當(dāng)歸拈痛湯加減聯(lián)合洛索洛芬鈉對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(濕熱痹阻型)患者關(guān)節(jié)疼痛及MMP-3、ESR的影響

胡南松，胡志彥，夏臣杰

(1.永康市中醫(yī)院 骨傷科，浙江 永康 321300；2.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 骨傷科研究所 浙江 杭州 310009)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，是一種慢性、全身性的免疫性疾病，主要病理變化為關(guān)節(jié)滑膜炎癥、細(xì)胞增殖、滲液、肉芽腫形成，骨組織破壞，進(jìn)一步造成關(guān)節(jié)僵直、畸形，功能喪失[1-2]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎在祖國(guó)醫(yī)學(xué)里屬于“痹癥”的范疇，又被稱為“鶴膝風(fēng)”“歷節(jié)病”“骨痹”等，患者由于正氣虧虛，衛(wèi)外不固，感風(fēng)寒之邪，痹阻經(jīng)脈關(guān)節(jié)，氣血痹阻不通，初起邪實(shí)為主，病久正虛邪戀[3]。風(fēng)濕熱邪是痹證發(fā)生的主要原因之一，濕熱痹阻型是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最為常見(jiàn)的中醫(yī)分型，以早、中期為主，多于急性活動(dòng)期可見(jiàn)，來(lái)勢(shì)洶洶，病情較嚴(yán)重。

目前西醫(yī)治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎尚無(wú)特效藥物，只能緩解患者疼痛癥狀、延緩病情進(jìn)展，并不能完全控制關(guān)節(jié)破壞情況，且易復(fù)發(fā)，長(zhǎng)時(shí)間大劑量服用藥物后易導(dǎo)致各類不良反應(yīng)的發(fā)生[4]。中醫(yī)治療本病主要以通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀為基本療法，主張靈活辨證，或兼祛風(fēng)祛濕，或佐溫化寒濕，或伍清熱除濕，或配以溫陽(yáng)益督，補(bǔ)益肝腎之法。當(dāng)歸拈痛湯具有祛風(fēng)止痛、清熱利濕之功效，現(xiàn)代藥理研究表明當(dāng)歸拈痛湯具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等多方面藥理作用效果[5]。本研究采用當(dāng)歸拈痛湯加減聯(lián)合洛索洛芬鈉治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，探討當(dāng)歸拈痛湯在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀方面的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取永康市中醫(yī)院2017年11月—2019年10月收治的濕熱痹阻型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者110例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各55例。對(duì)照組包括男28例，女27例；年齡40～78歲，平均(66.80±8.25)歲；病程4個(gè)月～3年，平均(1.25±0.55)年。觀察組包括男27例，女28例；年齡41～79歲，平均(66.77±8.10)歲；病程5個(gè)月～3年，平均(1.31±0.59)年。2組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 研究對(duì)象選取標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)修訂的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中濕熱痹阻型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，主證：關(guān)節(jié)腫痛發(fā)熱、屈伸不利、晨僵、關(guān)節(jié)畸形，次證：汗出、口渴、大便干、小便黃，舌脈：舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)或弦滑；(3)關(guān)節(jié)功能分級(jí)為Ⅰ-Ⅲ級(jí)，關(guān)節(jié)X線分期為Ⅰ-Ⅳ期；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)締組織病等其他免疫性疾病類型；(2)合并其他骨關(guān)節(jié)疾病或嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形、功能喪失或存在關(guān)節(jié)外傷史；(3)合并嚴(yán)重的胃腸道或十二指腸潰瘍；(4)合并造血功能不全；(5)合并嚴(yán)重的心腦血管疾?。?6)合并嚴(yán)重的肝脾腎功能障礙；(7)妊娠或哺乳期婦女。

1.3 治療 2組患者均給予洛索洛芬鈉片(吉林英聯(lián)生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050114)口服，1片/次，3次/d。對(duì)照組聯(lián)合甲氨蝶呤片(上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644)口服，10 mg/次，1次/周。觀察組聯(lián)合當(dāng)歸拈痛湯加減治療，基本方為茵陳、葛根各20 g，羌活15 g，升麻、防風(fēng)、蒼術(shù)、白術(shù)、苦參、炒黃芩、知母、當(dāng)歸、豬苓、澤瀉、人參各10 g，甘草5 g；隨癥加減：發(fā)熱明顯者加生石膏、忍冬藤各20 g，關(guān)節(jié)紅腫熱痛者加元參20 g，生地、丹皮各10 g，關(guān)節(jié)明顯腫脹者加白花蛇舌草20 g，萆薢10 g；下肢明顯腫痛者加薏苡仁20 g，川牛膝、木瓜各10 g，水煎至 200 mL，1劑/d，分早中晚三次服用。所有患者均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效 采用美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎緩解ACR20、ACR50、ACR70 標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)臨床療效。ACR20標(biāo)準(zhǔn)：患者觸痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目減少≥20%，且下列5項(xiàng)指標(biāo)中3項(xiàng)改善程度≥20%：患者自身疼痛評(píng)估、患者對(duì)疾病活動(dòng)總體評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)疾病活動(dòng)性的評(píng)價(jià)、患者對(duì)自身功能評(píng)價(jià)、急性時(shí)相反應(yīng)物水平(ESR或CRP)。ACR50標(biāo)準(zhǔn)：患者觸痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目減少≥50%，且5項(xiàng)指標(biāo)中3項(xiàng)改善程度≥50%。ACR70標(biāo)準(zhǔn)：患者觸痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目減少≥70%，且5項(xiàng)指標(biāo)中3項(xiàng)改善程度≥70%。達(dá)到ACR20、ACR50、ACR70標(biāo)準(zhǔn)的患者為臨床治療有效。

1.4.2 中醫(yī)證候療效 根據(jù)中醫(yī)證候療效標(biāo)準(zhǔn)[9]分為臨床控制：患者癥狀積分降低程度≥95%；顯效：患者癥狀積分降低程度≥70%；有效：患者癥狀積分降低程度≥30%；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。達(dá)到臨床控制、顯效、有效的患者均為有中醫(yī)證候療效。

1.4.3 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)[10]，分為無(wú)、輕、中、重4個(gè)程度，主證分別記0、2、4、6分；次證計(jì)0、1、2、3分。(1)關(guān)節(jié)疼痛：無(wú)疼痛或疼痛消失計(jì)1分；疼痛較為輕微，尚能忍受，或僅由于勞累或天氣變化時(shí)疼痛，甚至不影響日常工作計(jì)2分；疼痛較為嚴(yán)重，影響日常工作和休息計(jì)4分；疼痛嚴(yán)重，較難忍受，嚴(yán)重影響日常工作和休息，甚至需要服用鎮(zhèn)痛藥物計(jì)6分。(2)關(guān)節(jié)漫腫：無(wú)漫腫或漫腫消失計(jì)0分；輕度漫腫，皮膚紋理變淺，關(guān)節(jié)骨標(biāo)志仍較為明顯，計(jì)2分；中度漫腫，明顯腫脹，皮膚紋理消失，關(guān)節(jié)骨標(biāo)志已不明顯計(jì)4分；重度漫腫，腫脹嚴(yán)重，皮膚緊，關(guān)節(jié)骨標(biāo)志完全消失計(jì)6分。(3)關(guān)節(jié)屈伸不利：活動(dòng)正常計(jì)0分；輕度受限，基本可以完成相關(guān)下蹲、旋轉(zhuǎn)、彎腰等一系列動(dòng)作計(jì)2分；關(guān)節(jié)明顯受限，不能完成相應(yīng)動(dòng)作計(jì)4分；關(guān)節(jié)明顯受限或僵直，不能進(jìn)行日常的生活自理計(jì)6分。(4)晨僵：無(wú)晨僵計(jì)0分，<1 h計(jì)2分，1～2 h計(jì)4分，>2 h計(jì)6分。(5)關(guān)節(jié)發(fā)熱：無(wú)關(guān)節(jié)發(fā)熱計(jì)0分；關(guān)節(jié)觸之熱，患者無(wú)自覺(jué)熱計(jì)1分；關(guān)節(jié)觸之熱并伴有自覺(jué)熱計(jì)2分；關(guān)節(jié)觸之熱，且自覺(jué)灼熱計(jì)3分。(6)口渴：無(wú)計(jì)0分；偶有口渴計(jì)1分；經(jīng)?？诳?，常常需要飲水計(jì)2分；口渴多飲計(jì)3分。

1.4.4 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo) 治療前后采集2組患者3 mL空腹靜脈血，采用貝克曼庫(kù)AU5800全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、金屬蛋白酶(MMP-3)水平。

1.4.5 不良反應(yīng) 記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能異常、胃腸道不適、白細(xì)胞減少、皮疹。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，療效與不良反應(yīng)發(fā)生率比較通過(guò)卡方檢驗(yàn)，臨床癥狀積分、血液指標(biāo)組間比較通過(guò)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組間治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，P<0.05代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效和中醫(yī)證候療效 觀察組臨床治療有效率(81.82%)與對(duì)照組(74.55%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.853，P=0.356)。但觀察組中醫(yī)證候治療有效率(92.73%)高于對(duì)照組(78.18%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療后2組患者中醫(yī)證候效果比較[n(%)]

2.2 中醫(yī)證候積分比較 治療前，2組中醫(yī)證候積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)漫腫、關(guān)節(jié)屈伸不利、晨僵、關(guān)節(jié)發(fā)熱、口渴癥狀積分較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后2組患者中醫(yī)證候積分比較分)

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 治療前，2組患者ESR、CRP、IL-6、MMP-3水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后2組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)情況 治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療期間2組不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討論

流行病學(xué)報(bào)道結(jié)果顯示，目前人群中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病率約為0.3%～0.5%，多見(jiàn)于女性，疾病主要累及患者四肢關(guān)節(jié)，誘發(fā)關(guān)節(jié)功能障礙，甚至導(dǎo)致殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。中醫(yī)認(rèn)為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病與瘀血、熱毒、氣虛等密切相關(guān)，歸屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，病者邪氣亢盛，正邪兩氣與之抗衡，呈激熾之狀，故中醫(yī)治療多以祛瘀止痛、除濕清熱[11]。

西醫(yī)治療雖起效較快，可有效控制和緩解癥狀，但毒副作用較大。當(dāng)歸拈痛湯中羌活、茵陳為臣藥，具有清熱利濕，疏風(fēng)去熱，疏經(jīng)絡(luò)，除痹痛。豬苓、澤瀉、蒼術(shù)為臣藥，豬苓、澤瀉配伍利水泄熱，疏壅滯；蒼術(shù)燥濕運(yùn)脾，與羌活相伍除濕之力大增，除留滯經(jīng)絡(luò)風(fēng)濕之邪[12]。方中佐以升麻、防風(fēng)、葛根疏風(fēng)解表，宣散風(fēng)濕，引藥上行助羌活疏風(fēng)止痛；苦參、黃芩瀉火解毒、清熱燥濕，清痹熱之源；白術(shù)為補(bǔ)脾之要藥，配伍蒼術(shù)補(bǔ)脾之不足，瀉濕濁之有余；當(dāng)歸、人參益氣養(yǎng)血，配伍白術(shù)益氣補(bǔ)脾；知母苦潤(rùn)而不燥，助諸藥清熱之力，可防苦燥滲利傷陰，與當(dāng)歸合用監(jiān)制風(fēng)藥溫燥之性；甘草調(diào)和諸藥，加強(qiáng)人參、白術(shù)益氣健脾之功，諸藥合用共奏疏風(fēng)清熱，利濕健痹，活血通絡(luò)，益氣養(yǎng)血，消腫止痛，除濕、熱、風(fēng)三邪[13]?，F(xiàn)代藥理研究表明[14]，羌活、茵陳具有明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用；當(dāng)歸具有鎮(zhèn)痛作用，可抑制各種急慢性炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫功能；防風(fēng)具有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板聚集作用；葛根、黃芩抗炎；白術(shù)、人參調(diào)節(jié)免疫；甘草鎮(zhèn)痛利尿、抗炎解熱，調(diào)節(jié)人體免疫力。

本研究在西藥治療的基礎(chǔ)上給予當(dāng)歸拈痛湯加減，從整體辨證的角度，改善患者癥狀與體征。本研究中2組患者臨床治療有效率比較無(wú)明顯差異，但觀察者中醫(yī)臨床癥狀積分較治療前降低，中醫(yī)療效顯著優(yōu)于對(duì)照組，表明中西藥結(jié)合可改善患者的主要癥狀、體征[15]。究其原因，可能是由于本研究中納入部分病例病情較重，對(duì)傳統(tǒng)西醫(yī)抗風(fēng)濕藥物敏感性較差，且無(wú)法長(zhǎng)期大劑量使用抗風(fēng)濕藥物，患者體質(zhì)虛弱，對(duì)西醫(yī)治療帶來(lái)的副作用無(wú)法耐受，易合并感染，傳統(tǒng)西藥治療難以達(dá)到預(yù)期目的。而中西醫(yī)結(jié)合治療從辨證論治的角度，調(diào)整患者身體機(jī)能，減輕藥物副作用，有效穩(wěn)定療效。

MMP-3是基質(zhì)溶解素重要家族成員之一，可通過(guò)促進(jìn)T細(xì)胞釋放IL-17，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加重炎癥反應(yīng)，其水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎損傷程度相關(guān)，可用于近期損傷及遠(yuǎn)期預(yù)后評(píng)價(jià)；IL-6是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者炎癥中主要的遞質(zhì)，可誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生，發(fā)揮致病作用；ESR是臨床上常用的輔助檢測(cè)項(xiàng)目，病變?nèi)缪装Y、感染、癌癥發(fā)生時(shí)，ESR水平升高，病情緩解時(shí)，ESR水平降低；病變?nèi)绺腥?、心肌梗死、組織損傷等發(fā)生時(shí)，CRP陽(yáng)性率升高，病情緩解時(shí)，CRP陽(yáng)性率降低。本研究中觀察組治療后ESR、CRP、IL-6、MMP-3水平低于對(duì)照組，說(shuō)明中西醫(yī)聯(lián)合治療可有效調(diào)節(jié)患者機(jī)體炎癥狀態(tài)，與戚子榮等[16]研究結(jié)果一致。同時(shí)，觀察組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明當(dāng)歸拈痛湯可減少藥物不良反應(yīng)，相對(duì)于甲氨蝶呤片安全性更高。

綜上所述，當(dāng)歸拈痛湯加減聯(lián)合洛索洛芬鈉可有效改善濕熱痹阻型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，減輕患者疼痛，調(diào)節(jié)炎癥狀態(tài)，療效顯著且安全性較高。但本研究病例樣本量較少，可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，觀察時(shí)間較短，對(duì)于更加長(zhǎng)期的治療安全性以及患者受益結(jié)果有待進(jìn)一步的觀察，從而為臨床上類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療提供可靠的臨床試驗(yàn)依據(jù)。