孟魯斯特鈉抑制半胱氨酸白三烯表達治療阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征遠期療效分析：前瞻性單中心單臂臨床研究

倪俊杰

天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院，天津 301700

流行病學研究顯示［1］，兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）的發(fā)病率目前在3%左右，其發(fā)病機制主要是上氣道的狹窄和阻塞［2-3］。臨床表現(xiàn)為打鼾、張口呼吸、呼吸暫停等，嚴重影響患兒的睡眠質(zhì)量。正常的睡眠是兒童正常分泌生長激素的重要條件，不良的睡眠可能導致生長激素分泌不足，從而影響生長發(fā)育。同時，長時間地張口呼吸對兒童的口腔頜面部發(fā)育會產(chǎn)生嚴重的影響，造成發(fā)育畸形。對于癥狀較為嚴重的OSAHS 患兒應予以手術(shù)治療，但手術(shù)有一定創(chuàng)傷且在全麻下進行，因而部分患兒家屬難以接受。最近國外有研究報道白三烯拮抗劑孟魯斯特鈉可以通過縮小肥大的咽扁桃體來緩解OSAHS 患兒臨床癥狀，有望使病情緩解［4］。但國內(nèi)鮮有此方面的報道。因此本研究探討孟魯斯特鈉治療OSAHS 臨床療效及對血清半胱氨酸白三烯（CysLTs）表達的影響。

1 材料和方法

1.1 研究設計

單臂開放前后對照前瞻性臨床研究。

1.2 臨床資料

2018 年3 月年至2020 年6 月天津市武清區(qū)第二人民醫(yī)院經(jīng)多導睡眠儀確診為OSAHS 患兒62例為研究對象。納入標準：年齡＜16 周歲；符合OSAHS 診斷標準；PSG 監(jiān)測夜間睡眠過程中阻塞性呼吸暫停指數(shù)＞1 次/h，或阻塞性呼吸暫停指數(shù)＞5次/夜；近親屬簽署知情同意書。排除標準：高血壓、糖尿病患兒；近期服用過白三烯拮抗劑（孟魯司特鈉）；正在應用激素患兒；已摘除腺樣體患兒。

1.3 藥物儀器與設備

多導睡眠監(jiān)測儀，購自澳大利亞Compumedics公司；全自動生化分析儀，購自美國貝克曼公司；人半胱氨酸白三烯酶聯(lián)免疫吸附試劑盒，購自上海春曉生物技術(shù)有限公司。

1.4 治療方法

多導睡眠監(jiān)測：兩組受試患兒經(jīng)過夜間連續(xù)檢查至少7 h 睡眠監(jiān)測。同步記錄胸腹呼吸運動、口鼻氣流等。同時測量患兒身高、體質(zhì)量、頸圍，計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。標本采集：多導睡眠監(jiān)測檢查當天清晨空腹靜脈采血3 mL，置于管中，以3 000 r/min 離心10 min，分離血清后，取上層血清置-80 ℃冰箱保存?zhèn)錂z測。血清CysLTs 檢測采用競爭性酶聯(lián)免疫吸附法，根據(jù)試劑盒操作說明進行。

1.5 觀察指標及療效評價

觀察記錄患兒治療前1周及治療結(jié)束后1周響鼾、不安寧地睡眠或頻繁覺醒、鼻塞張口呼吸、頻繁上呼吸道感染及流涕評分情況及治療前后血清CysLTs 變化情況。評分標準：未觀察記錄到上述癥狀1 分；幾乎沒有（極少）記錄到2 分；很少記錄到3 分；偶爾記錄到4 分；常有5 分；大部分時間6 分；每時每刻7分。分值越高表示患兒癥狀越嚴重［5］。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 入組患兒一般情況

入組患兒年齡為（7.8±3.6）歲，男37 例，女25 例，具體情況見表1。

表1 臨床一般情況比較

2.2 治療前后癥狀評分

治療12周后患兒響鼾、不安寧睡眠或頻繁醒覺、鼻阻塞而張口呼吸等癥狀評分顯著低于治療前且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后患兒癥狀評分比較（分，）

表2 治療前后患兒癥狀評分比較（分，）

注：與治療前比較，aP＜0.05。

2.3 血清CysLTs 水平比較

治療前血清CysLTs 為（698.23±78.66）ng/L，治療12 周后為（456.88±60.12）ng/L，治療后顯著降低（P＜0.05），圖1。

圖1 患兒治療前后血清CysLTs水平比較

2.4 遠期隨訪

對患者治療后進行為期12 個月的隨訪，其中癥狀復發(fā)者（癥狀評分＞治療12 周時1.5 倍）18 例，無復發(fā)者44 例。復發(fā)組治療12 周時CysLTs 水平顯著高于對照組［（478.3±54.2）vs（431.2±65.9），P＜0.05］，圖2。以治療12周時CysLTs水平為參考預測患兒復發(fā)的敏感性為72.73%（95%CI：57.21%～85.04%），特異性為66.67%（95%CI：40.99%～86.66%），ROC 曲線下面積為0.75（95%CI：0.625 8～0.870 5），圖3。

圖2 復發(fā)和無復發(fā)組患兒血清CysLTs分布圖

圖3 復發(fā)和無復發(fā)組患兒治療12周時血清CysLTs水平預測復發(fā)的ROC曲線

2.5 CysLTs 水平與患者癥狀復發(fā)的關(guān)系

根據(jù)治療12 周后CysLTs 水平中位數(shù)（445.10 ng/L）分為CysLTs 高表達（n=30）和低表達（n=32）組，高表達組治療后12 個月復發(fā)12 例，低表達組復發(fā)6 例，高表達組復發(fā)風險（HR=0.38,95%CI：0.15～0.97）顯著高于低表達組（P＜0.05），見圖4。

圖4 CysLTs高低表達組患兒12個月隨訪復發(fā)風險比較

2.6 不良反應

服藥期間發(fā)生患兒頭痛1 例，惡心嘔吐1 例，不良反應發(fā)生率為3.23%。

3 討論

孟魯司特為CysLTs 受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的CysLTs 受體，通常被認為在運動和阿司匹林誘導的哮喘的治療中具有明顯作用［6-7］。它也被用作哮喘患者的附加治療，這些患者的哮喘通過吸入性皮質(zhì)類固醇單一療法或長效β2-激動劑和吸入性皮質(zhì)類固醇的聯(lián)合療法控制不佳。然而，最近有報道稱孟魯司特具有次級抗炎特性。這些活性使孟魯司特能夠靶向嗜酸性粒細胞、單核細胞，尤其是皮質(zhì)類固醇不敏感的中性粒細胞，這表明該藥物可能具有更廣泛的抗炎活性［8］。因此，孟魯司特在間歇性哮喘、慢性阻塞性肺疾病、OSAHS的治療中可能具有一定療效［9］。

目前研究已證實孟魯司特鈉可以緩解哮喘患兒的臨床癥狀，減少哮喘的發(fā)作次數(shù)。同時近年來的研究發(fā)現(xiàn)，兒童OSAHS的病因和發(fā)病機制，除了與上氣道梗阻有關(guān)外還與體內(nèi)的炎癥因子有關(guān)［3］?；純阂归g低氧可誘發(fā)體內(nèi)細胞因子增多，進而激活相關(guān)炎癥因子，導致患兒OSAHS 進一步發(fā)生發(fā)展。研究報道CysLTs 為體內(nèi)重要的炎癥因子，參與體內(nèi)多種炎癥反應過程。CysLTs 相關(guān)的炎癥過程可能影響患兒呼吸道黏膜，造成黏膜水腫及卡他癥狀，進而導致咽喉部塌陷，從而加重OSAHS 癥狀［10］。已有國外研究報道［11］，孟魯司特鈉口服可緩解OSAHS 患兒臨床癥狀，部分患兒通過長期口服孟魯斯特咽扁桃體明顯縮小。國內(nèi)梁振江等［12］報道了一項關(guān)于孟魯司特鈉治理兒童OSAHS的前瞻性臨床隨機對照研究，研究認為與空白對照組比較孟魯司特鈉組患兒有一定的臨床療效，可緩解部分患兒響鼾、不安寧睡眠或頻繁醒覺癥狀。對于服藥后癥狀無明顯緩解者可再考選擇手術(shù)治療。

在本研究中，我們采用開放性前后對照研究，探討孟魯司特鈉對兒童OSAHS 臨床療效，結(jié)果認為魯斯特鈉可顯著緩解OSAHS 患兒臨床癥狀，其作用機制可能是通過降低血清CysLTs 水平來實現(xiàn)的。研究同時還發(fā)現(xiàn)，患者的癥狀緩解程度和復發(fā)水平與治療后CysLTs 水平有關(guān)，治療12 周后CysLTs 水平越高，其隨后1 年內(nèi)復發(fā)風險越高。因此提示，CysLTs 治療后水平可作為OSAHS 療效和復發(fā)風險的預測指標，且具有較高的敏感性和特異性。同時，部分患兒效果并不理想，對于癥狀較重，服藥后無緩解的患兒建議手術(shù)治療。

但研究也存在一定的局限性，首先納入的患兒數(shù)較少，隨訪時間較短，因而統(tǒng)計學效能不高；其次，研究未設置對照組，其與其他藥物或標準治療無直接比較。因此，后續(xù)應加大樣本量進行長期隨訪并設置對照組，提高結(jié)論的可靠性。