局部晚期宮頸癌患者同步放化療后機(jī)體成分變化CT定量分析與預(yù)后的關(guān)系

張秀芹 徐凱

宮頸癌是婦科常見腫瘤，其發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤的第二位，超過50%的宮頸癌就診時(shí)已是局部晚期［1］。同步放化療（concurrent chemoradiotherapy，CCRT）是提高局部晚期宮頸癌患者生存率的有效治療方法，但其治療效果及預(yù)后受多種因素影響，以往關(guān)于宮頸癌預(yù)后方面的研究主要集中在腫瘤特異性因素和治療方式。

近年來，人們對(duì)機(jī)體成分與腫瘤患者預(yù)后的關(guān)系越來越感興趣。大多數(shù)惡性腫瘤，在其發(fā)展和治療過程中都會(huì)發(fā)生機(jī)體成分的變化。例如，乳腺癌和前列腺癌患者在治療后出現(xiàn)脂肪增加和骨骼肌減少［2］，而肺癌和消化道癌患者在治療后出現(xiàn)肌肉和脂肪組織同時(shí)減少的惡病質(zhì)表現(xiàn)［3］，這些變化與腫瘤不良預(yù)后獨(dú)立有關(guān)。

隨著體成分定量CT技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用［4］，腹部CT單層容積分析技術(shù)被認(rèn)為是測(cè)量肌肉和脂肪的“金標(biāo)準(zhǔn)”，且以L3水平與機(jī)體相關(guān)性最好［5］。鑒于宮頸癌同步放化療后機(jī)體參數(shù)的變化和預(yù)后研究較少，且通過CT定量分析機(jī)體脂肪變化探討對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響尚未見報(bào)道，本研究擬通過CT測(cè)量局部晚期同步放化療患者治療后機(jī)體成分變化，評(píng)估其與預(yù)后的關(guān)系。

方 法

1.研究對(duì)象

收集徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2012年2月—2017年2月所有因?qū)m頸癌（ⅡB～ⅣA期）住院患者共318例。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）宮頸癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理學(xué)確診；②均首次接受治療；③有完整的放化療前后CT圖像可供分析；④沒有經(jīng)歷手術(shù)治療；⑤患者或家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并心、肝、腎臟功能異常等放化療禁忌證；③病例和生存資料不完整；④接受過激素等影響機(jī)體成分的藥物治療。

最終127例患者納入研究（圖1）。通過病歷收集納入患者基礎(chǔ)信息，包括年齡、更年期狀態(tài)、身高、體重、腫瘤大小、組織學(xué)分型和分化程度等，以及放化療類型、周期和時(shí)間，并記錄患者無進(jìn)展生存期和總生存時(shí)間（表1）。

圖1 患者納入流程圖

表1 127例患者基本信息和腫瘤特征

2.治療方法

所有患者均接受了聯(lián)合體外照射治療（總劑量48～60 Gy，分22～25組，部分患者后5次采用縮野推量，范圍包括病灶和盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)）和高劑量率腔內(nèi)近距離放射治療（A點(diǎn)劑量達(dá)32～45 Gy，B點(diǎn)劑量維持在10 Gy，分4～6次），所有放療7～8周內(nèi)完成。放療同時(shí)配合TP方案（紫杉醇135～175 mg/m2，第1天和第8天靜脈滴注，順鉑75 mg/m2，第1～3天靜脈滴注）或FP方案（奈達(dá)鉑50 mg/m2，第1～2天靜脈滴注，替加氟1 000 g/m2，第1～5天靜脈滴注，或順鉑40 mg/m2，第1～3天靜脈滴注，替加氟1 000 g/m2，第1～4天靜脈滴注）化療，28 d天為1個(gè)周期，至少2個(gè)周期。血紅蛋白低于80 g/L給予紅細(xì)胞混懸液補(bǔ)血，患者出現(xiàn)Ⅱ級(jí)及以上不良反應(yīng)給予暫停放化療，同時(shí)給予對(duì)癥處理，待患者恢復(fù)后繼續(xù)治療，如果2周內(nèi)不能恢復(fù)或Ⅲ級(jí)以上放化療反應(yīng)出現(xiàn)2次以上則給予停止治療（不能按計(jì)劃完成放化療周期患者排除在外）。

3.CT圖像分析

由影像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)（picture archive and communication system，PACS）調(diào)取患者治療前后1周內(nèi)的腹部CT增強(qiáng)圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流380 mA，層厚5 mm，層間距5 mm，2次掃描間隔8～16周。使用GE公司AW圖像工作站圖像分析軟件，通過手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)（ROI），利用不同組織放射衰減系數(shù)（CT圖像的Hounsfield單位HU）設(shè)置（內(nèi)臟脂肪-50～-150 HU，皮 下 脂 肪-30～-190 HU，肌 肉 組 織-29～150 HU）［6］，半自動(dòng)采集同一層面內(nèi)臟脂肪體積、皮下脂肪體積和肌肉體積（包括腰大肌、椎旁肌，腹直肌、腹橫肌和內(nèi)外斜?。?，除以層厚換算成面積值，即內(nèi)臟脂肪面積（visceral fat area，VFA）、皮下脂肪面積（subcutaneous fat area，SFA）和肌肉面積（skeletal muscle area，SMA），計(jì)算總脂肪面積（total fat area，TAF）=VFA+SFA，并計(jì)算出內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪面積比VFA/SFA。所有測(cè)量由2名放射科醫(yī)生對(duì)臨床資料在雙盲情況下進(jìn)行，取兩者測(cè)量的平均數(shù)，計(jì)算化療前后機(jī)體成分變化，治療前后差值（ΔCT）=治療后（CT2）-治療前（CT1），增加記錄為正（+），減少記錄為負(fù)（-）。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示。治療前后差值比較采用t檢驗(yàn)。采用單因素生存分析（Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)）評(píng)估各因素對(duì)無進(jìn)展生存期、總生存率的影響，有顯著性差異的因素再納入多因素Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行分析，以確定哪些因素對(duì)患者預(yù)后有影響。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.同步放化療前后機(jī)體成分的變化

共127例患者納入研究，同步放化療后VFA、TFA和VFA/SFA均值分別增加13.05 cm2（P＜0.001）、11.87 cm2（P=0.035）和0.08 cm2（P＜0.001），其中37例VFA減少，49例TFA減少和36例出現(xiàn)VFA/SFA減少。治療后SFA、SMA和BMI均值分別減少1.53 cm2（P=0.895）、7.24 cm2（P＜0.001）和0.38 kg/m2（P＜0.001）。對(duì)SMA按照減少比例分組，其中45例減少比例＜5%，49例減少5%～10%，33例減少≥10%；對(duì)BMI變化以減少均數(shù)分組，其中42例BMI丟 失≥0.38 kg/m2，85例BMI丟 失＜0.38 kg/m2或 維持（表2）。

表2 局部晚期宮頸癌同步放化療前后身體成分的變化

2.機(jī)體參數(shù)變化與疾病預(yù)后的關(guān)系

單因素分析顯示，腫瘤最大徑≥5 cm、中低分化、治療后VFA降低、VFA/SFA降低、TFA減降低、SMA減少≥10%和BMI減少≥0.38 kg/m2與無進(jìn)展生存期短顯著相關(guān)（P=0.001、P=0.007、P＜0.001、P＜0.001、P=0.034、P＜0.001和P=0.025）；與較低總生存率顯著相關(guān)的因素是分期≥ⅢA、腫瘤最大徑≥5 cm、腺癌、治療后VFA降低、VFA/SFA降低和SMA減少≥10%（P=0.009、P＜0.001、P=0.012、P＜0.001、P＜0.001和P＜0.001）。其中SMA減少≥10%與腫瘤無進(jìn)展生存期（HR=3.334，95%CI 1.150～9.666，P=0.027）和總生存率（HR=3.334，95%CI 1.241～6.082，P=0.017）獨(dú)立相關(guān)，VFA/SFA降低與腫瘤無進(jìn)展生存期（HR=3.142，95%CI 1.725～5.723，P＜0.001）和總生存率（HR=2.725，95%CI 1.276～5.822，P=0.010）獨(dú)立相關(guān)（表3），Kaplan-Meier曲線（圖2）也顯示同樣的結(jié)果，SFA變化與無進(jìn)展生存期和總生存率均無顯著關(guān)聯(lián)。

表3 各指標(biāo)對(duì)局部晚期宮頸癌無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存率（OS）影響的單因素和多因素COX分析

圖2 Kaplan-Meier法分析同步放化療前后機(jī)體參數(shù)變化對(duì)無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存率（OS）的影響

討 論

國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）對(duì)局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）的定義是指分期為ⅡB～ⅣA期宮頸癌，ⅡB期以前患者以手術(shù)治療為主，同步放化療是ⅡB～ⅣA期宮頸癌首選治療方法，本組病例納入的是ⅡB～ⅣA期同步放化療患者。

在臨床工作中，時(shí)常發(fā)現(xiàn)相同的治療方案對(duì)同一分期的宮頸癌，預(yù)后相差很大，這提示目前的分期系統(tǒng)也還不能完全解釋宮頸癌的預(yù)后。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，機(jī)體成分分析對(duì)腫瘤預(yù)后的研究日益受到重視。肌肉和脂肪含量可反映患者的營(yíng)養(yǎng)和機(jī)能狀況，嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良常與腫瘤晚期患者的化療不耐受和生存率低有關(guān)，甚至導(dǎo)致癌癥惡病質(zhì)。放化療在治療腫瘤的同時(shí)，放射損傷、藥物毒性、代謝異常等［7］都會(huì)加重機(jī)體營(yíng)養(yǎng)丟失和促進(jìn)腫瘤惡病質(zhì)進(jìn)程。鑒于放化療期間機(jī)體參數(shù)變化與宮頸癌預(yù)后關(guān)系還缺乏數(shù)據(jù)支持，已有文獻(xiàn)主要關(guān)注肌少癥對(duì)宮頸癌預(yù)后的影響，本研究綜合評(píng)估同步放化療后肌肉和脂肪變化與宮頸癌預(yù)后的相關(guān)性。研究結(jié)果顯示：同步放化療患者VFA、SFA、VFA/SFA、TFA和BMI均值在治療結(jié)束后均有不同程度的變化，且VFA/SFA下降和SMA減少≥10%與腫瘤預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，VFA、SFA、TFA、BMI在多因素COX分析中對(duì)無進(jìn)展生存期和總生存率均未見顯著意義。

肌肉減少作為惡病質(zhì)的核心，在腫瘤發(fā)展和治療過程中非常常見，且與腫瘤不良預(yù)后有關(guān)。導(dǎo)致治療過程中肌肉減少主要原因是代謝異常和藥物毒性，研究［8］表明化療藥物可以通過誘導(dǎo)NF-κB激活和上調(diào)肌肉生成抑制劑導(dǎo)致肌萎縮。本研究發(fā)現(xiàn)治療后SMA減少比例越多，無進(jìn)展生存期和總生存率越差，而多因素分析顯示SMA減少≥10%與腫瘤無進(jìn)展生存期短獨(dú)立相關(guān)。本研究結(jié)果得到了其他相關(guān)文獻(xiàn)的支持，如Kiyotoki等［9］曾納入60例小樣本研究了晚期宮頸癌患者同步放化療過程中腰大肌減少對(duì)預(yù)后影響，提出腰大肌減少≥15%與腫瘤早期復(fù)發(fā)和總生存率低獨(dú)立相關(guān)，而Lee等［10］發(fā)現(xiàn)局部晚期宮頸癌同步放化療后肌少癥比例明顯增多且預(yù)后不良，導(dǎo)致研究結(jié)果略有差異的原因可能是對(duì)肌肉減少采用參考標(biāo)準(zhǔn)不同，因此尋找一個(gè)合適的分界標(biāo)準(zhǔn)，可能更有利于肌評(píng)估肉減少程度與宮頸癌預(yù)后關(guān)系。

機(jī)體脂肪按照分布主要分為內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪，不同部位脂肪具有不同的功能，內(nèi)臟脂肪因具有更多的生物活性，被以為是免疫器官的一部分。脂肪丟失作為營(yíng)養(yǎng)不良的一部分，同樣與多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［3，11］。本研究發(fā)現(xiàn)治療后VFA/SFA降低與腫瘤無進(jìn)展生存期短和總生存率低獨(dú)立相關(guān)。而VFA/SFA值反映的是內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪分布比例，常用來評(píng)估肥胖的類型。國(guó)內(nèi)外多篇文獻(xiàn)報(bào)道，肥胖，尤其是高VFA/SFA的內(nèi)臟肥胖不僅與各種代謝性疾病有關(guān)，而且會(huì)增加多種腫瘤的發(fā)病率，包括宮頸癌［12］。本研究顯示，治療后VFA/SFA增加，對(duì)宮頸癌來說卻是一種保護(hù)因素，而VFA/SFA下降患者預(yù)后不良。在33例VFA/SFA下降患者中24例伴有VFA減少（占VFA減少患者65%），鑒于SFA在治療過程中均值減少且與預(yù)后無明顯關(guān)聯(lián)，我們推測(cè)VFA/SFA降低主要由VFA減少比例更多導(dǎo)致。至于為何VFA減少更多患者預(yù)后差，West-Eberhard［13］提出的內(nèi)臟脂肪優(yōu)先假說可以對(duì)此作出解釋：即內(nèi)臟脂肪作為免疫器官的一部分，在病理狀態(tài)下保持一定數(shù)量?jī)?nèi)臟脂肪細(xì)胞可以通過提供必要時(shí)的不飽和脂肪酸來支持免疫活動(dòng)，提高治療效果，當(dāng)內(nèi)臟脂肪出現(xiàn)較多消耗，常標(biāo)志著嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良和更容易發(fā)展成惡病質(zhì)，抗癌治療反應(yīng)差。此外，皮下脂肪可以吸收一些內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生的炎性產(chǎn)物，VFA/SFA被以為是內(nèi)臟和皮下脂肪相互作用的指標(biāo)。因此我們推測(cè)，雖然VFA減少在VFA/SFA下降中起主要作用，VFA/SFA下降可能代表嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良或惡病質(zhì)前期，有可能是腫瘤預(yù)后不良更有用的評(píng)估指標(biāo)。關(guān)于VFA減少對(duì)惡性腫瘤預(yù)后不良已見于多篇報(bào)道，包括鼻咽癌、消化道癌和胰腺癌等［10，14］，但治療過程中VFA/SFA變化對(duì)腫瘤預(yù)后的報(bào)道極少，VFA/SFA減少機(jī)制尚不能確定，需要更多的研究來驗(yàn)證。

綜上所述，同步放化療過程中VFA/SFA下降，SMA丟失對(duì)局部晚期宮頸癌預(yù)后具有重要參考價(jià)值，其中同步放化療后SMA減少≥10%、VFA/SFA比值降低是無進(jìn)展生存期短和總生存率低的獨(dú)立預(yù)后因素。CT具有較高的密度和空間分辨率及可靠的重復(fù)性，已經(jīng)成為肌肉及脂肪組織定量定性測(cè)量的常用方法，可以給臨床醫(yī)師分析患者的預(yù)后、優(yōu)化癌癥治療方案提供參考依據(jù)。