超氧化物歧化酶2與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

易力，劉宏雷

1 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院病理科，石家莊050000；2 石家莊市第三醫(yī)院神經(jīng)外科

腫瘤是危害人類健康的重要疾病，影響其發(fā)生發(fā)展的因素復(fù)雜且眾多，而機(jī)體的氧化與抗氧化平衡關(guān)系在其中發(fā)揮了重要作用。超氧化物歧化酶（SODs）是保護(hù)細(xì)胞免受活性氧（ROS）損傷所必需的抗氧化酶。已知SODs 在哺乳動(dòng)物中有3 種同工酶，其中SOD2 是存在于人類線粒體中的一種重要的抗氧化酶，其表達(dá)影響著機(jī)體的氧化及抗氧化平衡關(guān)系，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。SOD2 在多種腫瘤中差異表達(dá)，與患者治療及生存預(yù)后密切相關(guān)。但是，不同的研究中關(guān)于SOD2 與腫瘤關(guān)系的報(bào)道并不一致，存在雙向作用。深入探究SOD2 與腫瘤之間的聯(lián)系，可以更好地為臨床治療提供新思路。 現(xiàn)就SOD2 與腫瘤的關(guān)系綜述如下。

1 SOD2與腫瘤發(fā)生的關(guān)系

多項(xiàng)研究顯示，SOD2作為腫瘤抑制子或啟動(dòng)子的功能與其作為線粒體氧化劑調(diào)節(jié)器的功能密切相關(guān)。超氧化物自由基O2?-是一種氧化劑，過(guò)量的O2?-會(huì)導(dǎo)致一連串的生理反應(yīng)，對(duì)重要的生物大分子如DNA、脂類和蛋白質(zhì)造成損害，從而和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。SOD2 在細(xì)胞代謝中具有清除O2?-的功能，因此SOD2 傳統(tǒng)上被認(rèn)為是腫瘤抑制因子。在多種腫瘤中，參與氧化還原調(diào)節(jié)的酶在蛋白水平發(fā)生改變，使腫瘤組織中的抗氧化酶與正常組織相比明顯減少。MARTIN 等［1］研究發(fā)現(xiàn)，人類食管癌中SOD2 表達(dá)降低與食管腺癌發(fā)病率升高相關(guān)。LENART 等［2］發(fā)現(xiàn)，雜合子SOD2 基因敲除小鼠及肝細(xì)胞缺陷型SOD2 基因敲除小鼠的腫瘤發(fā)病率較普通小鼠顯著增加。在裸鼠異種移植瘤研究中，觀察到SOD2 在某些腫瘤中的表達(dá)比正常組織中的表達(dá)降低，并且SOD2 過(guò)度表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［3］。研究者認(rèn)為，其原因可能是由于SOD2表達(dá)的減 少 或 丟 失，使O2?-和O2?-產(chǎn) 生 的 氧 化 劑（如ONOOO、H2O2和HO?自由基）增加，從而增加ROS介導(dǎo)的DNA 損傷，誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生。另有研究顯示，O2?-增加與有絲分裂有關(guān)，H2O2水平在G0/G1期升高；而在細(xì)胞周期的不同階段，SOD2活性的變化與周期變化相似，提示SOD2 可能通過(guò)影響O2?-水平刺激細(xì)胞周期的進(jìn)展。上述結(jié)果表明，SOD2表達(dá)缺失可能誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生，該作用可能與其在腫瘤發(fā)生過(guò)程中對(duì)O2?-的抑制有關(guān)。

但是，也有研究發(fā)現(xiàn)SOD2 在某些腫瘤組織中表達(dá)升高。關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的研究顯示，肺腫瘤組織中SOD2 表達(dá)水平升高、過(guò)氧化氫酶表達(dá)降低，兩者共同導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化氫增加，形成了加重DNA損傷和促進(jìn)腫瘤發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境［4］。在膀胱癌細(xì)胞中，SOD2表達(dá)的增高伴隨著過(guò)氧化氫酶活性的降低，使過(guò)氧化氫產(chǎn)生增加，導(dǎo)致對(duì)氧化還原敏感的促腫瘤基因表達(dá)上調(diào)［5］。ZHOU 等［6］研究顯示，SOD2 可能通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK 信號(hào)通路介導(dǎo)的能量代謝促進(jìn)大腸癌的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)許多流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)都表明，腫瘤從早期的非侵襲狀態(tài)發(fā)展到晚期的轉(zhuǎn)移狀態(tài)過(guò)程中，SOD2水平升高并影響腫瘤相關(guān)惡性表型。由上可見，SOD2在不同腫瘤的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著不同的作用，是一種具有雙向作用的關(guān)鍵酶。

2 SOD2與腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)系

同樣，SOD2的雙向作用也反映在和腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)系中。有研究報(bào)道，SOD2的低表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖。在對(duì)雜合性SOD2 敲除小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，降低SOD2 可增加氧化損傷蛋白水平和促癌相關(guān)激活蛋白1 的活性，模型小鼠皮膚癌細(xì)胞增殖增加［7］。使用人體組織芯片分析SOD2 在原發(fā)性卵巢癌、良性卵巢病變和正常卵巢上皮組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)使用siRNA 抑制SOD2 的表達(dá)可使卵巢癌細(xì)胞中的超氧化物含量增加70%，從而刺激細(xì)胞增殖［8］。在球囊損傷大鼠頸動(dòng)脈中，siRNA 干擾抑制SOD2表達(dá)可促進(jìn)損傷血管內(nèi)膜的形成，而SOD2 過(guò)表達(dá)則抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖。GUO 等［9］研究指出，細(xì)胞穿透肽TAT 處理后的SOD2 穿透細(xì)胞膜能力增強(qiáng)，對(duì)肝癌細(xì)胞增殖有顯著抑制作用。在患有侵襲性甲狀腺濾泡細(xì)胞癌的小鼠中，SOD2的過(guò)度表達(dá)抑制了腫瘤的增殖。由此可見，SOD2過(guò)度表達(dá)可抑制多種腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，在二羥甲基丁酸/對(duì)苯二甲酸誘導(dǎo)的皮膚癌變模型中觀察到，SOD2表達(dá)是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，在從早期良性腫瘤發(fā)展到晚期惡性腫瘤的過(guò)程中逐漸增加［10］。細(xì)胞周期S 期SOD2 水平較低，G0/G1期細(xì)胞中SOD2 活性高于S期。以上研究表明，SOD2過(guò)表達(dá)可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，在進(jìn)展期惡性腫瘤中觀察到的SOD2 水平升高可能是機(jī)體防御的結(jié)果。

另有研究認(rèn)為，SOD2過(guò)表達(dá)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。NISHIDA 等［11］將甲狀腺腫瘤和癌旁組織進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)SOD2 表達(dá)量在甲狀腺?gòu)浡栽錾?、腺瘤樣增生和濾泡性腺瘤中有升高趨勢(shì)；并且在甲狀腺乳頭狀癌、濾泡癌中，SOD2 陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于甲狀腺癌旁組織。在卵巢透明細(xì)胞癌中SOD2 高表達(dá)，而隨著SOD2 表達(dá)的降低，細(xì)胞的增殖及遷移能力顯著降低。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子α（TNF-α）可上調(diào)SOD2 并誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞增殖，而siRNA阻斷SOD2的表達(dá)可抑制TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。上述結(jié)果提示，SOD2的過(guò)表達(dá)也可以發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用。由上可見，SOD2低表達(dá)及過(guò)表達(dá)均可促進(jìn)腫瘤增殖，其具體作用機(jī)制尚不清楚。

3 SOD2與腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的關(guān)系

遷移和侵襲是惡性腫瘤的特征，SOD2在部分腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮抑制其遷移和侵襲的作用。研究表明，SOD2 通過(guò)清除O2?-并抑制Akt磷酸化，可抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管平滑肌細(xì)胞的遷移能力；而敲除SOD2 則增加了血管平滑肌細(xì)胞的遷移能力。TOMAS 等［12］研究顯示，SOD2 表達(dá)升高可抑制前列腺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)關(guān)于腦膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤鑒別的研究發(fā)現(xiàn)，腦原發(fā)腫瘤膠質(zhì)瘤中SOD2 含量高于腦轉(zhuǎn)移瘤［13］。不過(guò)，關(guān)于SOD2 抑制腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的文獻(xiàn)報(bào)告十分有限，多數(shù)研究持相反觀點(diǎn)。

多項(xiàng)研究顯示，SOD2在腫瘤遷移和侵襲中有促進(jìn)作用。在早期腫瘤病變和非轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞系中存在SOD2 表達(dá)的缺失，然而在轉(zhuǎn)移性腫瘤病灶和高侵襲性腫瘤細(xì)胞系中SOD2 表達(dá)增加［10］。研究發(fā)現(xiàn)，SOD2 依賴的H2O2通過(guò)ERK-Slug 信號(hào)通路參與腺樣囊性癌的轉(zhuǎn)移，使用siRNA 敲低SOD2 可抑制腺樣囊性癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。有研究使用不同轉(zhuǎn)移潛能的舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系（高轉(zhuǎn)移的UM1 細(xì)胞系和轉(zhuǎn)移能力較低的UM2 細(xì)胞系），發(fā)現(xiàn)與UM2 細(xì)胞比較，UM1 細(xì)胞表現(xiàn)出更高的SOD2 活性和細(xì)胞內(nèi)H2O2水平，SOD2 通過(guò)H2O2依賴的Snail 信號(hào)通路誘導(dǎo)舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的遷移和侵襲，siRNA 敲除SOD2 可顯著減少腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲［14］。WANG等［15］研究顯示，己糖激酶2可通過(guò)SOD2-H2O2途徑增強(qiáng)舌鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移潛能。此外，在乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，增加SOD2 表達(dá)以及減少線粒體葡萄糖氧化產(chǎn)生的ROS 可催化乳腺癌細(xì)胞脫離基質(zhì)的反應(yīng)，從而減輕腫瘤細(xì)胞失巢凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移［16］。和上述研究結(jié)果一致，本課題組在對(duì)肺腺癌A549 細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，SOD2 是促進(jìn)A549 細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和細(xì)胞遷移的重要因素，使用siR?NA 敲低SOD2的表達(dá)后，A549細(xì)胞的遷移及侵襲能力減弱［17］。由上可見，腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲是一個(gè)復(fù)雜的涉及許多信號(hào)通路相互作用的過(guò)程，而SOD2對(duì)遷移侵襲的影響也是具有雙面性的，但是在多數(shù)的研究中認(rèn)為其高表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

4 SOD2與腫瘤治療的關(guān)系

SOD2與腫瘤耐藥的關(guān)系是近年來(lái)提出的，因此受到人們的廣泛關(guān)注。沉默調(diào)節(jié)蛋白3（SIRT3）主要定位于線粒體，在線粒體穩(wěn)態(tài)和代謝調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。 在大腸癌細(xì)胞中，使用siRNA 敲除SIRT3 基因可降低SOD2 的表達(dá)和活性，并提高大腸癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感度［18］。MA 等［19］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子NF-E2 相關(guān)因子2 通過(guò)上調(diào)抗氧化酶谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（Gpx4）和SOD2 增強(qiáng)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EG?FR-TKIs）的耐藥性，而抑制Gpx4 和SOD2 則逆轉(zhuǎn)了其對(duì)EGFR-TKIs 的耐藥。奧沙利鉑和大麻二醇聯(lián)合治療可降低人結(jié)腸癌細(xì)胞磷酸化內(nèi)皮型一氧化氮合成酶水平和一氧化氮的生成，從而降低線粒體中SOD2 的水平，導(dǎo)致ROS 的產(chǎn)生，從而逆轉(zhuǎn)奧沙利鉑的耐藥性。本課題組研究顯示，TNF-α 可誘導(dǎo)人食管癌細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性，轉(zhuǎn)染SOD2 siRNA 可顯著提高食管癌細(xì)胞對(duì)順鉑的化療敏感度。關(guān)于SOD2 和腫瘤放射治療關(guān)系的一篇綜述報(bào)道，SOD2在某些腫瘤中發(fā)揮輻射保護(hù)作用，而在另一些腫瘤中發(fā)揮放療增敏效應(yīng)［20］。由上可見，SOD2高表達(dá)和腫瘤耐藥呈正相關(guān)，而其和放射治療之間的關(guān)系則在不同類型的腫瘤之間存在差異。關(guān)于SOD2 和腫瘤治療相關(guān)研究報(bào)道較少，仍需要更多的研究進(jìn)行證實(shí)。

5 SOD2與腫瘤預(yù)后的關(guān)系

多項(xiàng)研究認(rèn)為，SOD2可以作為潛在的預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展和預(yù)后的指標(biāo)。在人類口腔癌，尤其是中分化或低分化鱗狀細(xì)胞癌患者和早期頰黏膜鱗狀細(xì)胞癌患者中，SOD2的高表達(dá)與高生存率密切相關(guān)。在對(duì)240 例彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤患者的研究中發(fā)現(xiàn)，SOD2 表達(dá)水平低的患者預(yù)后較差［21］。BECUWE等［22］認(rèn)為SOD2 是預(yù)測(cè)乳腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展的生物標(biāo)志物，因?yàn)槠湓谠缙谌橄侔┲斜磉_(dá)降低，在晚期乳腺癌中升高，對(duì)提示乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲和血管生成能力具有生物學(xué)意義。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者腦脊液中SOD2 的表達(dá)水平升高，提示白血病患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，應(yīng)及時(shí)采取預(yù)防性治療措施［23］。腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)后，患者血清SOD2水平較術(shù)前降低，可用于評(píng)價(jià)手術(shù)效果及監(jiān)測(cè)腫瘤進(jìn)展［24］。MIAR等［25］認(rèn)為，SOD2/過(guò)氧化氫酶和SOD2/Gpx1 比值可作為前列腺癌、結(jié)腸癌及肺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。除此之外，SOD2還具有作為無(wú)創(chuàng)性的腫瘤標(biāo)志物的潛力。DING 等［26］使用定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析15 例肝細(xì)胞癌患者和15 例健康對(duì)照者唾液樣本的SOD2 差異表達(dá)，發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌患者SOD2 表達(dá)增強(qiáng)，提示SOD2 可能成為檢測(cè)肝細(xì)胞癌的潛在唾液生物標(biāo)志物。以上研究結(jié)果普遍認(rèn)為SOD2高表達(dá)的患者預(yù)后較差，但也有個(gè)別研究顯示相反的結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)，SOD2表達(dá)降低與侵襲性甲狀腺或腎上腺癌患者的低生存率相關(guān)［14］?？梢奡OD2 在不同類型的腫瘤中與腫瘤預(yù)后關(guān)系的報(bào)道不盡一致，這可能與SOD2 在腫瘤發(fā)生發(fā)展的不同階段所發(fā)揮的雙刃劍的作用密切相關(guān)。如要將SOD2作為腫瘤標(biāo)志物真正應(yīng)用于臨床，仍有待大樣本實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，SOD2參與了腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲和遷移，并在腫瘤的治療及預(yù)后中起著重要作用，其表達(dá)和活性的改變貫穿于整個(gè)腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，涉及多種信號(hào)通路的激活。在不同的腫瘤中，SOD2的作用并不一致。一方面，SOD2表達(dá)的缺失可以通過(guò)使氧化劑積累而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；另一方面，SOD2表達(dá)升高意味著其氧化劑清除能力的增強(qiáng)，可使腫瘤細(xì)胞在氧化還原應(yīng)激的情況下具有生存優(yōu)勢(shì)。因此，SOD2 與腫瘤的關(guān)系仍然未知，了解其動(dòng)態(tài)改變有助于臨床上更有針對(duì)性地對(duì)腫瘤進(jìn)行治療干預(yù)。