達80%，5年生存率為50-75%。然而，根據(jù)TNM分期系統(tǒng)，IIIB期或更高被認為通過手術(shù)切除是無法治愈的。

2. 肝移植

當(dāng)HCC由于肝功能受損、門靜脈高壓癥或腫瘤的解剖位置而無法切除時，只要腫瘤沒有血管侵犯或轉(zhuǎn)移，并且單個病灶< 5cm或最多三個病灶且每個病灶< 3cm，患者可以考慮進行肝移植。術(shù)后5年生存率高達80%，復(fù)發(fā)率約為15%，相對較低，但缺乏足夠數(shù)量的肝供體極大地限制了這種治療方法的適用性。

3. 局部治療

3.1 射頻消融（Radiofrequency Ablation，RFA）被確立為非手術(shù)早期HCC患者的治療方法。RFA向目標(biāo)部位釋放高頻交流電，摩擦加熱使溫度升高，腫瘤細胞熱凝固性壞死。由于RFA是經(jīng)皮入路，與手術(shù)切除相比，能以更少的失血和并發(fā)癥治療小腫瘤，3年生存率可高達76%。然而，RFA消滅腫瘤的能力與腫瘤大小相關(guān)，小于2cm的腫瘤，RFA幾乎可使HCC完全壞死，直徑超過3cm的腫瘤完全消除的機率小于50%。對大體積腫瘤進行多次消融時，在重疊區(qū)邊緣可能存活腫瘤細胞。血管擴張也會增加原發(fā)部位和其他部位復(fù)發(fā)的可能性。RFA僅適用于較小的腫瘤病灶（通常<3cm），而且由于熱吸收效應(yīng)，射頻消融術(shù)對靠近主要血管的病灶的有效性降低。

3.2 微波消融（Microwave Ablation，MWA）是通過特定探針釋放電磁微波輻射來實現(xiàn)對組織的加熱。MWA比RFA更有優(yōu)勢，MWA在大腫瘤、大血管周圍和射頻能量有限的高灌注區(qū)顯示出優(yōu)勢。MWA比RFA升溫快，加熱穩(wěn)定，提高瘤內(nèi)溫度，縮短消融時間，產(chǎn)生更大壞死區(qū)域，治療結(jié)果較少受到腫瘤附近血管的影響，并且能夠使用多個探針同時治療多個病灶。因此，當(dāng)腫瘤直徑≥3cm或接近大血管時，MWA應(yīng)被視為首選技術(shù)。消融治療中可采用超聲、磁共振成像、CT、腹腔鏡，以充分定位和監(jiān)測消融過程。MWA可能會引起熱損傷，腫瘤消融不完全和較高的局部復(fù)發(fā)。

3.3 化療栓塞（Transarterial chemoembolization，TACE）是治療中晚期肝癌的方法，可用于大肝癌或多結(jié)節(jié)性肝癌，肝功能良好，無肝外擴散或血管侵犯跡象的患者。自2004年以來，已有兩種TACE技術(shù)被應(yīng)用，傳統(tǒng)TACE（cTACE）和載藥微球栓塞（DEB-TACE）。cTACE治療是指在動脈內(nèi)注射細胞毒性藥物，這些藥物在碘油中乳化，經(jīng)肝動脈作用于癌細胞，碘油亦可作為栓塞劑，引起腫瘤細胞缺血壞死。載藥微球（DEB）可負載細胞毒藥物，它們進入腫瘤血管后既可使腫瘤血管栓塞，另可以一定時間里緩緩釋放化療藥物，實現(xiàn)了在栓塞的同時獲得更持久的藥物釋放，因此DEB-TACE較cTACE毒副作用低，耐受性好。但TACE可損害肝實質(zhì)和肝動脈，增加肝功能衰竭的風(fēng)險。

3.4 放射性栓塞（Transarterial Radioembolization，TARE）可使放射性微小粒子（釔-90微球最為常用）通過肝動脈注射優(yōu)先植入肝腫瘤內(nèi)，發(fā)揮栓塞作用，使腫瘤失去血液供應(yīng)。TARE在縮小腫瘤大小等方面優(yōu)于TACE，但TARE通過輻射可誘發(fā)肝臟疾病、放射性肺炎等。

3.5 立體定向放療（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）可以準(zhǔn)確地向病灶進行高劑量放射治療，并在靶區(qū)之外快速減少劑量。與RFA相比，SBRT可顯著改善≥2cm病灶的局部控制，降低毒性。對于使用TACE失敗，不適合RFA的患者，可選擇SBRT。SBRT具有良好的耐受性，可以有效地向不能切除的、小于3個病灶、最大病灶小于6cm、無肝外轉(zhuǎn)移的腫瘤提供消融劑量的輻射。

4. 系統(tǒng)治療

對于不適合局部治療的患者，系統(tǒng)治療是唯一的選擇。據(jù)估計，大約50-60%的HCC患者在其生命周期中接受了系統(tǒng)治療，特別是在疾病晚期。

4.1 化學(xué)治療 化療是中晚期HCC基本藥物治療方法，它利用化學(xué)藥物殺死、抑制細胞生長繁殖。化療藥物可采用口服、注射等多種途徑給藥。目前治療HCC的常用化療藥物有奧沙利鉑、多西他賽等。但大部分化療藥物在HCC中療效低，毒性顯著，耐受性差，不能有效提高患者的生存率，因此在臨床上常與其它類別抗癌藥物或方法聯(lián)合應(yīng)用。

4.2 靶向治療 研究證明HCC是由許多分子缺陷和通路失調(diào)介導(dǎo)的，靶向治療針對的是參與癌變的異常分子途徑，藥物作用于癌細胞上特定的受體。2007年索拉非尼（Sorafenib）成為第一個被批準(zhǔn)用于治療晚期不可切HCC的標(biāo)準(zhǔn)靶向藥物，推動了晚期HCC系統(tǒng)治療的進步，為肝外擴散或血管侵犯的患者提供了一種治療選擇，改善晚期HCC患者的生存率。近年來，樂伐替尼（Lenvatinib）成為繼索拉非尼后的新一線治療藥物，樂伐替尼能抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移，對OS有積極的影響，并證實不劣于索拉非尼。此外，REFLECT試驗顯示樂伐替尼可能對HBV感染的肝癌患者更有效，索拉非尼可能對HCV感染的肝癌患者效果更好。而瑞格菲尼（Regorafenib）、雷莫蘆單抗（Ramucirumab）和卡博替尼（Cabozantinib）等可作為HCC治療的二線藥物。其中，瑞格菲尼能顯著改善索拉非尼的無進展生存期。

4.3 免疫治療 肝癌免疫治療主要包括免疫調(diào)節(jié)劑、免疫檢查點抑制劑、免疫細胞治療。免疫檢查點是在各種免疫細胞（B細胞、T細胞、NK細胞、骨髓來源抑制細胞等）上表達的膜結(jié)合分子，用來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的“強度”?；旧希@些檢查點就像一種制動器，阻止T細胞的過度活化。目前，在HCC 治療中免疫檢查點信號通路主要包括程序性死亡受體-1（PD-1）和細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）。

4.3.1 PD-1/PD-L1抑制劑：PD-1是一種重要的免疫抑制分子，癌細胞能表達出其配體PD-L1，跟T細胞的PD-1結(jié)合，抑制免疫應(yīng)答，使腫瘤細胞能夠逃避免疫殺傷。PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab）與T細胞的PD-1結(jié)合，PD-L1抑制劑阿特珠單抗（Atezolizumab）[15]與腫瘤細胞的PD-L1結(jié)合，兩藥均阻止腫瘤細胞的PD-L1和T細胞的結(jié)合，恢復(fù)被抑制的效應(yīng)T細胞的抗腫瘤活性。PD-1/ PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用在早期臨床試驗中顯示出較強的抗腫瘤作用，是目前臨床研究的熱點。

4.3.2 CTLA-4抑制劑：CTLA-4抑制劑提高機體免疫能力，使免疫細胞殺傷能力增強。CTLA-4結(jié)合在抗原細胞表面的受體上，可使免疫反應(yīng)終止。而CTLA-4被CTLA-4抑制劑抑制后，T細胞恢復(fù)對腫瘤細胞的攻擊性?，F(xiàn)有的CTLA-4抑制劑為依匹單抗（Ipilimumab）、替西木單抗（tremelimumab）。

5. 結(jié) 語

肝癌的臨床治療在過去的十年中有了改善，靶向治療，免疫治療和聯(lián)合療法在當(dāng)前受到了廣泛的關(guān)注。盡管肝癌的治療技術(shù)多樣，治療手段也有了明顯的進步，但晚期肝癌患者治療選擇少，預(yù)后差，同時每種治療方式都存在著難以克服的缺陷，所以肝癌仍然是世界范圍內(nèi)一個主要的健康問題。降低治療后的復(fù)發(fā)率，克服耐藥性，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點，尋求更加有效的治療手段迫在眉睫。

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作者簡介：林雯（1995～），女，在讀碩士研究生，研究方向：腫瘤藥理學(xué)

通信作者：呂良（1980～），男，博士，副教授，研究方向：腫瘤藥理學(xué)