血流儲備分?jǐn)?shù)聯(lián)合血清ESM-1水平對急性心肌梗死患者PCI術(shù)后心血管事件和支架內(nèi)再狹窄的預(yù)測價值

黃 麒，崔 燕，傅英杰

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200086)

急性心肌梗死是最危重的急性冠狀動脈綜合征，具有起病急、進展快、高致殘、高致死的特點，對人類健康威脅較大[1]。目前，臨床主要應(yīng)用經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)介入(Percutaneous coronary intervention，PCI)治療，但PCI術(shù)后仍會出現(xiàn)心血管事件(Cardiovascular events，CE)和支架內(nèi)再狹窄(In-stent restenosis，ISR)等不良預(yù)后，嚴(yán)重影響治療效果[2]。因此，預(yù)測PCI術(shù)后可能出現(xiàn)的CE和ISR有重要的臨床意義。當(dāng)前研究顯示，內(nèi)皮功能紊亂與心血管疾病密切相關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1(Endothelial cell specific molecule 1，ESM-1)是新型的內(nèi)皮功能紊亂血清標(biāo)記物，據(jù)報道急性心肌梗死患者血清ESM-1水平明顯升高[3]。但關(guān)于血流儲備分?jǐn)?shù)(Fractional flow reserve，F(xiàn)FR)聯(lián)合血清ESM-1水平預(yù)測AMI患者PCI術(shù)后不良預(yù)后的報道較少，本研究回顧性分析AMI患者PCI術(shù)后發(fā)生CE和ISR的影響因素，創(chuàng)新性探究FFR聯(lián)合血清ESM-1水平對PCI術(shù)后發(fā)生CE和ISR的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1一般資料：回顧性收集2015年6月至2018年12月收治的AMI患者例182例，男108例，女74例，年齡43～76歲，平均年齡(55.27±12.41)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；進行PCI手術(shù)；年齡不超過80歲；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：既往心肌梗死、嚴(yán)重心理衰竭及其他心臟疾病者；既往PCI手術(shù)史；近期其他手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷者；合并惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、血液疾病等免疫功能障礙者；伴有嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；嚴(yán)重感染者；嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；近期服用皮質(zhì)類、細(xì)胞毒性、糖蛋白抑制劑、利尿劑、溶栓劑等藥物。

1.2方 法

1.2.1資料收集：詳細(xì)記錄患者性別、年齡、既往疾病史(高血壓、糖尿病等)、生活習(xí)慣(吸煙史等)、實驗室檢查指標(biāo)、冠狀動脈造影情況、支架使用情況等資料。根據(jù)患者PCI術(shù)后CE發(fā)生情況，分為CE組和無心血管事件(Non-CE，NCE)組；根據(jù)術(shù)后ISR發(fā)生情況，分為ISR組和非支架內(nèi)再狹窄(Non-ISR，NISR)組。

1.2.2FFR的測定：將壓力導(dǎo)絲置于靶病變遠端(≥3cm)測量冠脈內(nèi)靜息壓力，經(jīng)肘中靜脈注射腺苷(劑量140μg/kg/min，注射時間2～3min)，當(dāng)激發(fā)最大充血狀態(tài)時，讀取病變血管內(nèi)最大壓力差時的FFR值。若同一支冠狀動脈存在多處病變，當(dāng)冠狀動脈達最大充血狀態(tài)時，可緩慢后撤壓力導(dǎo)絲測得各處病變血管的FFR值。

1.2.3血清ESM-1含量的測定：夜間禁食后，次晨抽取患者外周靜脈血3mL，4℃靜置1h，以3000rpm/min離心10min，收集上層血清；采用酶聯(lián)免疫法檢測血清ESM-1的含量，依照ELISA試劑盒說明書進行操作，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。

1.2.4隨訪：術(shù)后對患者規(guī)律隨訪，截止至2019年12月31日，共12個月，1次/月，通過門診和電話形式，了解與記錄患者術(shù)后CE的發(fā)生情況，包括心絞痛、心肌梗死及死亡，并門診復(fù)查冠狀動脈造影。

1.2.5ISR的判斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者術(shù)后1年經(jīng)橈動脈徑路復(fù)查冠狀動脈造影，造影結(jié)果采用冠脈造影定量分析軟件進行評價，由2名資深心內(nèi)科醫(yī)師完成。ISR定義為原病變處植入支架內(nèi)狹窄程度≥50%，無狹窄或<50%狹窄為NISR；并詳細(xì)記錄支架情況，包括病變長度、支架數(shù)目、直徑及長度。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法:采用SPSS19.0版統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，服從正態(tài)分布，且方差齊的數(shù)據(jù)，多組間采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用卡方χ2檢驗；通過二元Logistic回歸分析FFR、ESM-1水平的聯(lián)合預(yù)測方程，以受試者工作曲線(ROC)評價FFR聯(lián)合ESM-1水平對PCI術(shù)后發(fā)生CE和ISR的預(yù)測價值，以曲線下面積(AUC)評估其預(yù)測能力，AUC的比較采用Z檢驗；采用Logistic回歸模型分析PCI術(shù)后發(fā)生CE和ISR的影響因素，檢驗水平為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1不同CE發(fā)生情況患者臨床資料的比較：通過比較不同CE發(fā)生情況患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，CE組患者高血壓、糖尿病和吸煙史比例、LDL-C、TG及ESM-1水平顯著高于NCE組，HDL-C和FFR值顯著低于NCE(P<0.05)；但兩組年齡、性別比例、TC水平和植入支架情況無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 不同心血管事件發(fā)生情況患者臨床資料的比較

2.2不同ISR情況患者臨床資料的比較：通過比較不同ISR情況患者臨床資料發(fā)現(xiàn)，ISR組患者糖尿病比例、TC、病變長度、支架長度及ESM-1水平顯著高于NISR組，F(xiàn)FR值顯著低于NISR組(P<0.05)；但兩組年齡、性別、高血壓、吸煙史比例、HDL-C、LDL-C、TG水平、植入支架直徑和數(shù)量情況無顯著差異(P>0.05)，見表2。

表2 不同支架內(nèi)再狹窄情況患者臨床資料的比較

2.3ROC分析：如圖1，AMI患者PCI術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)CE的預(yù)測分析顯示(A)，當(dāng)FFR≤0.69時，AUC為0.690，95%CI為0.583～0.797；當(dāng)ESM-1≥1.17μg/L時，AUC為0.706，95%CI為0.593～0.819；聯(lián)合預(yù)測AUC為0.874，95%CI為0.773～0.975，其AUC高于單一指標(biāo)(P<0.05)。PCI術(shù)后1年發(fā)生ISR的預(yù)測分析顯示(B)，當(dāng)FFR≤0.56時，AUC為0.628，95%CI為0.486～0.791；當(dāng)ESM-1≥1.37μg/L時，AUC為0.759，95%CI為0.597～0.922；聯(lián)合預(yù)測AUC為0.884，95%CI為0.791～0.958，其AUC高于單一指標(biāo)(P<0.05)。

2.4CE的影響因素分析：將高血壓(無=0，有=1)、糖尿病(無=0，有=1)、吸煙史(無=0，有=1)、HDL-C(正常=0，異常=1)、LDL-C(正常=0，異常=1)、TG(正常=0，異常=1)、FFR(>0.69=0，.≤0.69=1)及ESM-1(<1.17μg/L=0，≥1.17μg/L=1)因素納入Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，合并高血壓和ESM-1(≥1.17μg/L)是AMI患者PCI術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)CE的獨立風(fēng)險因素(P<0.05)，見表3。

表3 PCI術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)CE的影響因素分析

表4 PCI術(shù)后1年發(fā)生ISR的影響因素分析

圖1 ROC分析，A為AMI患者PCI術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)CE的預(yù)測分析，B為AMI患者PCI術(shù)后1年發(fā)生ISR的預(yù)測分析

2.5ISR的影響因素分析：將糖尿病(無=0，有=1)、TG(正常=0，異常=1)、病變長度(<整體患者中位數(shù)24.3mm=0，≥24.3mm=1)、支架長度(<整體患者中位數(shù)24.1mm=0，≥中位數(shù)24.1mm=1)、FFR(>0.56=0，≤0.56=1)及ESM-1(<1.37μg/L=0，≥1.37μg/L=1)因素納入Logistic回歸模型發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病、病變長度(≥24.3mm)是AMI患者PCI術(shù)后1年發(fā)生ISR的獨立影響因素，F(xiàn)FR(>0.56)是獨立保護因素(P<0.05)，見表4。

3 討 論

內(nèi)皮功能障礙是心血管疾病的發(fā)病基礎(chǔ)，內(nèi)皮功能異常會促使細(xì)胞內(nèi)一系列生理活動發(fā)生紊亂，如：脂質(zhì)和炎性細(xì)胞的滲透、脂質(zhì)蛋白的過氧化、炎癥反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞的增殖等，上述生理變化將導(dǎo)致動脈粥樣硬化的形成；而動脈粥樣斑塊的突然破裂將導(dǎo)致AMI，因此內(nèi)皮功能紊亂是AMI發(fā)病的重要因素之一[6,7]。內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子-1(ESM-1)是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種硫酸皮膚素黏蛋白，具有廣泛的生理活性，可參與細(xì)胞增殖、粘附及遷移等過程。當(dāng)內(nèi)皮功能異常時，ESM-1將進入外周血液，引起血清ESM-1水平升高，因此，ESM-1可能是內(nèi)皮功能紊亂新型生物標(biāo)記物[8,9]。Wei P[10]等研究報道，急性ST段抬高型心肌梗死患者血清ESM-1水平顯著升高。本研究發(fā)現(xiàn)PCI術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)CE和ISR患者血清ESM-1水平顯著高于NCE和NISR者，提示血清ESM-1水平是CE和ISR發(fā)生的重要因素。同時，Logistic回歸分析顯示血清ESM-1水平是PCI術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)CE的獨立風(fēng)險因素，進一步驗證了血清ESM-1與AMI預(yù)后的相關(guān)性，這可能是高水平ESM-1患者內(nèi)皮功能障礙程度更大，體內(nèi)血管損傷也更為嚴(yán)重，其術(shù)后出現(xiàn)CE的風(fēng)險也更高。

血流儲備分?jǐn)?shù)(FFR)定義為狹窄病變的冠狀動脈所供心肌區(qū)域獲得的最大血流量與正常情況下所能獲得最大血流量之比，是評價心肌缺血的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床多以FFR<0.75作為進行PCI術(shù)干預(yù)的界點，可以客觀評價冠狀動脈狹窄程度[11]。微血管(直徑<0.5mm)是造成冠狀動脈血流受阻的主要原因，當(dāng)冠狀動脈出現(xiàn)病變性狹窄時，管內(nèi)血流通過受阻，引起血流量下降，最終導(dǎo)致心肌缺血缺氧誘發(fā)心血管事件。王麗[12]等研究顯示，F(xiàn)FR可以客觀評價冠脈血管病變嚴(yán)重程度、心肌缺血程度和PCI治療的療效，可以減少不必要的支架植入，其在冠狀動脈病變中有重要的應(yīng)用價值。本研究也發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)CE和ISR的患者FFR值顯著低于NCE和NISR者，提示FFR可能具備篩選具有CE和ISR風(fēng)險患者的能力。同時，F(xiàn)FR是PCI術(shù)后1年內(nèi)再發(fā)ISR的獨立保護因素，究其原因在于FFR受血壓、心率影響較小，F(xiàn)FR不僅可以客觀評估冠狀動脈狹窄情況，且對患者術(shù)后冠狀動脈狹窄情況也有一定的預(yù)測作用。

通過建立ROC曲線，結(jié)果顯示FFR和血清ESM-1水平對AMI患者PCI術(shù)后CE和ISR的發(fā)生均有一定的預(yù)測價值，且聯(lián)合檢測預(yù)測價值更高，表明FFR聯(lián)合血清ESM-1水平可有效篩選出高風(fēng)險CE和ISR的患者。血清ESM-1的檢測方法簡單，便于動態(tài)監(jiān)測，而FFR的優(yōu)勢在于：①對患者注射腺苷，可使冠狀動脈到達最大充血狀態(tài)，減輕支架植入后對血管內(nèi)壓力判斷的影響；②冠狀動脈粥樣硬化病變多呈彌漫性，造影可能會漏查一些狹窄，F(xiàn)FR的檢測中可準(zhǔn)確顯示病變處。因此，臨床治療中應(yīng)重視患者FFR和血清ESM-1水平的變化，及時進行干預(yù)，提高AMI患者PCI的療效，避免不良預(yù)后的發(fā)生。

本研究首次探討了FFR聯(lián)合血清ESM-1水平對AMI患者PCI術(shù)后CE和ISR的預(yù)測價值，但本研究僅從單一中心納入研究病例，可能存在一定偏倚性，還需要多中心擴大樣本量深入研究。另外，內(nèi)皮細(xì)胞功能靶點治療在心血管疾病治療中有巨大的前景，后續(xù)可能探究ESM-1類似物或抑制物對于心血管疾病的作用。