曲安奈德溶液聯(lián)合西吡氯銨含片治療輕中度糜爛型口腔扁平苔蘚的臨床療效

楊瑤?杜纖?陳方淳

【摘要】目的 觀察曲安奈德溶液聯(lián)合西吡氯銨含片治療輕中度糜爛型口腔扁平苔蘚的臨床療效及安全性。方法 對(duì)100例診斷為輕中度糜爛型口腔扁平苔蘚的患者，采用局部涂擦曲安奈德溶液聯(lián)合使用西吡氯銨含片（試驗(yàn)組，50例）或單純使用曲安奈德溶液（對(duì)照組，50例）進(jìn)行治療。分別在治療前、治療2周后、治療4周后評(píng)估并記錄患者的視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、臨床癥狀評(píng)分及安全性。結(jié)果 重復(fù)測(cè)量資料方差分析顯示VAS評(píng)分處理效應(yīng)和時(shí)間效應(yīng)的交互作用（F = 1.680，P = 0.382）以及處理效應(yīng)（F = 0.749，P = 0.391）無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，時(shí)間效應(yīng)（F = 190.641，P < 0.001）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后2組VAS評(píng)分均呈逐漸降低趨勢(shì)。臨床癥狀評(píng)分處理效應(yīng)和時(shí)間效應(yīng)的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 1.198，P = 0.296），處理效應(yīng)（F = 4.758，P = 0.034）和時(shí)間效應(yīng)（F = 268.249，P < 0.001）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后試驗(yàn)組臨床癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，且均呈逐漸降低趨勢(shì)。治療4周后唾液真菌培養(yǎng)顯示對(duì)照組白色念珠菌感染率（23.4%）高于試驗(yàn)組（6.1%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.016）。結(jié)論 在短期內(nèi)曲安奈德溶液聯(lián)合西吡氯銨含片治療輕中度糜爛型口腔扁平苔蘚具有明顯的臨床療效和較好的安全性，西吡氯銨可能對(duì)真菌感染起到一定的預(yù)防作用。

【關(guān)鍵詞】口腔扁平苔蘚;曲安奈德溶液;西吡氯銨含片;臨床療效

Clinical efficacy of triamcinolone acetonide combined with cetylpyridinium chloride in treatment of mild to moderate erosive oral lichen planus Yang Yao， Du Xian， Chen Fangchun. Stomatological Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing Key Laboratory of Oral Diseases and Biomedical Sciences， Chongqing 401120， China

Corresponding author， Chen Fangchun， E-mail： xiaoxixi@ hospital. cqmu. edu. cn

【Abstract】Objective To observe the clinical efficacy and safety of triamcinolone acetonide solution combined with cipyrronium chloride tablets in the treatment of mild to moderate erosive oral lichen planus. Methods A total of 100 patients diagnosed with mild/moderate erosive oral lichen planus were treated with topical application of triamcinolone acetonide solution in combination with cipyrronium lozenges （test group） or triamcinolone acetonide solution alone （control group）. VAS scores， clinical symptom scores and safety indicators were recorded before， 2 weeks and 4 weeks after treatment. Results The analysis of variance of repeated measures data of the VAS scores showed that the interaction effect （F = 1.680， P = 0.382） and the main effect of treatment （F = 0.749， P = 0.391） were not statistically significant， and the time effect （F = 190.641， P < 0.001） was statistically significant. The VAS scores in two groups showed a decreasing tendency after corresponding treatment. The interaction between treatment effect and time effect of clinical symptom scores was not statistically significant （F = 1.198， P = 0.296）， the main effect of treatment （F = 4.758， P = 0.034） and time effect （F = 268.249， P < 0.001） were statistically significant. After corresponding treatment， the clinical symptom score in the test group was lower than that in the control group， and both showed a gradual decrease after treatment. Salivary fungal culture at 4 weeks after treatment showed that the infection rate of Candida in the control group was significantly higher than that in the test group （23.4% vs. 6.1%， P = 0.016）. Conclusions Application of triamcinolone acetonide solution combined with cipiromonium chloride tablets yields high short-term clinical efficacy and safety in the treatment of mild to moderate erosive oral lichen planus. Cipiromonium chloride may play a certain role in the prevention of fungal infection.

【Key words】Oral lichen planus;Triamcinolone solution;Cetylpyridinium lozenge tablet;

Clinical efficacy

口腔扁平苔蘚（OLP）的病因尚不明確，目前認(rèn)為主要是與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示OLP在成年人群的患病率約為

0.5% ～ 2.6%，男女比約為1∶2 ～ 1∶3，發(fā)病年齡多在30? ～ 60歲，也有兒童及青少年發(fā)生OLP的病例報(bào)告[2-3]。

OLP要表現(xiàn)為非糜爛型和糜爛型兩種。非糜爛型OLP通常無明顯癥狀，偶有粗糙感，臨床表現(xiàn)為線狀或網(wǎng)狀的白色花紋，屬于角化異常病變。糜爛型OLP可分為輕中度糜爛和重度糜爛。單灶或散在小面積多灶糜爛總面積≤1 cm2定義為輕中度糜爛。重度糜爛包含3類情況：①急性發(fā)作的大面積或多灶糜爛（糜爛面積> 1 cm2）;②經(jīng)久不愈的病損;③有口內(nèi)病損同時(shí)伴有廣泛的皮膚損害。糜爛型OLP患者疼痛明顯，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。WHO將OLP劃歸為潛在惡性疾患，文獻(xiàn)表明長(zhǎng)期不愈的糜爛型OLP有轉(zhuǎn)化為口腔鱗狀細(xì)胞癌的潛能，癌變率約為0.4% ～ 2%[4-5]。因此，對(duì)糜爛型OLP的治療及隨訪至關(guān)重要。OLP具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，要徹底根治這一疾病具有挑戰(zhàn)性。目前治療的主要目的是促進(jìn)糜爛面的愈合、減輕患者的癥狀、防止癌變。臨床治療輕中度糜爛型OLP藥物很多，都有一定的局限性，局部糖皮質(zhì)激素（激素）制劑仍是一線用藥。本研究選用長(zhǎng)效的曲安奈德溶液，改變其常規(guī)的局部封閉給藥方式，局部涂抹患處，同時(shí)輔助使用西吡氯銨含片，觀察兩者的協(xié)同作用及短期臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年7月至2019年12月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院黏膜科確診為輕中度糜爛型OLP的患者100例，按照就診先后順序編號(hào)，奇數(shù)號(hào)患者為試驗(yàn)組，偶數(shù)號(hào)患者為對(duì)照組，各50例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[倫理編號(hào)2020年倫審（005）號(hào)]，入組患者均已簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為輕中度糜爛型OLP，OLP的診斷按照改良WHO標(biāo)準(zhǔn)（2003）;②年齡18 ～ 70歲，且扁平苔蘚未累及皮膚者;③經(jīng)唾液含漱培養(yǎng)無口腔念珠菌感染[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者有未控制的高血壓、糖尿病、心臟病等全身基礎(chǔ)性疾病，腫瘤患者，精神病患者，結(jié)核病患者，進(jìn)行性病毒感染患者，急性病毒性肝炎患者;②1個(gè)月內(nèi)使用抗生素及3個(gè)月內(nèi)使用免疫抑制劑者;③處于備孕期、妊娠期、哺乳期婦女;④過敏體質(zhì)者;⑤由牙體充填材料如銀汞合金、相關(guān)藥物如ACEI、慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）引起的苔蘚樣反應(yīng)損害;⑥口腔白斑、盤狀紅斑狼瘡等相似病變，⑦依從性較差不能遵醫(yī)囑用藥及按時(shí)復(fù)診的患者。

二、方 法

1.治療方法

試驗(yàn)組：使用曲安奈德溶液（昆明積大制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021640，規(guī)格1 ml∶40 mg）局部涂抹與西吡氯銨含片（黃氏制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 HC20150051）聯(lián)合治療，具體方法如下：①曲安奈德溶液配置及使用方法，用10 ml注射器抽取生理鹽水2 ml加入到1瓶曲安奈德溶液中，混合均勻，4 ～ 8℃保存，告知患者飯后使用，使用后半小時(shí)內(nèi)不能進(jìn)食和飲水，用前搖勻，用小棉簽蘸少量藥液涂于患處，每日3次，連續(xù)使用4周。②西吡氯銨含片，每日3次，每次1片，含于口中使其緩慢溶化，連續(xù)使用4周。

對(duì)照組：僅使用曲安奈德溶液，配置及使用方法同試驗(yàn)組。

2.觀察指標(biāo)

治療前、后拍照記錄患者病損部位及大小，對(duì)其疼痛和不適程度進(jìn)行評(píng)估。

2.1患者疼痛變化情況

采用視覺模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)估治療前后患者的疼痛程度。VAS評(píng)分 0分為無痛，10分為劇痛，分?jǐn)?shù)值越高代表患者的疼痛越劇烈。

2.2臨床癥狀變化情況

分別在初診和復(fù)診時(shí)測(cè)算病損面積的大小并記錄評(píng)分。病損大小測(cè)定方法：牙周探針測(cè)量OLP病變的大小，以mm為單位，在病損與健康黏膜交界的地方選取最長(zhǎng)的距離作為長(zhǎng)，然后與其垂直的方向上取最長(zhǎng)的距離作為寬。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下，0分：無病損，正常黏膜;1分：少許白色網(wǎng)紋，無充血、糜爛或萎縮面;2分：白色網(wǎng)紋伴充血、萎縮面小于1 cm2;3分：白色網(wǎng)紋伴充血或萎縮面大于1 cm2;4分：白色網(wǎng)紋伴糜爛面小于1 cm2;5分：白色網(wǎng)紋伴糜爛面大于1 cm2[7]。對(duì)于多于1個(gè)病灶的患者，將其所有病損部位的得分相加得到總的得分。

3.隨訪及評(píng)估時(shí)間

每例患者接受3次評(píng)估：治療前、治療2周后和治療4周后。

4.安全性分析

治療4周后對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)、血糖、肝腎功能、HIV的檢測(cè)及口腔唾液真菌培養(yǎng)，通過結(jié)果判定其安全性。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，研究數(shù)據(jù)采用符合方案數(shù)據(jù)集。正態(tài)分布定量資料用表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料比較使用重復(fù)測(cè)量方差分析;非正態(tài)分布定量資料用M（P25，P75）表示，組間比較使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。定性資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。α= 0.05。

結(jié)果

一、2組患者基本信息

試驗(yàn)組的1例患者在治療2周后失訪，對(duì)照組2例患者在治療2周后失訪、1例在治療4周后失訪，共96例完成治療及隨訪觀察。2組患者的性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均> 0.05），具有可比性，見表1。

二、2組患者VAS和臨床癥狀評(píng)分的比較

1. 2組患者VAS評(píng)分比較

重復(fù)測(cè)量資料方差分析顯示，處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)的交互作用（F = 1.680，P = 0.382）和處理效應(yīng)（F = 0.749，P = 0.391）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，時(shí)間效應(yīng)（F = 190.641，P < 0.001）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即治療后2組VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均呈逐漸降低趨勢(shì)，見表2。

2. 2組患者臨床癥狀評(píng)分比較

重復(fù)測(cè)量資料方差分析顯示，處理效應(yīng)與時(shí)間效應(yīng)的交互作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F = 1.198，P = 0.296），處理效應(yīng)（F = 4.758，P = 0.034）和時(shí)間效應(yīng)（F = 268.249，P < 0.001）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后試驗(yàn)組臨床癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，2組治療后臨床癥狀評(píng)分均呈逐漸降低趨勢(shì)，見表3。

三、安全性觀察

試驗(yàn)組、對(duì)照組患者治療4周后血常規(guī)、血糖、肝腎功能、HIV的檢測(cè)均無明顯異常。治療4周后唾液真菌培養(yǎng)顯示，試驗(yàn)組有3例（6.1%）檢測(cè)出念珠菌感染，對(duì)照組有11例（23.4%）檢測(cè)出念珠菌感染，均為白色念珠菌，對(duì)照組的真菌感染率高于試驗(yàn)組（χ2 = 5.752，P = 0.016）。

四、試驗(yàn)組患者典型案例治療效果展示

試驗(yàn)組1例患者治療前后的對(duì)比見圖1。

討論

OLP是一種以角化異常為特征的慢性炎癥性皮膚黏膜疾病，臨床患病率高，并有發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的能力[8-9]。目前臨床上用于治療OLP的藥物有維A酸類藥物、激素、環(huán)孢素和羥氯喹等。

激素被認(rèn)為是治療糜爛型OLP的首選用藥，它具有抗炎、免疫抑制、抗毒作用及抗休克作用。但長(zhǎng)期口服激素具有明顯的不良反應(yīng)，導(dǎo)致血壓血糖升高、低血鉀、肥胖等，若患者依從性較差，自行停藥易出現(xiàn)停藥癥狀和“反跳現(xiàn)象”;局部注射激素，病損部位可能出現(xiàn)滯后性皮膚發(fā)白、輕度肌肉萎縮等不良反應(yīng)[10]。曲安奈德溶液是一種長(zhǎng)效激素，它具有強(qiáng)大的抗炎作用，可降低毛細(xì)血管的通透性，提高滲透壓，減少體液外滲，減輕充血，阻止炎性細(xì)胞向炎性部位遷移，發(fā)揮抗炎作用;它還有免疫抑制、抗毒素作用等。Pakfetrat等[11]研究表明局部涂抹曲安奈德軟膏治療萎縮型/糜爛型扁平苔蘚有較好的臨床效果，而且局部涂擦的操作方法簡(jiǎn)單，起效快，局部藥物濃度高，可減少口服和局部封閉給藥帶來的不良反應(yīng)。同樣我們的研究顯示采用曲安奈德溶液局部涂抹病損部位也有很好的治療效果。

西吡氯銨是一種季銨鹽化合物，屬于陽(yáng)離子表面活性劑。它的主要作用是穿透細(xì)胞膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的成分外漏，破壞細(xì)菌的新陳代謝，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡，從而發(fā)揮殺滅細(xì)菌的作用[12]。Ardizzoni等[13]關(guān)于“不同漱口水對(duì)于口腔白色念珠菌、鏈球菌和糞腸球菌的影響”的研究表明：氯己定和西吡氯銨漱口水對(duì)破壞白色念珠菌黏附于非生物表面和生物表面的能力、誘導(dǎo)口腔上皮細(xì)胞分泌促炎因子、逃避巨噬細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)殺傷的能力最強(qiáng)。趙玉萍[14]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示試驗(yàn)組（局部封閉聯(lián)合西吡氯銨含片）白色念珠菌培養(yǎng)陰性率明顯低于陽(yáng)性對(duì)照（局部封閉聯(lián)合2.5%碳酸氫鈉溶液）和對(duì)照組（局部封閉），說明西吡氯銨含片能夠抑制甚至殺死白色念珠菌，而白色念珠菌是糜爛型OLP的病因及危險(xiǎn)因素之一，從而具有輔助治療OLP的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道曲安奈德注射液加入漱口水治療糜爛型OLP的療效及感染真菌的風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)結(jié)果表明，在使用曲安奈德漱口水的6個(gè)月中，35例口腔糜爛型OLP患者中有4例患者（11.4%）感染真菌，此類文獻(xiàn)提示我們采用曲安奈德進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)該預(yù)防白色念珠菌感染的發(fā)生[15]。

本研究顯示，治療后2組VAS評(píng)分無差異，但是均呈逐漸降低趨勢(shì);試驗(yàn)組臨床癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，且治療后呈逐漸降低趨勢(shì)。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明曲安奈德溶液聯(lián)合西吡氯銨含片能夠在短期內(nèi)明顯減輕患者的臨床癥狀。試驗(yàn)組在治療4周后檢測(cè)出3例（6.1%）白色念珠菌感染，對(duì)照組中檢測(cè)出11例（23.4%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步說明在使用曲安奈德溶液治療糜爛型OLP時(shí)，輔助使用西吡氯銨含片能降低真菌感染的機(jī)率。西吡氯銨含片內(nèi)含有薄荷腦，味道清甜，對(duì)口腔黏膜無刺激，不著色，安全性較高，患者易于接受。且西吡氯銨具有較廣的抗菌譜，有抗細(xì)菌和抗念珠菌的作用，可以更好地輔助曲安奈德溶液發(fā)揮作用，但具體的作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。本研究的不足之處是未對(duì)患者進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，明確復(fù)發(fā)率。

綜上所述，采用曲安奈德溶液聯(lián)合西吡氯銨含片治療輕中度糜爛型OLP短期臨床療效明顯，不良反應(yīng)少，價(jià)格便宜，操作方便，值得進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-09-07）

（本文編輯：鄭巧蘭）