利伐沙班用于非瓣膜性房顫患者抗凝治療的安全性評(píng)價(jià)

哈麗米乃·地力木拉提，劉克堅(jiān)，邱 強(qiáng) (.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆 石河子 83000；.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院 第一附屬醫(yī)院，新疆 石河子 83000)

非瓣膜病心房顫動(dòng)，是心房快而無序的搏動(dòng)，與心室無關(guān)?，F(xiàn)在認(rèn)為它是由多重交錯(cuò)的波狀折返型電活動(dòng)產(chǎn)生。此種不穩(wěn)定的電活動(dòng)可使心房的顫動(dòng)達(dá)350次/min以上。根據(jù)國(guó)外 RE-LY、ROCKET-AF 等大型臨床研究結(jié)果及目前國(guó)內(nèi)相關(guān)試驗(yàn)可知利伐沙班療效較肯定[1]。房顫患者在用藥前評(píng)估卒中及出血評(píng)分，其出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著卒中風(fēng)險(xiǎn)增高而增高，臨床上主要以卒中風(fēng)險(xiǎn)來評(píng)估是否抗凝治療[2]。但許多患者因牙齦出血、皮下出血等小出血而停止用藥。為避免不必要的停藥而增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)也同樣重要。本研究前瞻性觀察利伐沙班抗凝治療的非瓣膜性房顫患者1年的卒中、出血等不良事件發(fā)生率，采用新推薦的ABC[3]出血評(píng)分內(nèi)的指標(biāo)預(yù)測(cè)其與出血事件的相關(guān)性，并監(jiān)測(cè)抗凝指標(biāo)。為利伐沙班抗凝治療提供臨床依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料： 本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，選取于我院診斷為非瓣膜性房顫患者132例作為研究對(duì)象。年齡35～94歲，平均(70.51±11.28)歲；BMI指數(shù)17.58～39.64，平均(25.74±3.60)；CHA2DS2-VASc評(píng)分0～7分，平均(2.98±1.77)分；HAS-BLED評(píng)分0～5分，平均(2.36±1.17)分；合并高血壓81例，合并糖尿病29例，既往合并深靜脈栓塞或肺栓塞病史6例，既往合并出血病史25例，既往合并心力衰竭病史18例，既往合并動(dòng)脈斑塊或硬化病史27例。由專業(yè)的心血管內(nèi)科醫(yī)師全面評(píng)估并按指南推薦，其中68例患者服用利伐沙班15 mg/d，64例患者服用20 mg/d。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究?jī)?nèi)容獲得患者及家屬同意并簽署知情同意書。

1.2納入、排除與退出標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合ESC房顫指南對(duì)房顫的診斷要求，即房顫發(fā)作時(shí)有明顯的心悸伴或不伴有胸悶、頭暈等癥狀，有心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖客觀資料證實(shí)； ②房顫血栓危險(xiǎn)度評(píng)分(CHADS2)屬于高危，無抗凝禁忌證；③至少服用利伐沙班 3 個(gè)月；④簽署服用利伐沙班知情同意書，自愿服用。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除甲狀腺功能亢進(jìn)、電解質(zhì)紊亂等可繼發(fā)房顫的全身性疾??；②排除除顫禁忌證，如明顯低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征。 ③出血性疾病或血小板減少； 近期有消化系統(tǒng)或泌尿系統(tǒng)出血；出血性腦卒中史或近期新發(fā)的缺血性腦卒中；近期外傷、手術(shù)史；嚴(yán)重疾病:如惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病等；對(duì)利伐沙班藥物成分過敏者。退出標(biāo)準(zhǔn)：①試驗(yàn)期間違反方案；②發(fā)生不能耐受的不良事件或者意外事件，導(dǎo)致治療中斷；③研究者認(rèn)為不適于繼續(xù)參加試驗(yàn)的患者。

1.3方法:服藥前收集患者一般信息，完善血常規(guī)、大生化、血凝分析、心電圖、心臟彩超等相關(guān)檢查。根據(jù)入組前腎功檢查計(jì)算出肌酐清除率(Creatinine clearance，Ccr)。由我院心血管內(nèi)科醫(yī)師，經(jīng)全面評(píng)估，根據(jù)指南推薦分別給予利伐沙班15 mg或20 mg，1片/d口服，藥物由拜耳制藥股份有限公司生產(chǎn)。服藥后分別于3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月定期復(fù)查，并回收服藥后的空藥盒及鋁片，并依次詢問服藥后的情況，12個(gè)月后結(jié)束。

1.4觀察指標(biāo):①服藥后每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、大生化、胱抑素C、凝血指標(biāo)；②栓塞事件：短暫性腦缺血發(fā)作(Transient ischemic attack，TIA)、缺血性腦卒中及非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞；③出血事件：大出血(如腦出血、消化道出血等)和輕度出血(如皮膚黏膜瘀斑及斑點(diǎn)、牙齦或鼻腔出血、咯血、黑便、尿血等)。

2 結(jié)果

2.1栓塞事件、出血事件:出現(xiàn)2例栓塞事件，1例為心房血栓，1為心肌梗死；無TIA或腦卒中、肺栓塞、下肢靜脈栓塞。22例小出血事件(同一患者同時(shí)合并兩種小出血事件者按1例計(jì)數(shù))。鼻出血4例，牙齦出血9例，皮下出血3例，咯血2例，消化道出血3例，眼底出血1例，泌尿系出血3例。栓塞事件占所有患者的1.52%，出血事件占所有患者的16.67%。

2.2出血組與正常組六項(xiàng)凝血指標(biāo)比較:對(duì)出血事件發(fā)生時(shí)患者的血凝指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析得PT、APTT、TT、PR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，余項(xiàng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 出血患者與正常血凝指標(biāo)比較

2.3六項(xiàng)凝血指標(biāo)對(duì)出血事件的預(yù)測(cè)能力比較：ROC 曲線分析結(jié)果顯示PT對(duì)出血事件的預(yù)測(cè)能力在四項(xiàng)指標(biāo)中最高，曲線下面積為 0.97(95%CI：0.000,1.000，P<0.05)。APTT 、TT和PR沒有預(yù)測(cè)出血的能力，曲線下面積分別為0.71(95%CI：0.000,1.000，P>0.05)、0.70(95%CI：0.55,0.85，P>0.05)、0.64(95%CI：0.48,0.79，P>0.05)。見圖1。

注：藍(lán)、綠、灰、紫線分別代表PT 增長(zhǎng)率、APTT 增長(zhǎng)率、PR增長(zhǎng)率、TT 增長(zhǎng)率。PT：凝血酶原時(shí)間 APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間 PR：凝血酶原比率 TT：血漿凝血酶時(shí)間

2.4不同劑量利伐沙班與出血事件的相關(guān)性: 132例入組患者中，口服15 mg利伐沙班患者共68例，其中6例發(fā)生小出血事件；口服20 mg利伐沙班患者共64例，其中16例發(fā)生小出血事件；差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.212，P=0.013) ，說明20 mg利伐沙班小出血事件發(fā)生率>15 mg利伐沙班。見表2。

表2 兩種劑量利伐沙班出血事件發(fā)生率比較

2.5年齡、生物標(biāo)志物(Tn T，胱抑素-C，血紅蛋白)及出血史對(duì)出血事件預(yù)測(cè)能力比較：Ziad Hijazi等利用ARISTOTLE試驗(yàn)的大規(guī)模隊(duì)列建立了新型房顫卒中及出血評(píng)分-ABC評(píng)分，ABC出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分包括年齡、生物標(biāo)志物(Tn T，GDF-15，血紅蛋白)及出血史(可用紅細(xì)胞壓積代替血紅蛋白，用胱抑素C代替GDF-1[4])。

故針對(duì)出血患者，行ABC出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(我院常規(guī)生化檢測(cè)中無GDF-15，故以胱抑素-C替換)。出血史使用χ2檢驗(yàn)計(jì)算得，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.317，P<0.001)。胱抑素C、血紅蛋白差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，余項(xiàng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 出血組與非出血組在年齡、生物標(biāo)志物(Tn T，胱抑素-C，血紅蛋白)比較

注：黑、綠、灰、紫、黃線分別代表年齡增長(zhǎng)率、血紅蛋白增長(zhǎng)率、肌鈣蛋白T增長(zhǎng)率、胱抑素-C增長(zhǎng)率、出血史增長(zhǎng)率

2.6年齡、生物標(biāo)志物(Tn T，胱抑素C，血紅蛋白)及出血史對(duì)出血的預(yù)測(cè)能力：從ROC曲線可知，胱抑素-C對(duì)出血的預(yù)測(cè)值最高，曲線下面積為 (0.73，95%CI:0.61,0.84，P<0.05)。出血史次之，曲線下面積為0.66(95%CI:0.54,0.79，P<0.05)，血紅蛋白曲線下面積為0.45(95%CI:0.21,0.49，P<0.05)。年齡和肌鈣蛋白T則沒有預(yù)測(cè)出血的能力，曲線下面積分別為0.62(95%CI:0.51,0.73，P=0.05)，0.40(95%CI:0.28,0.52，P<0.05)。見圖2。

3 討論

心房顫動(dòng)(AF)是最常見的心律失常之一，其發(fā)病時(shí)心房壁出現(xiàn)不規(guī)則運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致血流異常和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)膜下組織暴露并釋放組織因子 (TF) 與Ⅶ或Ⅶa形成復(fù)合物，激活凝血因子Ⅹ和Ⅸ，使得凝血活性顯著增高，血液處于高凝狀態(tài)，極易發(fā)生心房血栓，脫落導(dǎo)致缺血性腦梗塞[5]。而抗凝治療是預(yù)防栓塞的基礎(chǔ)。在臨床上中高危卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性房顫患者長(zhǎng)期應(yīng)用華法林可降低血栓栓塞性并發(fā)癥的發(fā)生率；但需監(jiān)測(cè)血凝，具有出血風(fēng)險(xiǎn)高、影響因素多、個(gè)體差異大等缺點(diǎn)，因患者依從性差導(dǎo)致臨床應(yīng)用受到限制[6]。利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，無需常規(guī)監(jiān)測(cè)血凝、無需頻繁更換藥物劑量、服用方便、個(gè)體差異小。經(jīng)過大規(guī)模ROCKET AF試驗(yàn)，利伐沙班的安全性與有效性得到初步證實(shí)。有試驗(yàn)證實(shí)利伐沙班抗凝有效性與華法林相當(dāng)，同時(shí)可顯著降低顱內(nèi)及致命性出血風(fēng)險(xiǎn)，消化道出血相對(duì)較多[7-8]。

本研究納入132例非瓣膜性房顫患者，出現(xiàn)1例心肌梗死，1例左心房血栓，無致命性大出血事件，但輕微出血事件有22例，占16.67%，其中牙齦出血者最多，鼻出血次之，皮下出血、消化道及泌尿系出血相當(dāng)。兩種劑量利伐沙班出血事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，服20 mg利伐沙班患者出血事件發(fā)生率較15 mg高。雖為輕微出血事件，但因肉眼可見，導(dǎo)致患者焦慮。經(jīng)醫(yī)生積極交流、平復(fù)焦慮，調(diào)整用藥后均可停止出血。雖然在入組時(shí)已全面評(píng)估患者全身情況，根據(jù)推薦予以不同劑量的利伐沙班，但是20 mg/15 mg利伐沙班出血事件發(fā)生率有差異，故在推薦藥物劑量時(shí)很可能存在對(duì)其與出血相關(guān)因素考慮不周全的情況，或因患者多數(shù)為老年患者可能存在依從性差，有漏服、重復(fù)服藥等情況。

利伐沙班作為新型口服抗凝劑，其選擇性抑制Xa因子。Xa因子是內(nèi)源性和外源性凝血途徑共同通路的起始，能將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，最終導(dǎo)致纖維蛋白凝塊的形成，其能高度選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性地與xa因子的活性位點(diǎn)結(jié)合，抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成[9]。利伐沙班對(duì)生理性止血方面的影響很小，因?yàn)槔ド嘲嗯cXa因子結(jié)合后抑制了凝血酶的產(chǎn)生，但不能影響已有的凝血酶發(fā)揮作用。就目前在臨床中沒有一明確、方便的指標(biāo)可以監(jiān)測(cè)利伐沙班的抗凝效果，不能很好地評(píng)估患者出血及栓塞風(fēng)險(xiǎn)。故在本試驗(yàn)中，檢測(cè)并收集患者出血時(shí)的血凝六項(xiàng)指標(biāo)。統(tǒng)計(jì)分析得PT、APTT、TT較正常人明顯延長(zhǎng)，三者中 PT 對(duì)出血的預(yù)測(cè)能力最高。因此非瓣膜性房顫患者口服利伐沙班時(shí)監(jiān)測(cè)PT值有臨床意義。

目前，HAS-BLED評(píng)分是房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要方法[10-11]。近期研究發(fā)現(xiàn)，一些表示腎功能、炎性反應(yīng)、心功能等生物標(biāo)志物在房顫患者卒中及出血評(píng)估中發(fā)揮顯著作用[12-16]。 Hijazi等研究發(fā)現(xiàn)Tn T不僅與房顫腦卒中發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，它的升高同時(shí)會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)提高1.9倍。血紅蛋白降低與房顫患者出血密切相關(guān)，ATRIA出血評(píng)分與ORBIT評(píng)分將貧血和血紅蛋白降低作為預(yù)測(cè)房顫患者出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子[12]。由Hijazi等人在一項(xiàng)新研究推導(dǎo)出基于生物標(biāo)志物的評(píng)分-ABC評(píng)分[3,17]。ABC出血評(píng)分包括患者年齡、生物標(biāo)志物(血紅蛋白、生長(zhǎng)分化因子-15、高敏肌鈣蛋白)、出血史。它是由大規(guī)模的隊(duì)列研究 ARISTOTLE試驗(yàn)推導(dǎo)出，評(píng)估能力經(jīng)過RE-LY 隊(duì)列研究的驗(yàn)證，其與常用的HAS-BLED評(píng)分、ORBIT[18]評(píng)分進(jìn)行對(duì)比，顯示較高的準(zhǔn)確性和一致性，表現(xiàn)出更高的評(píng)估能力，但我國(guó)針對(duì)ABC評(píng)分相關(guān)研究甚少，沒有有關(guān)ABC出血相關(guān)研究。本研究針對(duì)ABC出血評(píng)分中的年齡、生物標(biāo)志物(血紅蛋白、胱抑素-C替代生長(zhǎng)分化因子-15、高敏肌鈣蛋白)、出血史，進(jìn)行與出血事件的相關(guān)性分析。其中出血史及胱抑素-C與出血事件的相關(guān)性密切，血紅蛋白次之。已知利伐沙班2 h后～4 h內(nèi)，血藥濃度可達(dá)到最大值，其半衰期年齡差異大，年輕人時(shí)間較短，約為5～9 h，而老年人將延長(zhǎng)至11～13 h，不同性別之間的差異無明顯臨床意義[19-20]。但本研究得出年齡與出血事件無相關(guān)性。這可能與中西方人種、飲食習(xí)慣、作息時(shí)間等相關(guān)。本研究獲得的樣本量有限、觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)，故需要大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪研究進(jìn)一步論證上述結(jié)果。