以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)表現(xiàn)的原發(fā)性干燥綜合征一例

毛倫林 季莉莉 華敏 王利惠 陳文亞

患者女性，47歲，主因反復(fù)頭暈2年，行走不穩(wěn)4個(gè)月，于2019年6月20日首次入院?；颊哂?017年4月26日中午突發(fā)頭暈，伴惡心嘔吐，無頭痛、視物旋轉(zhuǎn)、肢體活動(dòng)障礙，外院急診行頭部MRI檢查提示左側(cè)小腦陳舊性梗死，MRA和MRV未見明顯異常，臨床診斷“短暫性腦缺血發(fā)作可能”，予以倍他司汀（12 mg/次、3次/d）口服5天后頭暈好轉(zhuǎn)。2019年2月12日再次出現(xiàn)頭暈，仰頭時(shí)偶有視物旋轉(zhuǎn)，伴左側(cè)肢體活動(dòng)不協(xié)調(diào)，自覺行走不穩(wěn)，上樓梯肢體晃動(dòng)明顯，無肢體麻木，再次至外院就診，頭部和頸椎MRI顯示雙側(cè)額葉、左側(cè)小腦多發(fā)缺血腔隙灶，提示左側(cè)小腦陳舊性梗死可能、腦萎縮、頸椎退行性變，未予特殊處理。2019年6月行走不穩(wěn)加重，并出現(xiàn)左側(cè)咀嚼無力伴左眼不能完全閉合，口角歪斜，復(fù)視，左耳偶有耳鳴，無聽力減退，無聲音嘶啞、飲水嗆咳、發(fā)熱，否認(rèn)多飲、多尿?；颊咦园l(fā)病以來，精神、睡眠、飲食尚可，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往史、個(gè)人史及家族史無特殊。

首次入院（2019年6月20日）體格檢查：血壓128/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體型消瘦，心肺腹部查體無異常，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；神志清楚，語言流利，雙側(cè)凝視性眼震，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約2.50 mm，對(duì)光反射靈敏，左眼外展受限、不能完全閉合，左側(cè)額紋和鼻唇溝淺，伸舌居中，咽反射正常，四肢肌力5級(jí)、肌張力均正常，腱反射正常，病理征未引出，雙側(cè)深淺感覺無異常，左側(cè)指鼻試驗(yàn)和跟?膝?脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征陽性，腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清總膽固醇（TC）6.29 mmol/L（3.90~6.00 mmol/L），甘油三酯（TG）0.96 mmol/L（0.70~1.70 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）4.26 mmol/L（2.10~3.36 mmol/L），高密度脂蛋白膽固醇（HDL?C）為1.41 mmol/L（0.40~2.00 mmol/L）；乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）和E抗體（HbeAb）陽性，表面抗體（HbsAb）和E抗原（HbeAg）陰性，核心抗體（HbcAb）陽性；C?反應(yīng)蛋白（CRP）于正常值范圍，紅細(xì)胞沉降率（ESR）40 mm/h（0~20 mm/h）；副腫瘤綜合征抗體12項(xiàng)IgG、自身免疫性腦炎（AE）抗體10項(xiàng)IgG和血管炎相關(guān)抗體均陰性，膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、水通道蛋白4（AQP4）和髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）抗體IgG均陰性，抗心磷脂抗體（ACA）呈陰性，自身免疫性抗體抗核抗體（ANA）譜、抗著絲點(diǎn)抗體和Jo?1抗體呈陽性。腰椎穿刺腦脊液檢查壓力為90 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80~180 mm H2O），常規(guī)、生化于正常值范圍，腦脊液涂片未見抗酸桿菌、革蘭染色未見細(xì)菌、墨汁染色未見隱球菌，寡克隆區(qū)帶（OB）陰性，EB病毒DNA定量陰性。心臟超聲顯示靜息狀態(tài)下心臟結(jié)構(gòu)無異常，射血分?jǐn)?shù)（EF）為69%（50%~70%）。腹部超聲未見明顯異常；子宮及雙側(cè)附件超聲顯示子宮小肌瘤，雙側(cè)附件區(qū)未見明顯異常，宮內(nèi)節(jié)育環(huán)；乳腺和甲狀腺超聲顯示左側(cè)甲狀腺結(jié)節(jié)，右側(cè)甲狀腺未見明顯腫大；雙側(cè)乳腺腺體組織增生。心電圖呈竇性心律，左胸導(dǎo)聯(lián)低電壓。腦電圖檢查未見異常。純音電測(cè)聽顯示雙側(cè)聽力正常。視覺誘發(fā)電位（VEP）正常。腦干聽覺誘發(fā)電位（BAEP）顯示左側(cè)聽覺誘發(fā)電位Ⅲ波和Ⅴ波潛伏期延長，Ⅰ~Ⅲ波和Ⅰ~Ⅴ波峰間期延長，右側(cè)未見異常。胸部CT顯示雙肺紋理增多，右側(cè)胸膜稍增厚。頭部MRI提示左側(cè)小腦病變（血管源性病變可能大，考慮血管炎但待排除膠質(zhì)瘤等腫瘤性病變；圖1）。MRS顯示左側(cè)小腦病變膽堿（Cho）峰明顯升高，N?乙酰天冬氨酸（NAA）峰降低，Cho/NAA比值倒置，病灶中心數(shù)值為4.10，提示左側(cè)小腦病變，考慮腫瘤性病變，膠質(zhì)瘤可能大（圖2）。DSA無明顯異常。臨床考慮小腦腦干病變，血管炎、腫瘤性病變待排除。予口服阿司匹林（100 mg/d）抗血小板、阿托伐他?。?0 mg/d）調(diào)脂、倍他司汀（12 mg/次、3次/d）抗頭暈、甲鈷胺（500 μg/次、3次/d）營養(yǎng)神經(jīng)，以及靜脈滴注地塞米松（10 mg/d）抗炎癥，共治療6天，頭暈、行走不穩(wěn)及左側(cè)周圍性面癱有所改善，但復(fù)視仍存在?；颊吖沧≡?0天，家屬要求轉(zhuǎn)至外院處理左側(cè)小腦腫瘤性病變。于2019年9月15日在外院行神經(jīng)導(dǎo)航下左側(cè)小腦腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理學(xué)檢查可見小腦組織膠質(zhì)增生，斑片狀鈣化，部分蛛網(wǎng)膜下腔可見淋巴細(xì)胞浸潤，小腦實(shí)質(zhì)內(nèi)少量血管周圍淋巴細(xì)胞套和少量組織細(xì)胞反應(yīng)，最終病理診斷為左側(cè)小腦局部皮質(zhì)排列紊亂、水腫，多發(fā)鈣化灶、膠質(zhì)增生、小血管增生。術(shù)后癥狀未進(jìn)一步改善。

圖1 首次入院時(shí)（2019年6月20日）頭部MRI檢查所見1a橫斷面T1WI顯示，左側(cè)小腦、左側(cè)橋臂和腦橋背側(cè)偏左片狀低信號(hào)影（箭頭所示）1b橫斷面T2WI顯示，左側(cè)小腦、左側(cè)橋臂和腦橋背側(cè)偏左片狀高信號(hào)影，第四腦室輕度受壓變形（箭頭所示）1c冠狀位T2WI顯示，左側(cè)橋臂和腦橋偏左斑片樣高信號(hào)影（箭頭所示）1d橫斷面增強(qiáng)抑脂T1WI顯示，左側(cè)橋臂和腦橋偏左斑片樣強(qiáng)化，左側(cè)小腦可見一環(huán)形強(qiáng)化（箭頭所示）1e矢狀位增強(qiáng)抑脂T1WI顯示，腦橋背側(cè)斑片樣強(qiáng)化（箭頭所示）1f冠狀位增強(qiáng)抑脂T1WI顯示，左側(cè)橋臂和腦橋偏左斑片樣強(qiáng)化Figure 1 Brain MRI findings at first admission on June 20,2019 Axial T1WI showed patchy hypointensity on the left cerebellum,left brachium pontis and left dorsal pons(arrow indicates,Panel 1a).Axial T2WI demonstrated patchy hyperintensity on the left cerebellum,left brachium pontis and left dorsal pons,with the fourth ventricle slightly deformed by compression(arrow indicates,Panel 1b).Coronal T2WI showed patchy hyperintensity on the left pons and brachium pontis(arrow indicates,Panel 1c).Axial enhanced fat suppression T1WI showed patchy enhancement on the left pons and brachium pontis,with a ring enhancement on the left cerebellum(arrow indicates,Panel 1d).Sagittal enhanced fat suppression T1WI showed patchy enhancement on the dorsal pons(arrow indicates,Panel 1e).Coronal enhanced fat suppression T1WI showed patchy enhancement on the left pons and brachium pontis(arrow indicates,Panel 1f).

圖2 首 次入院時(shí)（2019年6月20日）頭 部MRS檢查所見2a橫斷面T2WI選擇左側(cè)小腦病灶中心為興趣區(qū)（方形區(qū)域所示）2b興趣區(qū)Cho峰明顯升高，NAA峰降低，Cho/NAA比值為4.10Figure 2 Brain MRS findings at first admission on June 20,2019 The center of the left cerebellar lesion was selected as the area of interest on axial T2WI(square area indicates,Panel 2a).The peak of choline(Cho)was significantly increased,and the peak of N?acetyl aspartic acid(NAA)was decreased on the area of interest,and the ratio of Cho/NAA was 4.10(Panel 2b).

2020年4月12日患者自覺頭暈、行走不穩(wěn)和左側(cè)肢體活動(dòng)障礙加重，易跌倒，右手手指有麻木感，復(fù)視無改善，且出現(xiàn)口干、眼干、多飲，語言含糊，吞咽干性食物困難，自覺有反復(fù)低熱（未測(cè)體溫），無飲水嗆咳、咳嗽咳痰，無肢體麻木無力，無尿頻、尿急、尿痛，無關(guān)節(jié)和脊柱疼痛，于2020年5月13日再次入院。體格檢查：體重指數(shù)16.32 kg/m2，舌面干，舌乳頭萎縮而光滑；表情焦慮，輕度構(gòu)音障礙，左眼外展受限，右眼外展不完全，雙側(cè)凝視性眼震，左側(cè)鼻唇溝較淺，左側(cè)指鼻試驗(yàn)和跟?膝?脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，獨(dú)立行走不能，左側(cè)肢體意向性震顫。實(shí)驗(yàn)室檢查：復(fù)查腫瘤標(biāo)志物12項(xiàng)、空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）均正常；甲狀腺功能試驗(yàn)游離T33.20 pmol/L（3.50~5.50 pmol/L）、T30.82 nmol/L（0.92~2.79 nmol/L）、游離T411.34 pmol/L（11.50~22.70 pmol/L）、T4、促甲狀腺激素（TSH）以及抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）、甲狀腺球蛋白（TG）和促甲狀腺素受體抗體均于正常值范圍；自身免疫性抗體ANA譜陽性（1∶320，正常參考值<1∶100），抗著絲點(diǎn)抗體和Jo?1抗體陽性，免疫球蛋白及補(bǔ)體C3、C4均于正常值范圍。胸部CT未見雙肺活動(dòng)性病變。頭部MRI顯示左側(cè)小腦占位性病變術(shù)后局部軟化灶形成，左側(cè)小腦和腦干結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化（圖3）?？谇豢茣?huì)診行左下唇腺組織活檢術(shù)，病理學(xué)檢查提示小涎腺組織，部分腺泡萎縮，腺泡及導(dǎo)管周圍炎性細(xì)胞散在灶性浸潤，部分導(dǎo)管周圍浸潤灶淋巴細(xì)胞數(shù)目>50個(gè)（圖4）。肌電圖顯示右上肢未見明顯肌源性或周圍神經(jīng)或根性損害。請(qǐng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診，根據(jù)患者病史特點(diǎn)臨床最終診斷為伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的原發(fā)性干燥綜合征（pSS），予以甲潑尼龍（500 mg/d×5 d、250 mg/d×5 d、120 mg/d×3 d）靜脈滴注沖擊序貫治療，硫酸羥氯喹（0.20 g/次、2次/d）和白芍總苷（0.60 g/次、3次/d）口服，以及其他抗感染及免疫調(diào)節(jié)治療?；颊吖沧≡汗?5天，出院后遵醫(yī)囑服用醋酸潑尼松60 mg/d，每周序貫減量5 mg，以及硫酸 羥氯喹（0.20 g/次、2次/d）和 白芍總苷（0.60 g/次、3次/d）治療。出院時(shí)口干、眼干癥狀減輕，仍有復(fù)視，行走需攙扶。出院后3個(gè)月（2020年9月8日）門診隨訪，頭暈癥狀減輕，口干、眼干癥狀基本緩解，各向眼動(dòng)正常，可獨(dú)立行走，復(fù)查頭部MRI顯示左側(cè)小腦和腦干結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化灶減少（圖5），遵醫(yī)囑繼續(xù)服用醋酸潑尼松（5 mg/d）和白芍總苷（0.60 g/次、3次/d）維持治療。

圖3 再次入院時(shí)（2020年5月13日）頭部MRI檢查所見3a橫斷面T2WI顯示，腦橋和左側(cè)橋臂片狀高信號(hào)影（箭頭所示）3b橫斷面T1WI顯示，腦橋背側(cè)和左側(cè)橋臂片狀低信號(hào)影，左側(cè)小腦術(shù)后局部軟化灶形成（箭頭所示）3c冠狀位T2WI顯示，腦橋背側(cè)偏左和左側(cè)橋臂片狀高信號(hào)影，范圍較2019年6月20日擴(kuò)大（箭頭所示）3d橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示，腦橋背側(cè)偏左和左側(cè)橋臂斑片樣強(qiáng)化（箭頭所示）3e矢狀位增強(qiáng)T1WI顯示，腦橋背側(cè)偏左和左側(cè)小腦斑片樣強(qiáng)化（箭頭所示）3f冠狀位增強(qiáng)T1WI顯示，腦橋背側(cè)偏左和左側(cè)橋臂斑片樣強(qiáng)化，范圍較2019年6月20日擴(kuò)大（箭頭所示）Figure 3 Brain MRI findings at the second admission on May 13,2020 Axial T2WI demonstrated patchy hyperintensity on the pons and left brachium pontis(arrow indicates,Panel 3a).Axial T1WI showed patchy hypointensity on the dorsal pons and left brachium pontis,with the formation of postoperative local softening lesion on the left cerebellum(arrow indicates,Panel 3b).Coronal T2WI showed patchy hyperintensity on the left dorsal pons and left brachium pontis,and the lesion was larger than the one on June 20,2019(arrow indicates,Panel 3c).Axial enhanced T1WI showed patchy enhancement on the left dorsal pons and left brachium pontis(arrow indicates,Panel 3d).Sagittal enhanced T1WI showed patchy enhancement on the left dorsal pons and left cerebellum(arrows indicate,Panel 3e).Coronal enhanced T1WI showed patchy enhancement on the left dorsal pons and left brachium pontis,and the lesion was larger than the one on June 20,2019(arrow indicates,Panel 3f).

圖4 下唇腺組織活檢所見HE染色4a可見含7個(gè)腺體小葉的唇黏膜組織，部分腺泡萎縮，成簇淋巴細(xì)胞浸潤×40 4b可見腺泡和導(dǎo)管周圍炎性細(xì)胞散在灶性浸潤，及2個(gè)淋巴細(xì)胞數(shù)目>50個(gè)的聚集灶伴擠壓×400圖5出院后3個(gè)月（2020年9月8日）復(fù)查頭部MRI所見5a橫斷面T2WI顯示，腦橋及左側(cè)橋臂片狀高信號(hào)影（箭頭所示）5b冠狀位T2WI顯示，腦橋及左側(cè)橋臂片狀高信號(hào)影，范圍較2020年5月13日縮?。^所示）5c橫斷面增強(qiáng)T1WI顯示，腦橋背側(cè)偏左及左側(cè)橋臂少量斑片樣強(qiáng)化（箭頭所示）5d冠狀位增強(qiáng)T1WI顯示，腦橋及左側(cè)橋臂少量斑片樣強(qiáng)化，范圍較2020年5月13日縮?。^所示）Figure 4 Pathological results of lower lip gland biopsy after admission on May 13,2020 HE staining Labial mucosal tissue with 7 glandular lobules,partial acinar atrophy with clusters of lymphocytes were seen here(Panel 4a)×40 Scattered inflammatory cells infiltrated around acinus and duct,2 aggregation foci of lymphocyte count>50 with extrusion were seen here(Panel 4b).×400Figure 5 Brain MRI findings in outpatient follow?up on September 8,2020 Axial T2WI demonstrated patchy hyperintensity on the pons and left brachium pontis(arrow indicates,Panel 5a).Coronal T2WI showed patchy hyperintensity on the pons and left brachium pontis,and the lesion was smaller than the one on May 13,2020(arrow indicates,Panel 5b).Axial enhanced T1WI showed a small amount of patchy enhancement on the left dorsal pons and left brachium pontis(arrow indicates,Panel 5c).Coronal enhanced T1WI showed a small amount of patchy enhancement on the pons and left brachium pontis,and the lesion was smaller than the one on May 13,2020(arrow indicates,Panel 5d).

討 論

干燥綜合征（SS）是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體為主，以組織局部淋巴細(xì)胞浸潤為特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病［1］，不合并其他結(jié)締組織病者稱為原發(fā)性干燥綜合征，早期主要表現(xiàn)為干燥性角膜炎、口腔干燥綜合征。干燥綜合征患者血清可檢測(cè)到多種自身抗體，ANA陽性率達(dá)80%，其中抗干燥綜合征A型抗體（SSA）陽性率最高，而抗干燥綜合征B型抗體（SSB）是診斷干燥綜合征的標(biāo)記性抗體?？怪z點(diǎn)抗體、抗胞襯蛋白抗體等亦通常呈陽性［2］。原發(fā)性干燥綜合征除外分泌腺受損外，還同時(shí)出現(xiàn)多臟器多系統(tǒng)受累［3］，如皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，可造成多種臨床表現(xiàn)，給早期準(zhǔn)確診斷帶來困難。我國原發(fā)性干燥綜合征患病率為0.33%~0.77%，是最常見的中老年人自身免疫性結(jié)締組織病［2］。原發(fā)性干燥綜合征女性多見，女性與男性的比例為9∶1，通常發(fā)生于40~60歲［3］。目前，國內(nèi)干燥綜合征的診斷多采用2002年美國?歐洲協(xié)作組修訂的國際干燥綜合征分類（診斷）標(biāo)準(zhǔn)［4］。為進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確性，經(jīng)多國專家研究分析，于2016年正式公布新的僅用于原發(fā)性干燥綜合征的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）/美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ARA）分類標(biāo)準(zhǔn)［5］。因原發(fā)性干燥綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，目前各種類型的分類標(biāo)準(zhǔn)仍然無法作為診斷之“金標(biāo)準(zhǔn)”，抗SSA和SSB抗體對(duì)診斷該病有很大幫助，但上述兩種抗體陰性并不能排除診斷。因此，需要風(fēng)濕免疫科與口腔科、眼科等多學(xué)科協(xié)作。本文患者為47歲女性，有口干、眼干及低熱表現(xiàn)，存在ANA譜、抗著絲點(diǎn)抗體、抗Jo?1抗體陽性，且下唇腺組織活檢術(shù)可見多個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤灶，依據(jù)干燥綜合征的國際分類標(biāo)準(zhǔn)以及風(fēng)濕免疫科、口腔科會(huì)診意見，支持診斷為原發(fā)性干燥綜合征。該例患者在出現(xiàn)典型干燥綜合征臨床表現(xiàn)前的2年，主要以小腦、腦干等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)為主，在疾病早期曾有自行緩解，再復(fù)發(fā)進(jìn)展加重，經(jīng)頭部MRI，腦脊液常規(guī)和生化檢查，血管炎相關(guān)抗體，抗AQP4抗體，自身免疫性腦炎相關(guān)抗體，ACA，神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（PNS）相關(guān)抗體，腦干誘發(fā)電位，DSA，小腦病變組織活檢術(shù)等，明確存在小腦、腦干病變，并排除感染、腫瘤、原發(fā)性腦血管病，此外，也不支持自身免疫性腦炎、視神經(jīng)脊髓炎（NMO）、多發(fā)性硬化（MS）、副腫瘤綜合征、抗心磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)血管炎等自身免疫性疾病。患者首次就診于我院神經(jīng)內(nèi)科未能確診，除與該例患者早期臨床表現(xiàn)主要以單純性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，無典型的抗SSA和SSB抗體陽性，且頭部MRI增強(qiáng)掃描和MRS均提示不排除腫瘤可能外，還與臨床醫(yī)師對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足、警惕性不高有關(guān)。

神經(jīng)系統(tǒng)損害是原發(fā)性干燥綜合征常見的腺外表現(xiàn)，其類型多樣，解剖學(xué)可分為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)［6］。研究顯示，具有高滴度抗SSA抗體和低滴度抗SSB抗體的原發(fā)性干燥綜合征患者發(fā)展為神經(jīng)系統(tǒng)損害的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高［7］。有8.5%~70%診斷為原發(fā)性干燥綜合征的患者存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［8］，如此大的差異是由于原發(fā)性干燥綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，所引起的神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀不同，以及與風(fēng)濕免疫科住院患者相比，神經(jīng)內(nèi)科住院患者更多表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。周圍神經(jīng)系統(tǒng)較中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)更易受累，特別是感覺性多神經(jīng)病變［9］，較少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（2%~25%）［10?11］，部分患者可有周圍神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時(shí)受累，因此，需臨床醫(yī)師仔細(xì)評(píng)估。中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可見于干燥綜合征的任何時(shí)期［12］，有文獻(xiàn)報(bào)道，25%~60%的患者在診斷原發(fā)性干燥綜合征2年前即已存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，余患者在診斷原發(fā)性干燥綜合征后6~8年可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［8］。本文患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害早于原發(fā)性干燥綜合征典型癥狀2年，首發(fā)表現(xiàn)主要為小腦、腦橋癥狀與體征，這在原發(fā)性干燥綜合征累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的報(bào)道中鮮見。

原發(fā)性干燥綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括認(rèn)知功能障礙、無菌性腦膜炎、癲發(fā)作、頭痛、橫貫性脊髓炎、視神經(jīng)炎、播散性腦病、多發(fā)性硬化樣表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變［1］。應(yīng)注意與多種疾病相鑒別，其中最易混淆的是多發(fā)性硬化。Yerdelen等［13］報(bào)告，原發(fā)性干燥綜合征患者亦可出現(xiàn)小腦、腦干受累，且干燥綜合征癥狀不明顯，頭部MRI偶見腦橋、小腦、中腦“胡椒粉”樣斑點(diǎn)狀強(qiáng)化灶，與本文患者相似。還應(yīng)與激素反應(yīng)性慢性炎癥性淋巴細(xì)胞性腦橋血管周圍強(qiáng)化（CLIPPERS）綜合征相鑒別，后者是一種腦橋、中腦和小腦血管周圍以淋巴細(xì)胞浸潤為主、對(duì)皮質(zhì)類固醇激素治療有效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性病變，以步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、感覺障礙和構(gòu)音障礙為特征性臨床表現(xiàn)，頭部MRI增強(qiáng)掃描可見以腦橋、中腦和小腦結(jié)節(jié)狀或者“胡椒粉”樣高信號(hào)病灶為主［14］。本文患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害與CLIPPERS綜合征的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)有相似之處，但本文患者影像學(xué)可見左側(cè)小腦病變有輕度占位效應(yīng)、壞死及鈣化，故不符合CLIPPERS綜合征。

關(guān)于原發(fā)性干燥綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與血管炎有關(guān)［1］。Ramos?Casals等［15］認(rèn)為，原發(fā)性干燥綜合征是繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的重要病因，其造成血管損傷的病理生理學(xué)機(jī)制可能是單核細(xì)胞炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的腦血管炎，主要累及小血管，以中小靜脈為主，也可累及小動(dòng)脈，表現(xiàn)為炎性細(xì)胞浸潤、血管壁纖維化、動(dòng)脈瘤形成或血管閉塞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)最易累及的部位是皮質(zhì)下白質(zhì)和腦室周圍血管，可表現(xiàn)為急性腦梗死、腦出血或慢性缺血致彌漫性缺血性脫髓鞘［11，16］。除血管炎外，慢性炎性細(xì)胞直接浸潤腦組織和無菌性腦膜炎也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的可能發(fā)病機(jī)制。目前研究顯示，原發(fā)性干燥綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害與ANA和抗SSB抗體均無相關(guān)性，且抗Sm、核糖核蛋白（RNP）、神經(jīng)元抗體均呈陰性，但抗SSA抗體陽性患者較陰性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害更嚴(yán)重、更廣泛［17?18］。本文患者首次入院時(shí)抗SSA和SSB抗體均呈陰性，以單側(cè)小腦、腦橋局灶性病變?yōu)橹?，根?jù)其病理學(xué)結(jié)果，考慮與小血管炎導(dǎo)致局部微梗死并繼發(fā)營養(yǎng)不良性鈣化、膠質(zhì)增生，以及慢性炎性細(xì)胞直接浸潤腦組織有關(guān)。

原發(fā)性干燥綜合征目前尚無根治方法，通常針對(duì)受累器官予以局部癥狀治療和系統(tǒng)癥狀治療（包括非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑）［14，19］，免疫抑制劑和生物制劑在原發(fā)性干燥綜合征中的應(yīng)用主要基于其對(duì)其他自身免疫性疾病的療效，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，以及專家意見（共識(shí)）和非隨機(jī)對(duì)照研究的結(jié)果［20］，還缺乏具有較高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。一般來說，靜脈注射糖皮質(zhì)激素是原發(fā)性干燥綜合征神經(jīng)系統(tǒng)損害的一線治療方法。環(huán)磷酰胺或靜脈注射免疫球蛋白可用于糖皮質(zhì)激素治療無效的患者［19］。原發(fā)性干燥綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害可予以大劑量糖皮質(zhì)激素［1~2 mg/（kg·d）］治療，嚴(yán)重者予以沖擊治療，同時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤等，可提高激素誘導(dǎo)緩解的療效并減少維持期復(fù)發(fā)［2］，大部分患者病情穩(wěn)定和緩解。對(duì)于器官受累嚴(yán)重的患者，大劑量甲潑尼龍和環(huán)磷酰胺業(yè)已證實(shí)有效［21］。本文患者予以激素、羥氯喹等免疫調(diào)節(jié)治療后癥狀明顯改善，復(fù)查可見小腦、腦干強(qiáng)化病灶縮小，也支持原發(fā)性干燥綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的診斷以及符合免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎性病變?？傮w來說，原發(fā)性干燥綜合征預(yù)后良好，經(jīng)恰當(dāng)治療后多可以控制病情，預(yù)期壽命與一般人群相當(dāng)［22］。原發(fā)性干燥綜合征預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素主要包括進(jìn)行性肺纖維化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、腎功能障礙、合并惡性淋巴瘤［2］，而合并心血管病、感染、實(shí)體腫瘤和淋巴瘤是原發(fā)性干燥綜合征患者死亡的主要原因［21］，約5%的原發(fā)性干燥綜合征患者可發(fā)生B細(xì)胞淋巴瘤［23］，需密切隨訪。

綜上所述，原發(fā)性干燥綜合征中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的臨床表現(xiàn)多樣，為診斷和治療帶來困難，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)，避免誤診誤治。對(duì)于以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為首發(fā)癥狀的中青年女性患者，應(yīng)密切觀察有無口干、眼干等外分泌腺癥狀及其他系統(tǒng)合并癥如肺、血液系統(tǒng)、腎臟等，對(duì)于可疑患者一定要盡早完善MRI、風(fēng)濕免疫學(xué)指標(biāo)、唇腺組織活檢術(shù)等檢查，以便盡早明確診斷，合理治療，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

利益沖突無