他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療難治性腎病的療效觀察

翟磊磊

濮陽市中醫(yī)醫(yī)院，河南 濮陽 457000

難治性腎病綜合征（refractory nephrotic syndrome，RNS）是一種特殊的原發(fā)性腎病，對患者生命安全產(chǎn)生極大威脅［1］。他克莫司是RNS 治療中的常見免疫抑制劑，也作為腎和肺移植手術(shù)后常用的抗免疫藥物［2］。嗎替麥考酚酯在一些腎炎和原發(fā)性腎病上取得了較好的療效，近年來越來越受到腎臟疾病醫(yī)生和患者的青睞［3］。他克莫司與嗎替麥考酚酯都是新型免疫試劑，但目前關(guān)于兩者聯(lián)合治療的研究還較為缺乏。研究選取濮陽市中醫(yī)醫(yī)院收治的68 例患者，研究了他克莫司與嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療對RNS 患者的療效、腎功能、炎癥反應(yīng)和不良反應(yīng)影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月至2020 年8 月于濮陽市中醫(yī)醫(yī)院收治的68 例RNS 患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組（n=34）與試驗(yàn)組（n=34）。試驗(yàn)組男14 例，女20 例；年齡（53.74±6.85）歲，年齡范圍40～70 歲；病程（3.06±0.83）年，病程范圍1～5 年；病理分級：I 級12 例、Ⅱ級9 例；Ⅲ級13 例。對照組男16 例，女18 例；年齡（52.89±6.21）歲，年齡范圍39～68歲；病程（3.12±0.80）年，病程范圍1～5年；病理分級：I 級11 例、Ⅱ級9 例；Ⅲ級14 例。經(jīng)比較，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～70 歲；符合RNS 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；血漿白蛋白＜30.00 g/L；無相關(guān)藥物過敏史；病程不低于6個月；均簽署知情同意書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心、腎、肝、肺等惡性腫瘤；凝血功能障礙者。

1.3 治療方法

兩組患者均進(jìn)行保腎、抗感染、利尿、抗凝等常規(guī)治療，均使用醋酸潑尼松片（蘇州弘森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020365，規(guī)格：5 mg）治療，初始劑量為40 mg/d，1 次/d，連續(xù)治療4 周后，每周藥量減少10%，連續(xù)用藥6 個月。對照組口服他克莫司膠囊（國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083943，規(guī)格：1 mg），初始劑量為0.2 mg/kg，2 次/d，連續(xù)治療8 周，根據(jù)血液濃度調(diào)整劑量，連續(xù)用藥6 個月。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用嗎替麥考酚酯膠囊（湖南華納大藥廠股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080016，規(guī)格：0.25 g），1 g/d，2 次/d，治療3 個月后，將用藥量減少50%，連續(xù)用藥6 個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效判定 臨床療效判定參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［5］。完全緩解（CR）：癥狀完全消失，24 h 尿蛋白水平不高于0.3 g，血漿白蛋白水平高于35 g/L；部分緩解（PR）：癥狀基本消失，24 h 尿蛋白水平較治療前下降超過50%，但24 h 尿蛋白水平高于0.3 g，血漿白蛋白水平較治療前增加20%。未緩解（NR）：癥狀未改善，甚至加重，24 h 尿蛋白定量水平高于3.5 g，血漿白蛋白水平較治療前未增加。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 腎功能指標(biāo) 患者均于治療前后各留取1 次24 h 尿液樣本，24 h 尿蛋白采取免疫比濁法測定。采集患者術(shù)前、術(shù)后4 d的靜脈血3 mL（空腹），3 000 r/min 離心12 min（離心半徑3 cm），取血清待檢。血漿白蛋白、尿素氮（BUN）水平采用全自動生化分析儀（Synchron 公司，型號UniCel800）檢測。腎小球過濾率（GFR）用簡化腎臟病膳食改良試驗(yàn)公式計(jì)算［6］。

1.4.3 IL-18、KIM-1 水平檢測 兩組治療前后，均取晨尿5 mL 3 000 r/min 離心10 min，離心得到上清液，置于-80 ℃保存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定白細(xì)胞介素-18（IL-18）、尿損傷分子（KIM-1）水平，IL-18 和KIM-1 檢測試劑盒由武漢博士德公司提供。

1.4.4 不良反應(yīng)評價記錄 患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括：肝功能受損、凝血功能異常、胃腸道反應(yīng)和肺部感染。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 21.0 軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

試驗(yàn)組臨床治療總有效率76.47%（26/34），對照組臨床治療總有效率50.00%（17/34），試驗(yàn)組總有效率高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 腎功能指標(biāo)

治療前，兩組患者GFR、24 h 尿蛋白、血漿白蛋白、BUN 水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者GFR、血漿白蛋白水平較治療前顯著升高，24 h 尿蛋白、BUN 水平較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者GFR、血漿白蛋白水平明顯高于對照組，24 h 尿蛋白、BUN 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（）

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05。

2.3 血清IL-18、KIM-1 水平

治療前，兩組患者血清中IL-18、KIM-1 水平無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清中IL-18、KIM-1 水平較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后，試驗(yàn)組患者血清中IL-18、KIM-1 水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者IL-18、KIM-1水平比較（ng/L，）

表3 兩組患者IL-18、KIM-1水平比較（ng/L，）

注：與組內(nèi)治療前比較，aP＜0.05。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療后，兩組患者的不良反應(yīng)集中表現(xiàn)在肝功能受損、凝血功能異常和胃腸道反應(yīng)上，但兩組總不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較［例（%）］

3 討論

RNS 是一種特殊的原發(fā)性腎病，其主要表現(xiàn)為患者經(jīng)過糖皮質(zhì)激素、多種免疫抑制劑等常規(guī)治療后，RNS 癥狀如蛋白尿，腎小球炎癥等無法緩解，并且病情多次反復(fù)，出現(xiàn)激素依賴和免疫系統(tǒng)紊亂等現(xiàn)象，甚至?xí)鹨恍﹪?yán)重并發(fā)癥如感染、腎衰竭、血栓等，極易威脅患者生命安全［7］。他克莫司通過與細(xì)胞受體結(jié)合生成復(fù)合物，從而抑制鈣通道，控制鈣離子內(nèi)流。此外，他克莫司還可使T 細(xì)胞因子無法完成磷酸化過程，從而抑制T 細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，降低炎癥因子對腎小球的電荷作用，因此他克莫司可抑制淋巴細(xì)胞聚集，達(dá)到抑制免疫反應(yīng)作用，并可通過阻斷淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥因子，而有較強(qiáng)的抗炎作用［8］。同他克莫司一樣，嗎替麥考酚酯也是臨床上一種新型的抗免疫藥物，通過口服進(jìn)入人體內(nèi)，代謝為霉酚酸，其可干擾腺嘌呤合成途徑，阻斷DNA 合成，以達(dá)到抑制T 細(xì)胞和B 細(xì)胞等免疫細(xì)胞作用［9］。有研究表明，對超過90%的RNS 患者激素減量效應(yīng)顯著，并明顯改善腎功能［10］。王素芹等［11］研究表明，單獨(dú)應(yīng)用嗎替麥考酚酯可有效減少蛋白尿，并大大降低腎病患者病情發(fā)展到腎衰竭。本研究結(jié)果表明試驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對照組，與田明等［12］的研究結(jié)論類似，說明他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療能夠更好地發(fā)揮藥物的效用。兩組患者在治療后均出現(xiàn)不良反應(yīng)，但試驗(yàn)組與對照組的不良反應(yīng)發(fā)生率并沒有顯著差異。

IL-18 是從小鼠體內(nèi)分離出來的一種和IL-12組成很像的炎癥因子，其是由巨噬細(xì)胞分泌并對T細(xì)胞的增殖產(chǎn)生促進(jìn)作用。KIM-1 是一種免疫球蛋白基因，有研究表明，其在上皮細(xì)胞的增殖和去分化過程中存在，因此推斷其與細(xì)胞增殖有關(guān)［13］。本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者GFR、血漿白蛋白水平明顯高于對照組，24 h 尿蛋白、BUN 水平、IL-18、KIM-1 水平明顯低于對照組，與周仕群等［14］的研究結(jié)果類似，推測其可能原因是他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療能阻礙淋巴細(xì)胞聚集，抑制免疫反應(yīng)，阻斷淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥因子，而有較強(qiáng)的抗炎、改善腎功能作用。

綜上，他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療RNS 患者可顯著改善腎功能，減緩炎性反應(yīng)，整體療效和患者耐受均較好。