PEG-rhG-CSF 與rhG-CSF 用于預(yù)防腫瘤患者化療后所引起的中性粒細胞減少癥的效果觀察

張廣軍 姚春梅（通訊作者） 黃瑾 羅莉 王米娜 蘇磊 戴先勇

（淮北礦工總醫(yī)院 安徽 淮北 235000）

惡性腫瘤是當(dāng)前威脅人類生命的嚴重疾病，目前主要的治療手段為化療、放療及手術(shù)。中性粒細胞減少癥（chemotherapyinduced neutropenia，CIN）是腫瘤放化療患者最常見且嚴重的并發(fā)癥，其減少程度和持續(xù)時間與患者感染風(fēng)險甚至死亡風(fēng)險密切相關(guān)?；颊叱霈F(xiàn)FN 后可能導(dǎo)致化療藥物劑量降低或放化療延遲從而降低臨床療效，也可出現(xiàn)嚴重感染并發(fā)癥，甚至死亡[1]。大多數(shù)標準劑量的化療方案可導(dǎo)致中性粒細胞減少6 ～8d，中性粒細胞減少性發(fā)熱（FN）的發(fā)生率為20%～30%，由于其嚴重的并發(fā)癥，需入院進行治療。在目前國內(nèi)醫(yī)療條件下，當(dāng)中性粒細胞缺乏持續(xù)＞21d 時感染的發(fā)生率明顯增高。中性粒細胞減少性發(fā)熱者中，出現(xiàn)明顯感染或隱性感染超過的60%，發(fā)生菌血癥的超過20%，且FN 致死率高達14%，在實體瘤、淋巴瘤和白血病中FN 的致死率分別為8.0%、8.9%和14.3%，在歐美國家因FN導(dǎo)致住院的平均成本為15000 美元。

目前，治療化療引起的發(fā)熱性粒細胞減少癥臨床應(yīng)用最有效最廣泛的藥物為rhG-CSF。但rhG-CSF 在體內(nèi)半衰期短，易被酶水解和腎臟清除。在化療過程中，需要持續(xù)每日靜脈或皮下注射，造成患者依從性較差；同時rhG-CSF 藥物相關(guān)不良反應(yīng)比較明顯，多次用藥既增加了患者的痛苦，也給醫(yī)療帶來不便。

聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）由重組人粒細胞刺激因子（rhG-CSF）與20KD 聚乙二醇交聯(lián)并經(jīng)純化獲得[2-3]。能夠長效穩(wěn)定與造血細胞的表面受體結(jié)合作用于造血細胞，從而刺激增殖、分化、定型與成熟細胞功能活化，與rhG-CSF 相比，PEG-rhG-CSF 能降低血漿清除率，延長半衰期[4-5]，具有“自身調(diào)節(jié)”的作用機制。升白細胞作用更加穩(wěn)定，患者依從性更好。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

2018 年6 月—2019 年6 月我科共收治的30 例患惡性腫瘤化療患者納入臨床研究，按照研究計劃完成四周期化療，年齡30 ～78 歲，中位年齡63.8 歲，肺癌9 例，胃5 例，乳腺癌 8 例，宮頸癌3 例，結(jié)直腸癌5 例，KPS ≥70 分。

1.1 適應(yīng)癥

各系統(tǒng)惡性腫瘤化療后導(dǎo)致的骨髓抑制及預(yù)防治療。

1.2 禁忌癥

對聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子、重組人粒細胞刺激因子及對大腸桿菌表達的其它制劑過敏者禁用。 嚴重肝、腎、心、肺功能障礙者禁用。

1.4 治療方法、技術(shù)路線

1.4.1 試驗組（PEG-rhG-CSF 3mg） 化療周期第2 ～3 天，即化療后24 ～48h，既往化療后骨髓抑制達II ～IV 度，單次皮下注射PEG-rhG-CSF 3mg。既往化療后骨髓抑制達II ～IV 度患者。

1.4.2 對照組（rhG-CSF 5μg/kg/day） 化療周期第2 ～3天，即化療后24 ～48h，每日1 次連續(xù)皮下注射rhG-CSF 5μg/kg/d（都必須嚴格按照公斤體重計算），連續(xù)應(yīng)用7d 或經(jīng)過ANC最低點后連續(xù)兩次檢查ANC 達到10.0×109/L 以上，則停止注射。

1.4.3 主要觀察指標：PEG-rhG-CSF（新瑞白）對比rhGCSF，3/4 級中性粒細胞減少發(fā)生率，足劑量按時完成化療及按時完成放療的患者比例。次要觀察指標：（1）FN 發(fā)生率。（2）安全性評估：①按NCI-CTCAE4.0 常見毒性分級標準分為1、2、3、4、5 級；②與試驗藥物有關(guān)，但NCI-CTC4.0 標準中沒有的不良反應(yīng)，如感冒樣癥狀（乏力、流涕等）、骨/肌肉/關(guān)節(jié)痛、注射局部疼痛和注射局部紅腫/硬結(jié)，應(yīng)每天觀察并記錄其出現(xiàn)、消失的時間（化療周期順序日、持續(xù)時間、程度和處理措施）。

1.5 補救治療

如果ANC ＜0.5×109/L 持續(xù)時間≥3d，應(yīng)考慮使用rhGCSF 進行補救治療。每日1 次皮下或靜脈注射給藥5μg/kg，持續(xù)用藥，直至ANC 從最低點后恢復(fù)至正?；蚪咏Ｋ剑ㄖ行粤＜毎麛?shù)回升至2.0×109/L 以上時）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件包處理所得數(shù)據(jù)。計數(shù)資料采用率表示，采用χ2檢驗，當(dāng)理論頻數(shù)較小時，采用Fisher 確切概率法。等級資料采用Ridit 分析。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床按時治療比較

患者定期返院復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等隨訪為主，結(jié)合電話隨訪，截至2019 年8 月30 日，隨訪4 ～14 個月（中位隨訪9 個月），隨訪率為100%。試驗組28 例能夠按時完成化療方案，對照組19 按時完成化療（表1）。試驗組出現(xiàn)I 度骨髓抑制3 例，II 度骨髓抑制2 例，III 度骨髓抑制1 例，無IV度骨髓抑制。對照組分別為4 例、4 例、9 例、6 例（表2）。

表1 兩組患者的臨床按時治療比較[n（%）]

表2 兩組患者的臨床療效比較[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)對比

出現(xiàn)感冒樣癥狀（乏力、流涕等）、骨/肌肉/關(guān)節(jié)痛、注射局部疼痛和注射局部紅腫/硬結(jié)，均可控，給予萘普生0.2po tid 治療及局部藥物外敷治療后，均愈。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3.討論

中性粒細胞減少癥（chemotherapy-induced neutropenia，CIN）是腫瘤放化療患者最常見且嚴重的并發(fā)癥，其減少程度和持續(xù)時間與患者感染風(fēng)險甚至死亡風(fēng)險密切相關(guān)。預(yù)防或有效治療骨髓抑制不良反應(yīng)是提高惡性腫瘤患者化療療效及生活質(zhì)量的關(guān)鍵舉措[6]?；颊叱霈F(xiàn)FN 后可能導(dǎo)致化療藥物劑量降低或放化療延遲從而降低臨床療效，也可出現(xiàn)嚴重感染并發(fā)癥，甚至死亡[1]。大多數(shù)標準劑量的化療方案可導(dǎo)致中性粒細胞減少，中性粒細胞減少性發(fā)熱（FN），部分患者需入院進行治療。有資料統(tǒng)計，在目前國內(nèi)醫(yī)療條件下，中性粒細胞缺乏時感染的發(fā)生率明顯增高。中性粒細胞減少性發(fā)熱者中，出現(xiàn)感染超過6 成，菌血癥的發(fā)生超過20%，F(xiàn)N致死率高達14%，導(dǎo)致患者治療的延誤，經(jīng)濟負擔(dān)的加重，甚至危及患者生命。2010 年美國安德森癌癥中心將粒缺性發(fā)熱列為腫瘤患者急癥第1 位。因此合理地應(yīng)用重組人粒細胞刺激因子不僅是化療得以規(guī)范實施的重要保障之一，更是降低患者感染風(fēng)險的重要方法[7-8]。

目前，治療放化療引起的發(fā)熱性粒細胞減少癥臨床應(yīng)用最有效最廣泛的藥物為rhG-CSF。但rhG-CSF 在體內(nèi)半衰期短，易被酶水解和腎臟清除。在化療過程中，需要持續(xù)每日靜脈或皮下注射，造成患者依從性較差；同時rhG-CSF 藥物相關(guān)不良反應(yīng)比較明顯，多次用藥既增加了患者的痛苦及心理、經(jīng)濟負擔(dān)，也給醫(yī)療護理帶來不便[9]。

PEG-rhG-CSF 是由20×103相對分子質(zhì)量的單甲氧基聚乙二醇醛（mono-methoxy polyethylene glycol butyrALD，mPEGbutyrALD）化學(xué)修飾而成的基因工程充足蛋白藥物，通過大腸埃希菌表達重組人粒細胞集落刺激因子，并純化后，進行N 末端mPEG 化學(xué)修飾而得PEG-rhG-CSF，半衰期延長為46 ～62h，其免疫原性低，故血漿濃度更穩(wěn)定[10]。本研究中PEG-rhG-CSF（新瑞白）對比rhG-CSF 作為預(yù)防腫瘤患者放化療后所引起的中性粒細胞減少癥的獲益，其骨髓抑制發(fā)生率、程度均有明顯下降，特別是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率下降尤為明顯，提高了患者化療耐受性及安全性，保障治療效果，縮短住院周期，降低患者治療費用。

關(guān)于兩組不良發(fā)生率比較，兩組患者的主要不良反應(yīng)均為骨骼肌肉疼痛，其次為乏力、注射部位硬結(jié)及紅腫、發(fā)熱。但其癥狀均比較輕微，大部分可自行緩解，少數(shù)骨骼肌酸痛患者口服萘普生1 ～2d 即可緩解，所有患者治療期間未發(fā)生脾破裂、急性呼吸窘迫綜合征等嚴重不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，與國外報道發(fā)生率為25%～38%，本研究與之相似[11-12]，國內(nèi)也有關(guān)于PEG-rhG-CSF 單次給藥與rhG-CSF 多次給藥的不良反應(yīng)情況類似的報道[13-14]。

4.結(jié)論

在本研究中，試驗組出現(xiàn)I 度骨髓抑制3 例，II 度骨髓抑制2 例，Ⅲ度骨髓抑制1 例（給予增加PEG-rhG-CSF 劑量后，未再出現(xiàn)骨髓抑制），無Ⅳ度骨髓抑制。對照組分別為4 例、4 例、9 例、6 例。試驗組28 例能夠按時完成化療方案，對照組19 按時完成化療。差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。未出現(xiàn)不可耐受副作用。

綜上所述，本研究結(jié)果初步表明，對于放化療所致的骨髓抑制患者，應(yīng)用PEG-rhG-CSF 可達到較好的療效，降低患者粒缺性發(fā)熱的風(fēng)險，療效優(yōu)于rhG-CSF。且其不良反應(yīng)可控，患者可耐受。保證了患者能夠足量地按療程進行抗腫瘤治療。