N-乙酰半胱氨酸在血液系統(tǒng)疾病治療中的研究進(jìn)展

彭秋雨 高舉 陳敏

摘 要 目的：探討N-乙酰半胱氨酸（NAC）在血液系統(tǒng)疾病治療中的研究進(jìn)展，為其臨床應(yīng)用提供參考。方法：以“N-acetylcysteine”“NAC”“Sinusoidal obstruction syndrome”“Veno-occlusive disease”“Thrombotic thrombocytopenic purpura”“Thrombotic microangiopathy”“Hematological disease”“乙酰半胱氨酸”“肝靜脈竇阻塞綜合征”“肝小靜脈閉塞病”“血栓性血小板減少性紫癜”“血栓性微血管病”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢從建庫至2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對NAC在血液系統(tǒng)疾病治療中的研究進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：NAC在血液系統(tǒng)疾病治療中主要通過清除體內(nèi)氧自由基、降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、裂解血管性血友病因子（vWF）二硫鍵，以及抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生來發(fā)揮作用。已有研究顯示，NAC用于治療化療/移植后肝靜脈竇阻塞綜合征（SOS），不能顯著降低SOS的發(fā)生率;用于治療血栓性血小板減少性紫癜（TTP）的文獻(xiàn)多為觀察性研究，治療效果尚存在爭議;用于治療輸血依賴性鐵過載，可降低患兒的氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少DNA損傷、提高輸血前血紅蛋白水平;用于治療糖皮質(zhì)激素抵抗型免疫性血小板減少癥（ITP），雖患者血小板數(shù)量明顯升高，但尚不能證明療效和NAC直接相關(guān);用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療藥物的不良反應(yīng)，有助于改善化療相關(guān)性肝損傷、降低重度口腔黏膜炎的發(fā)生率。NAC在一些血液系統(tǒng)疾病的治療中顯示出一定的治療前景，但仍需更多的前瞻性或大樣本的臨床研究以驗證其療效。

關(guān)鍵詞 乙酰半胱氨酸;血液系統(tǒng)疾病;療效

從20世紀(jì)60年代起，N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）作為一種黏蛋白裂解劑開始用于祛痰治療[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，NAC作為L-半胱氨酸的乙?；a(chǎn)物，除了祛痰，還具有抗氧化、抑制炎性介質(zhì)釋放、降低病原微生物致病性、減少膠原蛋白分解、擴(kuò)血管等多種作用，可廣泛用于治療呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)以及對乙酰氨基酚中毒的解救等[2-5]。在血液系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域，NAC用于化療/移植相關(guān)肝靜脈竇阻塞綜合征（Sinusoidal obstruction syndrome，SOS）、血栓性血小板減少性紫癜（Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）等疾病的治療效果越來越受到臨床關(guān)注，國內(nèi)外文獻(xiàn)可見個案報道或臨床研究，但其系統(tǒng)綜述尚未見報道。為進(jìn)一步探討NAC在血液系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用，筆者以“N-acetylcysteine”“NAC”“Sinusoidal obstruction syndrome”“Veno-occlusive disease”“Thrombotic thrombocytopenic purpura”“Thrombotic microangiopathy”“Hematological disease”“乙酰半胱氨酸”“肝靜脈竇阻塞綜合征”“肝小靜脈閉塞病”“血栓性血小板減少性紫癜”“血栓性微血管病”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢從建庫至2020年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)就NAC在血液系統(tǒng)疾病治療中的研究進(jìn)展作一綜述，旨在為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 NAC的作用機(jī)制及用法用量

1.1 作用機(jī)制

NAC為天然存在的氨基酸L-半胱氨酸乙?；难苌?，是細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽（GSH）的前體，具有多種藥理作用，除最主要的抗氧化應(yīng)激作用外，還具有抗炎、擴(kuò)血管、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)和細(xì)胞凋亡程序的作用[6-11]。NAC抗氧化應(yīng)激作用涉及3種機(jī)制：（1）直接抗氧化效應(yīng)——NAC為穩(wěn)定性較好的含巰基分子，巰基可與羥自由基、過氧化氫及次氯酸相互作用從而清除氧自由基，可與GSH過氧化酶結(jié)合從而減少脂質(zhì)過氧化物的生成;（2）間接抗氧化效應(yīng)——NAC作為L-半胱氨酸前體分子，具有良好的細(xì)胞膜通透性，進(jìn)入細(xì)胞后可被水解為L-半胱氨酸，提高了細(xì)胞內(nèi)L-半胱氨酸和GSH水平，從而保護(hù)細(xì)胞免受細(xì)胞毒素?fù)p害;（3）二硫鍵斷裂效應(yīng)——NAC比GSH和半胱氨酸具有更強(qiáng)的硫原子親核性，對二硫化物的還原性更強(qiáng)，可恢復(fù)巰基分子水平和調(diào)控氧化還原狀態(tài)[6]。NAC的抗炎作用可能與其抑制核因子-κB（NF-κB）的活性有關(guān)，其可通過抑制細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-1β的釋放來發(fā)揮抗炎活性[7]。NAC的擴(kuò)血管活性作用與其調(diào)節(jié)一氧化氮（NO）的生成有關(guān)，其可通過促進(jìn)收縮的微循環(huán)血管擴(kuò)張，改善血液對組織的氧輸送，從而減輕組織缺氧損傷[8]。此外，NAC還具有調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)凋亡、防止核酸分子損傷的作用[9-11]。近年來，NAC的臨床應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓寬至各系統(tǒng)疾病如肝病、造影劑腎損傷、急性胰腺炎、高血壓、左心室肥厚及動脈粥樣硬化等[12]。與此同時，NAC通過其抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)等作用而在血液系統(tǒng)疾病治療中的應(yīng)用也逐漸受到臨床關(guān)注。

1.2 用法用量

NAC具有多種劑型和規(guī)格，主要包括片劑（200 mg/600 mg）、膠囊（200 mg）、顆粒劑（100 mg/200 mg）、注射劑（4 g/8 g）、吸入劑（3 mL ∶ 300 mg）和滴眼液（5 mL ∶ 80 mg）。NAC用于祛痰治療的劑量一般為：口服，成人每次200 mg，兒童每次100 mg，每天 2～4次;霧化，每次300 mg，每天1～2次。NAC用于對乙酰氨基酚中毒的解救劑量一般為：口服，負(fù)荷量140 mg/kg，4 h后給予維持劑量1次70 mg/kg，然后每4 h 1次，共17次;靜脈滴注的總劑量為300 mg/kg[13]。NAC在治療血液系統(tǒng)疾病時，劑量通常為50～300 mg/（kg·d）[13]。NAC臨床應(yīng)用總體安全，其口服最常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和腹瀉，靜脈為皮疹、蕁麻疹和瘙癢[14]。2019年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）修訂NAC說明書，增加了單劑量靜脈使用超過150 mg/kg致死的案例說明，故臨床使用大劑量NAC時應(yīng)謹(jǐn)慎[14]。

2 NAC治療血液系統(tǒng)疾病

2.1 治療SOS

SOS也稱肝小靜脈閉塞?。╒eno-occlusive disease，VOD），是由各種原因?qū)е碌母窝]、肝小靜脈和小葉間靜脈內(nèi)皮細(xì)胞水腫、壞死、脫落進(jìn)而形成微血栓的一種肝臟血管性疾病，可繼發(fā)引起肝內(nèi)淤血、肝功能損傷和門靜脈高壓等疾病[15]。SOS以黃疸、腹水、腹脹、肝腫大和右上腹痛為臨床特征，最常發(fā)生于造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者，少部分發(fā)生于化療、大劑量放療、吡咯生物堿（如三七、千里光）攝入后的患者，重度SOS致死率超過90%[15]。因此，對SOS的預(yù)防意義遠(yuǎn)大于治療，其治療效果取決于疾病的嚴(yán)重程度。去纖苷是目前唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防和治療HSCT后SOS的藥物，但卻未在我國上市[16-17]。

研究發(fā)現(xiàn)，SOS的發(fā)生可能和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞GSH的耗竭有關(guān)，化療或放療可消耗體內(nèi)GSH，而且移植前預(yù)處理方案會導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和凝血因子沉積[18-19]。NAC可提高細(xì)胞內(nèi)GSH的生物合成，清除氧自由基從而促進(jìn)解毒，維持細(xì)胞內(nèi)膜性結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，促進(jìn)收縮的微循環(huán)血管擴(kuò)張，有效增加血液對組織的氧輸送，糾正組織缺氧，防止細(xì)胞進(jìn)一步壞死，已被《肝臟炎癥及其防治專家共識》推薦用于藥物性肝損傷的治療[3，20]。

但目前NAC用于SOS的治療效果仍然存在爭議，未獲得英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會/英國血液和骨髓移植學(xué)會（BCSH/BSBMT）指南推薦[16]。5篇回顧性病例研究報道了24例急性淋巴細(xì)胞白血病、腎母細(xì)胞瘤化療后或HSCT后發(fā)生SOS的患者，結(jié)果顯示，使用NAC 50～280 mg/（kg·d）治療后，患者的SOS癥狀逐漸得到改善，血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST）或膽紅素水平均下降，凝血時間恢復(fù)正常[5，21-24]。然而，對照性研究結(jié)果并未顯示出明顯差異，其中1項隨機(jī)對照試驗納入了160例HSCT后肝功異常患者，治療組使用NAC 100 mg/（kg·d）聯(lián)合熊去氧膽酸，對照組單用熊去氧膽酸，結(jié)果顯示，NAC組患者移植后SOS的發(fā)生率與對照組無差異，提示NAC不能顯著降低肝損后SOS的發(fā)生率[25]。另一項對照研究納入108例SOS患者，于HSCT前單用熊去氧膽酸（對照組）或NAC聯(lián)合熊去氧膽酸（NAC組）預(yù)防SOS，結(jié)果顯示，NAC組與對照組之間的SOS發(fā)生率無差異，但NAC組患者肝酶升高的發(fā)生率更低[26]。NAC用于治療SOS的研究見表1。

2.2 治療TTP

TTP是一種罕見、致死率高達(dá)90%的血栓性微血管病（TMA），由血管性血友病因子（vWF）裂解酶 ? ? ?ADAMTS13的活性嚴(yán)重下降所致[27]。其特征為小血管內(nèi)出現(xiàn)富含血小板的血栓、血小板減少和微血管病性溶血性貧血（MAHA） [28]。

自20世紀(jì)90年代起，隨著血漿置換（PEX）的應(yīng)用，TTP患者的總體生存率已超過80%，但仍有約40%的患者復(fù)發(fā)或經(jīng)治療恢復(fù)后再次發(fā)病，并進(jìn)展為難治性TTP[29]。

vWF的結(jié)構(gòu)和黏蛋白類似，也是二硫鍵的聚合物。體外和動物研究發(fā)現(xiàn)，NAC可取代ADAMTS13，斷裂超大型vWF（ULVWF）A1區(qū)域的1272-1458二硫鍵，從而降低ULVWF多聚體的濃度，減少微脈管系統(tǒng)內(nèi)ULVWF多聚體的蓄積;還可抑制vWF依賴的血小板聚集，有效治療獲得性TTP[30-31]。另一項動物研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用NAC可防止嚴(yán)重TTP的發(fā)生，但不能減輕已存在的急性TTP癥狀[32]。

2012年前，NAC未應(yīng)用于TTP或TMA的治療，2012-2019年的6篇病例報道研究結(jié)果顯示，NAC用于治療TTP或TMA的療效存在爭議，且使用劑量遠(yuǎn)超過常規(guī)劑量[33]。NAC用于TTP的病例研究見表2。其中，3篇病例報道中的5例TTP患者使用PEX、激素、利妥昔單抗或其他免疫抑制劑（長春新堿）治療后效果欠佳，而加用NAC治療后患者的癥狀改善，血小板計數(shù)和 ? ADAMTS13活性恢復(fù)正常[34-36]。另3篇病例報道中的3例TTP患者使用PEX、激素、利妥昔單抗或其他免疫抑制劑（如長春新堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素）治療后，再加用NAC治療，其治療效果不佳[37-39]。上述研究結(jié)果的差異可能與NAC的劑量差異有關(guān)[40]。

2.3 治療輸血依賴性鐵過載

貧血導(dǎo)致的鐵調(diào)素表達(dá)降低和長期輸血易造成機(jī)體鐵過載，增加的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵可誘導(dǎo)自由基的產(chǎn)生和活性氧（ROS）的累積，ROS能夠?qū)Υ蠓肿釉斐裳趸瘬p傷，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化、氨基酸側(cè)鏈氧化和多肽鏈氧化，使蛋白質(zhì)斷裂和DNA損傷[41]。研究表明，使用祛鐵藥物聯(lián)合抗氧化劑（如NAC）可減少細(xì)胞損傷[42- 43]。1項納入75例地中海貧血鐵過載患兒使用祛鐵藥物聯(lián)合抗氧化劑（NAC或維生素E）的RCT結(jié)果顯示，與對照組（不使用抗氧化劑）比較，NAC組[10 mg/（kg·d）]可降低患兒氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少DNA損傷，提高輸血前血紅蛋白水平（P<0.05）[44]。另一項RCT結(jié)果顯示，地中海貧血患者以10 mg/（kg·d）的劑量連續(xù)口服NAC 3個月可降低其鐵過載[45]。

2.4 治療激素抵抗型免疫性血小板減少癥（ITP）

ITP又稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是血液系統(tǒng)最常見的出血性疾病[46-47]。其一線治療方案為糖皮質(zhì)激素和大劑量丙種球蛋白，但約30%的患者可出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素抵抗，繼而發(fā)展為慢性或難治性ITP。體外研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）在骨髓造血微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用，EPCs數(shù)量減少、功能失調(diào)及高水平ROS表達(dá)在糖皮質(zhì)激素抵抗ITP患者的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[48]。NAC作為抗氧化劑，可阻止ROS聚集、調(diào)節(jié)EPCs功能[49]。1項納入21例糖皮質(zhì)激素耐藥或抵抗ITP患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀聯(lián)合NAC在糖皮質(zhì)激素抵抗ITP患者的治療過程中效果顯著，可使血小板數(shù)量顯著升高，但因缺乏單因素分析證據(jù)，但其療效尚不能證明和NAC直接相關(guān)[50]。

2.5 治療化療藥物的不良反應(yīng)

化療是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的主要治療手段，其不良反應(yīng)常導(dǎo)致化療延遲或終止，影響患者預(yù)后。化療藥物（如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷）和分子靶向藥物（如伊馬替尼、利妥昔單抗）等易導(dǎo)致化療相關(guān)性肝損傷（CILI）[51]。Eroglu N等[52]開展的1項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在包括急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）內(nèi)的102例CILI兒童中，化療后使用NAC和不使用NAC相比，患兒體內(nèi)ALT和γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（GGT）水平下降更快 （P<0.05）。1項納入80例白血病患者使用NAC或安慰劑的RCT結(jié)果顯示，與對照組（不使用抗氧化劑）比較，NAC可降低患者重度口腔黏膜炎的發(fā)生率、縮短口腔黏膜炎的病程[53]。此外，體外研究和動物研究結(jié)果顯示，NAC對甲氨蝶呤導(dǎo)致的皮膚損害和化療藥物導(dǎo)致的骨髓抑制具有一定的改善作用[54-55]。

3 結(jié)語

NAC在血液系統(tǒng)疾病的治療中主要通過清除體內(nèi)氧自由基、降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)、斷裂vWF二硫鍵以及抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生等發(fā)揮作用。已有研究顯示，NAC用于治療化療/移植后SOS，并不能顯著降低SOS的發(fā)生率;用于治療TTP的文獻(xiàn)多為觀察性研究，治療效果尚存在爭議;用于治療輸血依賴性鐵過載，可降低患兒的氧化應(yīng)激反應(yīng)、減少DNA損傷、提高輸血前血紅蛋白水平;用于治療糖皮質(zhì)激素抵抗型ITP，雖然患者血小板數(shù)量明顯升高，但尚不能證明療效和NAC直接相關(guān);用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤化療藥物的不良反應(yīng)，有助于改善化療相關(guān)性肝損傷、降低重度口腔黏膜炎的發(fā)生率。

本研究主要通過現(xiàn)有的臨床指南及臨床研究對NAC治療血液系統(tǒng)疾病的進(jìn)展進(jìn)行了綜述，但因受到相關(guān)臨床研究不足和（或）證據(jù)質(zhì)量不高的限制，故所得結(jié)論存在一定的局限。目前，NAC在一些血液系統(tǒng)疾病的治療中顯示出一定的治療前景，但仍需更多的前瞻性或大樣本的臨床研究以驗證其療效。

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