新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓的診治進(jìn)展

王六超 綜述，農(nóng)紹漢審校 (.廣西壯族自治區(qū)貴港市平南縣人民醫(yī)院新生兒科，廣西 貴港 537300；.廣東省人民醫(yī)院，廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院新生兒科，廣東 廣州 50000)

新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓(persistent pulm onary hypertension of the newborn，PPHN)又稱持續(xù)胎兒循環(huán)，1969年首次報(bào)道。是由多種病因所導(dǎo)致的新生兒出生后肺循環(huán)壓力、阻力下降障礙，肺循環(huán)壓力持續(xù)高于體循環(huán)壓力，回流到心臟的靜脈血難以進(jìn)入肺循環(huán)進(jìn)行氧合，而從心房卵圓孔和(或)動(dòng)脈導(dǎo)管水平直接流入體循環(huán)，動(dòng)脈導(dǎo)管和(或)卵圓孔水平持續(xù)右向左分流，肺循環(huán)血量減少，機(jī)體持續(xù)處于缺氧、紫紺的緊急病理狀態(tài)，嚴(yán)重影響新生兒生存率[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PPHN在活產(chǎn)新生兒中，約占0.2%[2]，多發(fā)生于足月兒和過(guò)期產(chǎn)兒。但在呼吸衰竭的新生兒中，合并PPHN的發(fā)生率則為10%，死亡率較高。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，早產(chǎn)兒成活率不斷提高，PPHN在早產(chǎn)兒中的發(fā)病率較之前有所提高，特別是合并支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的極早早產(chǎn)兒。隨著新生兒專業(yè)學(xué)科的發(fā)展，PPHN的診治越來(lái)越受到重視。2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組亦制定了“新生兒肺動(dòng)脈高壓診療專家共識(shí)”[3]，進(jìn)一步規(guī)范了該病的診治，并逐步被廣大臨床醫(yī)生所掌握，但在基層的普及仍比較薄弱。為進(jìn)一步掌握相關(guān)知識(shí)，對(duì)PPHN的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療進(jìn)展等綜述如下。

1 PPHN的病理形式

PPHN是由多種因素導(dǎo)致的臨床綜合征，而非單一獨(dú)立的疾病。了解其病理形式，對(duì)于PPHN的診治有很大的幫助。其病理形式主要有三種：肺血管發(fā)育不全、肺血管發(fā)育不良、肺血管適應(yīng)不良[4]。

1.1肺血管發(fā)育不全：指肺內(nèi)血管發(fā)育數(shù)量減少,血管總面積減小,肺循環(huán)壓力增高。此種類型，臨床治療效果最差，多于生后即出現(xiàn)嚴(yán)重的難以糾正的低氧血癥，治療失敗率高。

1.2肺血管發(fā)育不良：指肺內(nèi)血管發(fā)育數(shù)量正常，但在宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中受多種因素影響，血管平滑肌從肺泡前血管生長(zhǎng)至正常無(wú)平滑肌的肺泡內(nèi)動(dòng)脈。平滑肌會(huì)導(dǎo)致肺小動(dòng)脈管腔相對(duì)縮小，血流受阻而導(dǎo)致壓力增高。常見(jiàn)病因是慢性宮內(nèi)缺氧導(dǎo)致肺血管中層肌肥厚、血管重塑；胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管早期關(guān)閉導(dǎo)致肺血管繼發(fā)性增生等。此類患兒生后不久出現(xiàn)低氧血癥，臨床治療效果較差。

1.3肺血管適應(yīng)不良：指肺內(nèi)血管數(shù)量及肌層結(jié)構(gòu)等均正常，但受多種因素影響，新生兒出生后肺血管不能適應(yīng)循環(huán)變化，阻力持續(xù)增高。常見(jiàn)病因是：胎糞吸入綜合征、新生兒窒息、酸中毒等。此種類型在臨床上最為常見(jiàn)。在解除病因后能使肺血管阻力迅速降低，所以在三種病理類型中，治療效果最佳。

2 PPHN的發(fā)病機(jī)制

PPHN的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究。目前能證實(shí)的發(fā)病機(jī)制，主要有以下幾種途徑：肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、局部過(guò)強(qiáng)免疫炎性反應(yīng)、平滑肌細(xì)胞形態(tài)改變和功能障礙[5]。

2.1肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙：肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙是PPHN發(fā)病的重要機(jī)制之一。 血管內(nèi)皮細(xì)胞位于血管組織與血漿之間，能合成和分泌一氧化痰(NO)、前列腺環(huán)素(PGI 2)、血管內(nèi)皮素(ET)等多種生物活性物質(zhì)，介導(dǎo)血管正常的收縮和舒張。大量研究證實(shí)，PPHN發(fā)生時(shí)，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO、PGI 2明顯降低， ET生成增加，肺血管阻力明顯增高。NO能激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)增加，從而鈣離子內(nèi)流增加，血管平滑肌松弛，阻力降低。所以當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO減少時(shí)，會(huì)導(dǎo)致肺血管平滑肌松弛障礙，血管阻力不能正常下降，導(dǎo)致PPNH。

2.2肺局部炎性反應(yīng)過(guò)強(qiáng)：當(dāng)機(jī)體受感染、缺氧等因素影響時(shí)，會(huì)釋放出大量的炎癥因子，如白介素-1、白介素6、血小板活化因子等。過(guò)強(qiáng)的免疫炎性反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致肺血管內(nèi)微血栓形成、血流緩慢、黏度增高、血管收縮相對(duì)狹窄等病理現(xiàn)象，均會(huì)導(dǎo)致肺血管阻力增加，高壓形成。大量臨床資料亦證實(shí)，發(fā)生PPHN的新生兒，其相關(guān)炎性因子較肺動(dòng)脈壓力正常者明顯偏高。

2.3血管平滑肌功能障礙：血管平滑肌的收縮和舒張功能與血管阻力有直接的關(guān)系，是維持正常血壓的重要保障。當(dāng)機(jī)體缺氧時(shí)，其結(jié)構(gòu)及功能均會(huì)發(fā)生改變。多方面研究證實(shí)，當(dāng)患兒發(fā)生PPHN時(shí)，其肺血管壁中層及外膜的平滑肌均出現(xiàn)細(xì)胞增生，增生的平滑肌導(dǎo)致血管阻力增加。

3 PPHN的相關(guān)因素

近年來(lái)研究顯示，PPHN的主要相關(guān)因素有：①肺實(shí)質(zhì)性疾病或圍產(chǎn)期窒息：常見(jiàn)的有胎糞吸入綜合征、肺炎、敗血癥、窒息、RDS、低血糖等，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)炎癥、缺氧，產(chǎn)生大量自由基，肺血管不能適應(yīng)生后環(huán)境而舒張障礙，導(dǎo)致PPHN形成，此種因素在臨床上最為常見(jiàn)；②肺血管發(fā)育不良：宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中，多種因素導(dǎo)致肺血管重塑，影響肺血管正常收縮舒張功能，常見(jiàn)的時(shí)宮內(nèi)慢性缺氧等；③心功能不全：常見(jiàn)于宮內(nèi)動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉、左心功能不全等；④圍產(chǎn)期藥物不當(dāng)應(yīng)用：例如母親使用非甾體類抗炎藥、早產(chǎn)兒出生后使用布洛芬防治動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等。⑤先天性膈疝：常合并肺發(fā)育不良、PPHN；⑥重型濕肺：缺氧導(dǎo)致肺血管收縮，導(dǎo)致阻力增加，而發(fā)生PPHN；⑦母親或新生兒甲狀腺功能亢進(jìn)：對(duì)患兒肺血管成熟、氧耗、舒張血管物質(zhì)代謝、血管平滑肌功能等均有可能產(chǎn)生影響,而發(fā)生PPHN；⑧遺傳因素，據(jù)有關(guān)研究報(bào)道，氨基甲酰磷酸合成酶基因異常，可導(dǎo)致NO合成減少，從而導(dǎo)致 PPHN的發(fā)生。遺傳性肺表面活性物質(zhì)蛋白B基因缺乏、ATP連接盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)子A3(ABCA3)基因突變也可導(dǎo)致低氧血癥和PPHN。

4 PPHN的診斷

當(dāng)患兒生后不久出現(xiàn)明顯的難以糾正的低氧血癥，并且與胸部病變程度不平行時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮存在PPHN，但注意須與紫紺型先天性心臟病、氣胸等鑒別。通常動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)口前后血氧分壓差值達(dá)10～20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，或經(jīng)皮血氧飽和度差值在5%～10%或以上時(shí)，提示動(dòng)脈導(dǎo)管方向存在右向左分流。但須注意的是，若僅存在卵圓孔水平存在右向左分流，無(wú)動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放，則不出現(xiàn)動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)口前后的氧分壓差，此時(shí)也不能完全排除PPHN。傳統(tǒng)的高氧試驗(yàn)、高氧高通氣試驗(yàn)，因其明顯的不良作用如高氧對(duì)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜的損傷、肺損傷，高通氣肺過(guò)度膨脹導(dǎo)致氣胸、腦血流波動(dòng)過(guò)大增加腦出血發(fā)生率，臨床上已不主張使用。超聲心動(dòng)圖是目前診斷PPHN最為重要的方法，可進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷、疾病嚴(yán)重程度的判斷，同時(shí)對(duì)治療效果、預(yù)后判定有重要的參考價(jià)值[6]。現(xiàn)臨床上多應(yīng)用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行輔助診斷：①三尖瓣反流：是最準(zhǔn)確的評(píng)估新生兒肺動(dòng)脈高壓方法。標(biāo)準(zhǔn):右心室收縮壓與肺動(dòng)脈收縮壓>35 mmHg或>2/3體循環(huán)收縮壓；或存在心房或動(dòng)脈導(dǎo)管水平的右向左分流。②動(dòng)脈導(dǎo)管血流速度和方向：動(dòng)脈導(dǎo)管方向出現(xiàn)單純、持續(xù)的右向左血流常提示肺循環(huán)壓力持續(xù)高于體循環(huán)壓力，對(duì)PPHN有診斷意義。③心房水平的血流：心房卵圓孔水平出現(xiàn)不同程度的右向左血流，常提示存在PPHN。④心功能和心排出量：心功能、排出量降低，對(duì)PPHN的診斷有一定的參考意義。⑤腦鈉肽測(cè)定：新生兒正常值一般<100 ng/L，PPHN時(shí)明顯上升。

5 PPHN的治療

治療原則是降低肺動(dòng)脈壓、維持體循環(huán)壓，糾正右向左分流，增加氧合，糾正缺氧。臨床上多采用綜合性治療措施，包括：一般治療，治療原發(fā)病、藥物治療、機(jī)械通氣、一氧化痰吸入等。

5.1一般治療：給予給氧、適中溫度、營(yíng)養(yǎng)支持、適當(dāng)鎮(zhèn)靜、加強(qiáng)監(jiān)護(hù)、糾正酸中毒、糾正休克等。PPHN非單一的疾病，常繼發(fā)于RDS、窒息等，積極治療原發(fā)病亦是重要的治療措施。

5.2NO吸入療法：NO吸入療法已成為治療PPHN的種新方法。NO能高度選擇性擴(kuò)張肺血管，降低阻力，降低肺動(dòng)脈壓，療效顯著[7]。大量的研究表明，吸入NO可提高氧合，降低吸氧濃度是新生兒PPHN的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。同時(shí)NO有延緩內(nèi)毒素對(duì)肺組織的損傷作用，減輕炎性反應(yīng)，對(duì)神經(jīng)元的損傷亦有一定的修復(fù)作用。但在臨床應(yīng)用上須注意NO吸入會(huì)增加肺出血的機(jī)會(huì)。

5.3NO供體吸入療法：大量研究證實(shí)，霧化吸入 NO 供體可在肺內(nèi)產(chǎn)生NO，從而選擇性的降低肺動(dòng)脈壓力。 臨床上常用的NO供體有硝酸甘油、斯德酮亞胺類和硝普鈉等。NO供體霧化吸入操作簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值[8]。

5.4藥物應(yīng)用

5.4.1前列腺素與前列環(huán)素(PGI2)：動(dòng)物研究證實(shí),前列腺素D2能明顯降低肺血管阻力，為PPHN治療帶來(lái)了前景，但在PPHN臨床研究中其降低肺血管阻力或改善氧合作用不明顯[9]，其機(jī)理有待進(jìn)一步研究。PPHN 患者常缺乏前列環(huán)素合成酶，PGI2合成減少。而PGI2對(duì)肺表面活性物質(zhì)的分泌有促進(jìn)作用，特別在機(jī)體缺氧狀態(tài)時(shí),能有效降低肺血管阻力。但因其靜脈應(yīng)用選擇性擴(kuò)張肺血管效果差，臨床上多采用霧化吸入療法。

5.4.2肺表面活性物質(zhì)(PS)：PPHN常存在肺泡塌陷，其血管收縮會(huì)引起壓力增高。而PS對(duì)防止肺泡塌陷、促進(jìn)肺泡復(fù)張有直接的作用,有利于糾正能氣換氣功能，以糾正低氧血癥。與NO聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有利于NO 作用于肺泡附近的血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈，達(dá)到治療PPHN的目的[10]。

5.4.3磷酸二酯酶抑制劑

5.4.3.1磷酸二酯酶5抑制劑:最具有代表性的藥物是西地那非。其作用機(jī)理主要是抑制環(huán)磷鳥(niǎo)苷降解，提高肺組織中NO含量，舒張血管平滑肌，降低阻力作用。西地那非已經(jīng)被作為治療PPHN的一線藥物，廣泛應(yīng)用于臨床上，是替代傳統(tǒng)治療的理想選擇[11]。對(duì)于治療停用NO后出現(xiàn)的反跳現(xiàn)象，西地那非亦有一定的作用。近年來(lái)，西地那非的不良反應(yīng)受到重視，主要包括：鼻塞、面部潮紅、腹瀉、消化不良、低血壓等。既往多采用口服給藥的方法，但研究發(fā)現(xiàn)霧化吸入西地那非亦可選擇性作用于肺血管。

5.4.3.2磷酸二酯酶3抑制劑：最具有代表性的藥物是米力農(nóng)。其主要通過(guò)抑制磷酸二酯酶 3的活性，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷，使前列腺素途徑的血管持續(xù)擴(kuò)張，降低肺動(dòng)脈壓力和阻力，減少左心后負(fù)荷，增加心排血量[12]。米力農(nóng)與NO、依前列醇及伊洛前列素?cái)U(kuò)張肺動(dòng)脈的作用。米力農(nóng)是非選擇性血管擴(kuò)張劑，靜脈應(yīng)用米力農(nóng)主要的不良反應(yīng)是低血壓。霧化吸入米力農(nóng)同樣可降低肺動(dòng)脈壓力，并且不會(huì)導(dǎo)致低血壓。

5.4.3.3內(nèi)皮素受體拮抗劑：內(nèi)皮素1由血管內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生，能激活內(nèi)皮素 A、內(nèi)皮素 B兩個(gè) G蛋白耦聯(lián)受體，能調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、血管收縮和舒張、血管重建等[13]。內(nèi)皮素 A 主要介導(dǎo)細(xì)胞增殖、血管收縮、細(xì)胞遷移及纖維化，內(nèi)皮素 B 主要刺激血管擴(kuò)張劑釋放，具有抗增殖、抗凋亡作用，兩者相互作用凈效應(yīng)通常是血管收縮。內(nèi)皮素 1 受體拮抗劑在新生兒應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)有限。波生坦是目前臨床上常用的內(nèi)皮素受體拮抗劑，在臨床應(yīng)用過(guò)程中，須注意監(jiān)測(cè)其有肝功能損害等不良反應(yīng)。

5.4.4抑制 PPHN 肺血管結(jié)構(gòu)變化的潛在療法：研究表明，地塞米松、雌二醇及NO能對(duì)部分PPHN患兒肺血管平滑肌過(guò)度增生有預(yù)防作用,有利于肺組織的重建。但其作用機(jī)制未完全闡明。當(dāng)患兒對(duì)常規(guī)的肺血管擴(kuò)張劑無(wú)反應(yīng)時(shí),可考慮早期應(yīng)用[14]。

5.4.5其他潛在藥物：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可增加一氧化氮合酶的表達(dá)，改善肺血管的重塑；內(nèi)皮素受體拮抗劑[15]，如Bosentan(波生坦)，Sitaxsentan(西他生坦)及Ambrisentan(安倍生坦)。

5.5強(qiáng)心治療：PPHN的患兒常存在心功能不全，心排出量降低，體循環(huán)壓力偏低，而強(qiáng)心治療可改善心功能，提高體循環(huán)壓力，達(dá)到治療PPHN的目的。主要采取方法是腎上腺素、多巴胺等強(qiáng)心藥物的應(yīng)用。高淑強(qiáng)等研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素有增加氧合作用與體循環(huán)壓力的作用，從而改善PPHN[16]。

5.6抗氧化治療：氧化反應(yīng)產(chǎn)生的自由基、過(guò)氧化物，會(huì)損傷肺血管，降低其對(duì)NO的敏感性[17]。研究證實(shí)，抑制自由基生成、清除過(guò)氧化物等，均可增強(qiáng)NO吸入治療的效果，對(duì)肺血管擴(kuò)張有明顯作用。研究亦證實(shí)，母親在分娩時(shí)使用倍他米松促進(jìn)肺成熟，同時(shí)能夠抑制氧化反應(yīng)，改善 NO 擴(kuò)張血管效應(yīng)。

5.7機(jī)械通氣治療：氣管插管機(jī)械通氣是PPHN傳統(tǒng)治療方法?？筛纳品瓮狻Q氣功能，增加氧合，降低肺循環(huán)壓力。近年來(lái)機(jī)械通氣導(dǎo)致的高潮氣量、過(guò)度通氣帶來(lái)的肺組織損傷受到臨床醫(yī)生們的重視，目前主張采用小潮氣量的肺保護(hù)性策略治療PPHN，維持動(dòng)脈血氧分壓(PaO2) 在60～80 mmHg，撤機(jī)成功率更好，早產(chǎn)兒慢性肺疾病發(fā)生率更低，預(yù)后更好。在臨床應(yīng)用上，取得較好的效果。特別是高頻振蕩通氣對(duì)嚴(yán)重的肺實(shí)質(zhì)性導(dǎo)致的PPHN，治療效果得到了臨床醫(yī)師的認(rèn)可[18]。

5.8體外膜肺(ECMO) 治療：ECMO能提供呼吸、心臟支持，是救治嚴(yán)重PPHN、呼吸衰竭、心功能不全的患者的重要措施。技術(shù)要求較高，在基層單位難以開(kāi)展，影響了技術(shù)的推廣。目前臨床上主要用于常規(guī)機(jī)械通氣無(wú)效情況下的補(bǔ)救措施[19-20]。

5.9基因治療：基因治療是治療PPHN的一種較新穎的手段，已有多年研究的歷程，但技術(shù)手段尚未完全成熟[21]。主要機(jī)制是調(diào)控血管擴(kuò)張基因，如降鈣素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、編碼內(nèi)皮型NO合酶等，促進(jìn)其過(guò)度表達(dá)，以達(dá)到擴(kuò)張肺血管、降低肺循環(huán)阻力的目的。應(yīng)用上主要難點(diǎn)是難以調(diào)控其在肺循環(huán)中精確表達(dá)[22]。隨著研究的進(jìn)展，有望用于先天性肺血管發(fā)育不全患兒的有效治療手段。

6 小結(jié)

PPHN的發(fā)病原因較多，治療方法各不相同，其中 NO 具有高度選擇性肺血管擴(kuò)張劑、ECMO能提供心肺等多方面支持，在臨床上得到了醫(yī)生們的認(rèn)可。其他部分藥物療效及安全性存在一定的爭(zhēng)議?；虔煼ǖ仍谂R床上尚未完全成熟，有待進(jìn)一步研究。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提高，越來(lái)越多的新方法不斷涌現(xiàn)，將為PPHN的診治提供新的途徑。