極長鏈?；o酶A 脫氫酶缺乏癥1 例文獻復(fù)習(xí)

王璐 江燕 陳海燕 張成祖 張慶華（甘肅省婦幼保健院 甘肅 蘭州 730000）

1.臨床資料

患兒，男，3 月，主因“嘔吐、腹瀉3 天，呻吟1 天，心跳呼吸驟停1 次”于2019 年10 月22 日收住入院?；純河谌朐呵?d 無明顯誘因出現(xiàn)嘔吐、腹瀉，嘔吐物為胃內(nèi)容物，為非噴射狀嘔吐，大便呈黃色稀水便，量中，7 ～8 次/d，無發(fā)熱、抽搐等癥，家屬予以“午時茶顆?！敝委?，未見明顯好轉(zhuǎn)。于入院前1d 出現(xiàn)呻吟，精神反應(yīng)欠佳，就診于當?shù)蒯t(yī)院，就診過程中患兒家屬發(fā)現(xiàn)患兒顏面部青紫，呼之不應(yīng)，門診醫(yī)生立即查看患兒發(fā)現(xiàn)心跳呼吸驟停，立即予以心肺復(fù)蘇，查血糖：0.23mmol/L，靜脈推注高糖等治療，患兒心跳呼吸恢復(fù)，為進一步診治，急診120 轉(zhuǎn)入我院?；純河幸桓绺?，出生4d 后不明原因夭折。

體格檢查：體溫：36.7℃，脈搏：128 次/min，呼吸19 次/min，血壓87/66mmHg（1mmHg=0.133kPa），神志清，精神反應(yīng)差，皮膚黏膜蒼白，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，頸軟，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，心率128 次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹軟，肝臟肋下3cm，質(zhì)軟，脾臟肋下未觸及，腸鳴音活躍，神經(jīng)系統(tǒng)未查及異常。

入院后查血糖明顯降低、中度貧血、低蛋白血癥、心肌酶異常、低纖維蛋白原、電解質(zhì)異常、血氨升高、肝功能異常（表1），PCT 升高，C 肽、胰島素、甲功、腎上腺皮質(zhì)功能正常。胸片提示雙肺滲出性病變。心臟彩超：左室壁略增厚，心包腔積液（少量），卵圓孔未閉，房水平左向右分流，二、三尖瓣反流（少量），左右室收縮及舒張功能正常，肺動脈壓未見明顯異常。頭顱MRI提示右室頂葉異常信號影，多考慮局灶性腦損傷。先心CTA：左位心，心室大動脈連接一致，心包積液，雙肺多發(fā)節(jié)段性實變，肝臟密度彌漫性減低，呈“重度脂肪肝”表現(xiàn)。血串聯(lián)質(zhì)譜提示游離肉堿及蛋氨酸偏高，多項酰基肉堿指標異常（表2）。尿氣象質(zhì)譜未見明顯異常。

入院后給予抗感染、糾正低血糖、保肝、輸注白蛋白、糾正凝血功能異常、降血氨、營養(yǎng)支持等對癥治療，于入院當天凌晨再次出現(xiàn)呼吸心跳下降，意識模糊，立即予以氣囊加壓給氧、氣管插管，查血氣血糖測不出，給予高糖靜脈推注，患兒心跳呼吸恢復(fù)。之后仍有反復(fù)類似癥狀發(fā)作。于11 月6 患日兒出現(xiàn)心跳呼吸驟停，搶救無效，宣布死亡。死亡前留取的基因檢測報告提示為極長鏈?；o酶A 脫氫酶缺乏癥（圖1）。

表1 主要的實驗室檢查

表2 血串聯(lián)質(zhì)譜檢測結(jié)果

圖1 基因檢測結(jié)果

2.討論

極長鏈?；o酶A 脫氫酶（very long chain acy-CoA dehydrogenase，VLCAD）可催化14 ～20 個碳原子的長鏈脂肪酸，是線粒體脂肪酸β 氧化第一步的關(guān)鍵酶，線粒體脂肪酸β 氧化是心臟、肝臟、骨骼肌等臟器組織能量供應(yīng)的主要來源，當VLCAD 缺乏時可引起線粒體長鏈脂肪酸氧化障礙，導(dǎo)致機體臟器能量供應(yīng)障礙而引起各種各樣的臨床表現(xiàn)[1-3]。根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度，目前將VLCADD 分為3 個亞型，即嚴重型（心肌病型）、中間型（肝型）、輕型（肌病型）[4]。心肌病型常為新生兒及嬰兒早期發(fā)病，常有心肌受累，發(fā)病兇險，導(dǎo)致肥厚性或擴張型心肌病，心包積液，低血糖、呼吸困難、喂養(yǎng)困難、發(fā)紺、意識障礙、瑞士綜合征，嚴重可出現(xiàn)新生兒猝死[5]。本例患兒為此型，表現(xiàn)為反復(fù)低血糖、呼吸心跳下降、心包積液、肝功能異常、顱腦損傷、心肌酶明顯升高，誤診為瑞士綜合征，最終因循環(huán)呼吸衰竭死亡。有研究發(fā)現(xiàn)低血糖及運動可誘發(fā)呼吸功能不全，病因可能為能量缺乏及呼吸肌無力共同引起[6]。該患兒反復(fù)呼吸心跳下降，可能與此有關(guān)。肝型主要為嬰兒后期或兒童期發(fā)病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性低血糖及肝功能異常，很少伴有心肌損害，經(jīng)早期治療預(yù)后較好。肌病型主要在青少年至成年發(fā)病，癥狀輕，常為劇烈運動，感染、饑餓、酗酒后發(fā)生橫紋肌溶解，肌紅蛋白尿、代謝性酸中毒、甚至出現(xiàn)腎衰竭，可伴有肌無力、肌痛或肌肉痛性痙攣。

新生兒篩查使用MS-MS 可確診VLCADD[7-8]，血片主要為代謝產(chǎn)物包括C14:1、C14:2、C14、C12:1 升高，其中以C14:1 升高最為明顯[9]，因此將此項指標大于1μoml/l 作為診斷VLCADD的重要代謝指標[10]。但該指標在其他脂肪酸代謝性疾病、生理性酮癥也可升高，在非應(yīng)激期間或已進食、靜脈輸注葡萄糖的患兒及臨床癥狀輕微的患兒中也可出現(xiàn)假陰性。故需要行基因檢測進一步明確。該患兒串聯(lián)質(zhì)譜提示存在多項肉堿代謝異常，但升高不明顯，可能與前期患兒禁食水，靜脈輸注葡萄糖有關(guān)，最終行基因檢測明確診斷。

VLCADD 是由ACADVL 突變所致，ACADVL 位 于染色體17P13.1，長約5.4KB，內(nèi)含20 個外顯子，編碼655 個氨基酸多肽[11]，該基因的基因型與VLCADD表現(xiàn)型之間存在明顯相關(guān)性[12]。無義突變多見于臨床癥狀危重的患兒，無以突變導(dǎo)致酶活性完全喪失，從而引發(fā)患兒的心肌病變，肝臟異常及難以糾正的代謝紊亂，錯義突變多見于嬰幼兒時期起病的患兒，多見于肝型及肌病型，癥狀輕微[13-14]。本例患兒為無義突變，臨床表現(xiàn)危重，與之相符。ACADVL 突變譜高度異質(zhì)[15]，臨床意義不明的新變異位點不斷檢出，本例患兒基因檢測結(jié)果：ACADVL（NM_000018；exon7）：c.553G ＞A；P.（G185S）（雜合）和ACADVL（NM_000018） EX：c.1733dupT；p.（M578Ifs*14）；（雜合），為復(fù)合雜合突變。父親：ACADVL（NM_000018） EX：c.1733dupT；p.（M578Ifs*14）；（雜合），母親ACADVL（NM_000018；exon7）：c.553G ＞A；P.（G185S）（雜合）。其中C.1733dupT 為無義突變、c.553G ＞A（編碼區(qū)第553 號核苷酸由鳥嘌呤變?yōu)橄汆堰剩瑢?dǎo)致第185 號氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻z氨酸?；純荷鲜鲎儺惙謩e遺傳自父母，其父母均只有攜帶其中1 個雜合變異，為復(fù)合雜合突變。該患兒突變位點（C.1733dupT）為新位點突變，文獻數(shù)據(jù)庫未有該位點的相關(guān)報導(dǎo)。其父母再生育時仍有25%幾率生育同樣患兒，建議患兒家屬再次生育時來我院遺傳中心咨詢，后續(xù)予以三代試管嬰兒（PGT-M）助孕或者自然受孕后產(chǎn)前診斷，以降低出生缺陷。

VCLADD 的治療主要包括避免進食、感染、勞累，給予高碳水化合物和低脂飲食，限制長鏈脂肪酸的攝入，輔以中鏈甘油三酯（medium-chain triglycerides，MCT），補充肉堿，短期應(yīng)用可以促進酮體生成和減少空腹低血糖的發(fā)生，但過多 則會促進長鏈?；鈮A的生成和蓄積，對機體產(chǎn)生毒性作用，其使用目前仍存在爭議[16]。動態(tài)監(jiān)測體內(nèi)肉堿及?；鈮A水平有助于調(diào)整治療方案中肉堿的供給及脂肪配比，對于監(jiān)測治療效果，改善預(yù)后有極其重要的作用。動物實驗表明在運動前補充酮酯對VCLADD 患者有益處，但仍需進一步臨床證實[17]。

總之VCLADD 為常染色體隱性遺傳性疾病，若臨床出現(xiàn)高度可疑患兒時，如新生兒篩查試驗異常提示VLCAD 缺乏；嚴重的早發(fā)性肥厚或擴張型心肌病，心包積液和心律不齊伴有肌張力低下，肝腫大和間歇性低血糖；嚴重的早發(fā)多器官衰竭；肝腫大、肝功能不全及反復(fù)的低血糖，但無心肌病，實驗室檢查可能有轉(zhuǎn)氨酶升高或肝合成功能障礙；運動不耐癥，肌肉痙攣和/或疼痛以及因劇烈運動，禁食，受冷或發(fā)燒引起橫紋肌溶解導(dǎo)致的間歇性肌病，間歇性升高的肌酸磷酸激酶（CK）等，應(yīng)及早行串聯(lián)質(zhì)譜檢測及基因檢測，及早行相關(guān)治療，對基因診斷患者可為 VLCADD 患者家庭提供產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢。。