丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療對(duì)急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能凝血功能血清TNF-α hs-CRP Hcy水平的影響

劉海超，閆建煒，溫宏峰，王培福

(航天中心醫(yī)院，北京 100049)

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常見(jiàn)的腦卒中類(lèi)型，其具有高發(fā)病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)，其預(yù)后較差，嚴(yán)重影響著患者及家屬的生活質(zhì)量，因此及時(shí)有效對(duì)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行治療尤為重要[1]。目前急性缺血性腦卒中的最主要的治療方法是溶栓治療，可分為靜脈溶栓、動(dòng)脈溶栓，動(dòng)靜脈溶栓聯(lián)合，在3～6h內(nèi)溶栓是最有效的。目前臨床上主要應(yīng)用靜脈溶栓，尿激酶和阿替普酶是最常用的溶栓藥，由于尿激酶出血風(fēng)險(xiǎn)較大，阿替普酶逐漸成為靜脈溶栓藥物的首選，在國(guó)內(nèi)外得到廣泛認(rèn)同[2]。但研究表明，阿替普酶溶栓個(gè)體差異較大，總有效率為50%～70%，需要聯(lián)合用藥來(lái)提高療效，研究表明，阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦梗死，安全性及預(yù)后較高[3]。但在臨床上，阿替普酶聯(lián)合應(yīng)用丁苯酞臨床應(yīng)用較少，本研究擬觀察丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療對(duì)急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能、凝血功能、超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reaction protein，hs-CRP)、血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、血清腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平的影響，以期為臨床提供相關(guān)指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究采用前瞻性研究方法，選取我院神經(jīng)內(nèi)科在2018年1月至2019年12月收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的急性缺血性腦卒中患者134例，其中男性71例，女性63例；年齡46～71(58.64±5.58)歲；梗死部位為小腦35例，大腦半球60例，腦干39例；發(fā)病時(shí)間132～186(162.32±25.56)min；合并高血壓63例，糖尿病21例；冠心病39例；體質(zhì)量指數(shù)19.48～28.02(24.20±2.32)kg/m2；初中以下文化程度37例。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法的不同分為對(duì)照組(n=67)和聯(lián)合組(n=67)。對(duì)照組和聯(lián)合組性別、年齡、BMI指數(shù)、文化程度、梗死部位、病程、合并基礎(chǔ)疾病等一般資料相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～80歲；②本研究所有患者需符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③經(jīng)頭顱CT或磁共振成像檢查排除顱內(nèi)出血，且無(wú)早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；④患者首次發(fā)病且在6h內(nèi)接受治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有顱內(nèi)出血史；②合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；③近期口服抗凝藥物者；④妊娠期及哺乳期女性；⑤有溶栓禁忌癥者；⑥有癲癇病史者；⑦本研究治療藥物過(guò)敏者。

1.3治療方法:所有患者均給予吸氧、改善腦代謝、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降顱壓等常規(guī)治療，同時(shí)口服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051408)20mg/d、阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130078)100mg/d。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予阿替普酶(Boehringer Ingelheim Pharma Gmb H&Co.KG公司，注冊(cè)證號(hào)：S20160054)50mg靜脈溶栓治療，先給予5mg阿替普酶在1min內(nèi)靜脈推注(中國(guó)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050299)100mL靜脈滴注，輸液時(shí)間需大于50min，bid，連續(xù)2周。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞注射液，100mL靜脈滴注，輸液時(shí)間50～70min，bid，連續(xù)2周。

1.4觀察指標(biāo):比較觀察組和對(duì)照組臨床療效，觀察并記錄治療前后神經(jīng)功能、凝血功能、TNF-α、hs-CRP、Hcy水平變化及治療期間發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

1.4.1臨床療效評(píng)估:臨床療效評(píng)定參照參考文獻(xiàn)[4]：無(wú)效為生活完全不能自理，臨床癥狀無(wú)明顯改善，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評(píng)分降低或升高≤20%；進(jìn)步為生活不能自理，癥狀有所好轉(zhuǎn)，NIHSS評(píng)分降低20%～49%；顯著進(jìn)步為生活部分可以自理，癥狀基本消失，NIHSS評(píng)分降低50%～89%；基本痊愈為生活完全可以自理，癥狀基本消失，NIHSS評(píng)分降低≥90%。

1.4.2神經(jīng)功能的比較:通過(guò)對(duì)比NIHSS評(píng)分、腦梗死體積、NSE、S100β評(píng)定患者神經(jīng)功能損傷情況。NIHSS評(píng)分量表總分為42分，≤4分為輕型卒中，≥21分為嚴(yán)重卒中，包括意識(shí)水平、凝視、上下肢運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、語(yǔ)言等多方面[5]。兩組患者分別于治療前和治療2周后進(jìn)行顱腦CT平掃，觀察腦梗死面積。治療前后，對(duì)照組和聯(lián)合組分別抽取空腹靜脈血5mL，3000r/min離心后取上層血清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)及S100β蛋白水平。

1.4.3凝血功能的比較:治療前及治療14d后分別采集靜脈血后，采用凝血分析儀檢測(cè)纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、部分活化凝血酶活化時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)和凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)。

1.4.4炎性因子檢測(cè):對(duì)照組和聯(lián)合組分別在治療前后抽取空腹靜脈血5mL置于離心管中，3000r/min離心后取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清TNF-α、hs-CRP、Hcy水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較:對(duì)照組與聯(lián)合組臨床療效相比，聯(lián)合組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.621，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.2兩組神經(jīng)功能比較:兩組治療前NIHSS評(píng)分、腦梗死體積、NSE、S100β水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后NIHSS評(píng)分、腦梗死體積、NSE、S100β水平均與本組治療前相比降低，且聯(lián)合組治療后NIHSS評(píng)分、腦梗死體積、NSE、S100β水平低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組神經(jīng)功能比較

2.3兩組凝血功能比較:治療前觀察組和對(duì)照組FIB、D-D、PT、APTT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后FIB、D-D均與本組治療前相比降低，APTT、PT升高；且聯(lián)合組治療后FIB、D-D分別為(2.34±0.35)g/L、(278.42±35.92)μg/L，與對(duì)照組治療后相比降低，APTT、PT分別為(27.66±3.98)s、(18.04±2.55)s，與對(duì)照組治療后相比升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組凝血功能比較

2.4兩組TNF-α、hs-CRP、Hcy水平比較:兩組治療前TNF-α、hs-CRP、Hcy比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后TNF-α、hs-CRP、Hcy均與本組治療前相比降低，且聯(lián)合組治療后TNF-α、hs-CRP、Hcy分別為(14.30±3.42)μg/L、(3.04±0.90)mg/L、(10.42±2.00)μmmoL/L，與對(duì)照組治療后相比降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組TNF-α hs-CRP Hcy水平比較

2.5不良反應(yīng):兩者患者治療均耐受，對(duì)照組出現(xiàn)1例輕微皮疹、1例牙齦出血，聯(lián)合組出現(xiàn)1例胸悶，兩者不良反應(yīng)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

急性缺血性腦卒中主要由于腦動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞，造成局灶性急性腦組織損傷，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞不可逆性失活，甚至導(dǎo)致永久性殘疾和死亡。阿替普酶是急性腦梗死靜脈溶栓的常用藥物，其作用確切且出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小，但阿替普酶半衰期較短，約75%的患者容易遺留神經(jīng)功能障礙，常不能達(dá)到預(yù)期效果[2]。臨床上，常聯(lián)合丁苯酞，阿加曲班等藥物使用，效果較單用阿替普酶顯著[3]。丁苯酞是近年來(lái)我國(guó)自主研發(fā)的抗腦缺血藥物，它能改善腦組織血流灌注、增加腦細(xì)胞的線(xiàn)粒體功能，減輕腦細(xì)胞的損害[6]。本研究中也使用阿替普酶聯(lián)合丁苯酞對(duì)急性腦梗死患者進(jìn)行靜脈溶栓治療，兩組在溶栓治療后觀察到：阿替普酶聯(lián)合丁苯酞組療效優(yōu)于對(duì)照組。

PT和APTT主要是反映內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)功能，高凝狀態(tài)下，凝血時(shí)間明顯縮短，F(xiàn)IB大量激活參與血栓形成，D-二聚體主要反映纖維蛋白的溶解功能，在血栓形成過(guò)程中纖溶系統(tǒng)繼發(fā)性激活，血栓中交聯(lián)的纖維蛋白降解產(chǎn)生大量D-D，劉筱蓓等研究表明與治療前相比，AIS患者使用丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療后APTT和PT水平延長(zhǎng)，F(xiàn)IB，D-D和PAF水平下降[7]。本研究進(jìn)一步分析了不同方案治療前后凝血功能的改變，治療后對(duì)照組FIB、D-D均與治療前比較降低，APTT、PT升高；且聯(lián)合組治療后FIB、D-D均低于對(duì)照組治療后，APTT、PT均高于對(duì)照組，由此表明對(duì)照組和聯(lián)合組均能糾正急性腦梗死患者的高凝狀態(tài)，但聯(lián)合組治療的效果優(yōu)于對(duì)照組。丁苯酞雖然沒(méi)有直接的抗凝效果，但是可以通過(guò)擴(kuò)張血管直徑，加快局部血流微循環(huán)，改善血液高凝狀態(tài)。

NIHSS評(píng)分量表是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表，是用來(lái)評(píng)判病人患腦梗死以后的神經(jīng)缺損程度。在急性腦梗死病程發(fā)展中可以造成腦組織缺血缺氧性損傷，導(dǎo)致神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的破裂，胞漿中的S100β蛋白和神經(jīng)元中的NSE是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物，Kanavaki和Aynur等研究表明急性腦梗死過(guò)程中會(huì)引起NSE和S100β的大量釋放，NSE大量存在于神經(jīng)及其分泌的其它組織中，當(dāng)其受到損害時(shí)，大量釋放至血液中，S100β存在于胞漿中具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元的作用，當(dāng)其受到損害時(shí)可釋放大量神經(jīng)毒素，因此二者在一定程度上可以評(píng)估神經(jīng)功能損傷程度[8]。王洪志等研究表明在急性缺血性腦梗死患者中，血清S100β蛋白，NSE水平與神經(jīng)功能損傷程度呈正相關(guān)[9]；褚紅高等研究表明在治療7d和15d后NIHSS評(píng)分及CRP水平低于治療前，且丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療組低于阿替普酶單獨(dú)用藥組[10]。本研究也表明，治療后NIHSS評(píng)分、腦梗死體積、NSE、S100β均與本組治療前比較降低，且阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療后NIHSS評(píng)分、腦梗死體積、NSE、S100β水平分別低于對(duì)照組治療后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明與阿替普酶單獨(dú)治療相比，阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中更能減輕患者腦組織神經(jīng)功能損傷程度。丁苯酞能夠改善能量代謝，保護(hù)線(xiàn)粒體，增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激作用，修復(fù)神經(jīng)元損傷，而阿替普酶具有抗血小板聚集，改善微循環(huán)的效果，兩者聯(lián)合更有利于促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

Hcy是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近年來(lái)越來(lái)越受到關(guān)注，它與心血管病變程度及并發(fā)癥呈正相關(guān)，在急性缺血性腦卒中患者中，恢復(fù)期的Hcy升高與復(fù)發(fā)性缺血性中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其是在患有大血管動(dòng)脈粥樣硬化缺血的患者中更為明顯。研究表明，炎癥反應(yīng)可能是AIS的關(guān)鍵因素，從而導(dǎo)致神經(jīng)損傷[11]。CRP是一種非特異的炎癥標(biāo)志物，而且它直接參與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病，研究表明血清hs-CRP水平與腦干梗塞的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)，是急性腦干梗塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。在正常人體中，CRP含量甚微，在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)血漿中CRP急劇上升，其濃度可顯著升高。隨著病情的好轉(zhuǎn)或刺激的降低，CRP的水平也迅速下降。TNF-α是一種多功能的細(xì)胞因子，主要與炎癥和免疫相關(guān)，研究表明，TNF-α的分泌是早期的腦缺血或腦梗死的主要原因[11]，它增加了血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性并誘導(dǎo)細(xì)胞粘附因子的表達(dá)。TNF-α也可以激活其他細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，例如白介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎癥因子的合成。TNF-α可以誘導(dǎo)腦缺血后白細(xì)胞浸潤(rùn)，可引起多核白細(xì)胞聚集以及炎性介質(zhì)的激活和釋放，炎癥的發(fā)生可以通過(guò)增加活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和多種促炎細(xì)胞因子包括TNF-α和白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的分泌而導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，因此缺血性腦卒中后炎癥因子的調(diào)節(jié)可能對(duì)缺血性腦組織產(chǎn)生保護(hù)作用，有望成為新的治療方法。Zhao等研究表明阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療AIS的可能機(jī)制之一是調(diào)節(jié)TNF-α、hs-CRP的水平，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究[12]。本研究也表明治療后TNF-α、hs-CRP、Hcy均與本組治療前相比降低，與對(duì)照組相比，聯(lián)合組治療后也降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果提示阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療AIS可以降低患者血清Hcy、TNF-α、hs-CRP水平。

綜上所述，阿替普酶聯(lián)合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中患者效果顯著，能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，改善凝血功能，降低炎癥反應(yīng)，且安全性良好。