質(zhì)子泵抑制劑與骨折風(fēng)險相關(guān)性及其機(jī)制的研究進(jìn)展

王 鵬，戴倩倩，陳海嘯

0 引言

質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitors，PPIs)是一種不可逆地抑制胃壁細(xì)胞H+/K+ATP酶的藥物，可減少胃酸分泌。PPIs廣泛應(yīng)用于胃食管反流病[1]、消化性潰瘍、上消化道出血等各類消化系統(tǒng)疾病的治療；在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨性關(guān)節(jié)炎等各類疾病使用非甾體抗炎藥時常常合并使用PPIs，以預(yù)防消化道不良反應(yīng)的發(fā)生[2]。

隨著PPIs長期廣泛大劑量的應(yīng)用，國內(nèi)外越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用PPIs可能會導(dǎo)致高胃泌素血癥、維生素B12吸收障礙、低鎂血癥、低鈣血癥、骨質(zhì)疏松等。近幾年有大量的研究證實，長期大劑量使用PPIs增加了髖部、脊柱及其他部位骨折風(fēng)險[3]。Fleishman等[4]研究發(fā)現(xiàn)，兒童患者使用PPIs增加了骨折風(fēng)險，骨折部位主要發(fā)生在下肢、肋骨和脊柱骨折。Mortensen等[5]的一項Meta分析結(jié)果顯示，PPIs的使用增加了髖部骨折的發(fā)生。一項Meta分析(n=11)在不能完全排除混雜因素前提下，分析使用PPIs和骨折風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性，發(fā)現(xiàn)男性和女性患者的骨折風(fēng)險均增加[6]。Hussain等[7]報道，PPIs的使用與髖部骨折風(fēng)險的增加在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著的相關(guān)性。目前，研究PPIs增加骨折風(fēng)險相關(guān)性時發(fā)現(xiàn)了2種不同的研究結(jié)果，一種觀點是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[1]，另一種觀點是導(dǎo)致類石骨癥而增加骨脆性。

1 質(zhì)子泵抑制劑使用與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系

為了探討 PPIs 與加速骨密度丟失及骨質(zhì)疏松的關(guān)聯(lián)，Targownik等[8]用多元線性回歸模型對加拿大骨質(zhì)疏松多中心研究的一組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)長期使用PPIs顯著增加骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的風(fēng)險。1個大數(shù)據(jù)人群進(jìn)行了COX回歸模型的研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流病患者使用PPIs時增加骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。Wei等[9]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用PPIs時引起髖部骨折的風(fēng)險高于應(yīng)用H2受體抑制劑。Freedberg等[10]研究顯示，年輕成年人PPIs的使用與骨質(zhì)疏松性骨折顯著相關(guān)，且隨著劑量的增加影響越顯著。Thong等[11]研究表明，長期使用PPIs與骨密度降低有關(guān)。Fattahi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，長期使用PPIs會引起骨密度降低并增加股骨頸骨折的發(fā)生率。

在卵巢切除大鼠的骨代謝研究中發(fā)現(xiàn)，PPIs與低鈣飲食對骨代謝的影響具有協(xié)同作用，顯著增加破骨細(xì)胞活性和骨吸收信號，從而增加骨質(zhì)疏松和病理性骨折的風(fēng)險；在單獨(dú)使用PPIs時，破骨細(xì)胞活性和骨吸收信號與空白對照組之間無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。該研究提示，正常飲食時使用PPIs并不會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松及骨密度流失，而在低鈣時使用PPIs，則會顯著增加破骨細(xì)胞活性，從而增加骨吸收，因此在患者長期大劑量使用PPIs時，需同時補(bǔ)充鈣劑以減少骨折的發(fā)生。

服用 PPIs 導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)制目前尚未明確，可能是PPIs減少胃酸分泌，改變了胃和十二指腸的酸性環(huán)境，進(jìn)而影響鈣的吸收，使人體骨骼缺鈣而增加骨折風(fēng)險。關(guān)于PPIs對鈣代謝影響的研究結(jié)果提示，PPIs可減少胃腸道對鈣的吸收[14]。由于鈣吸收減少導(dǎo)致的低鈣血癥可發(fā)生負(fù)反饋作用，促進(jìn)甲狀旁腺激素分泌增加，從而刺激破骨細(xì)胞生成及增加破骨細(xì)胞的活性[15]。此外，長期服用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致高胃泌素血癥，從而誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致骨吸收增加[15]。

2 質(zhì)子泵抑制劑與骨脆性關(guān)系

骨的內(nèi)穩(wěn)態(tài)主要通過2種類型的細(xì)胞來負(fù)責(zé)，即成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞[16]。有研究顯示，PPIs不僅僅是對胃壁細(xì)胞具有抑制作用，還可以抑制破骨細(xì)胞的V-ATPase，這是骨吸收過程中必不可少的一部分[17]。PPIs的應(yīng)用可能降低骨吸收，因此對骨密度增加具有積極的作用，這反過來又可能使骨脆性增加而更易導(dǎo)致骨折[10]。

多項以大數(shù)據(jù)人群為基礎(chǔ)的研究結(jié)果顯示，PPIs并不起到保護(hù)骨的作用，而是增加髖部等骨折的風(fēng)險[18]。Hyun等[19]對小鼠成骨細(xì)胞系及破骨細(xì)胞系的研究發(fā)現(xiàn)，PPIs除了阻斷破骨細(xì)胞的V-ATPase，還通過抑制破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)而降低破骨細(xì)胞的活性，并增加骨鈣蛋白的表達(dá)，增加OPG/ RANKL表達(dá)比率，促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性。此外，Prause等[20]研究PPIs對離體人成骨細(xì)胞的影響時發(fā)現(xiàn)，PPIs并沒有對成骨細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，反而增加了成骨細(xì)胞基因表達(dá)和蛋白質(zhì)合成。結(jié)果表明，使用PPIs的患者，并不會因為抑制成骨細(xì)胞而增加骨折風(fēng)險。

引起骨折的因素中，不僅與通過雙能X線骨密度儀測定的骨礦物密度相關(guān)，而且與骨質(zhì)量等因素也具有相關(guān)性[21]。越來越多的臨床數(shù)據(jù)表明，PPIs的使用對BMP9的影響很小，這意味著PPIs并不抑制骨形成，其增加骨折的風(fēng)險可能與骨質(zhì)量下降相關(guān)[22-23]。當(dāng)破骨細(xì)胞本身或者其功能受到損害不能行使骨吸收功能時，成骨質(zhì)量將會下降，雖然增加骨密度，但會增加骨脆性、降低骨強(qiáng)度[24]。PPIs部分阻斷破骨細(xì)胞的質(zhì)子泵使骨折風(fēng)險增加可能就是以這種方式產(chǎn)生的。這種缺陷證明了一種罕見的疾病，骨硬化病(石骨癥)[25]，表現(xiàn)為增加骨密度和骨脆性。最近有Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑的使用與維生素B12的缺乏有明顯的相關(guān)性[26]。維生素B12被認(rèn)為是影響膠原交聯(lián)，使骨骼脆性增加，從而影響骨強(qiáng)度的獨(dú)立因素[27]。因此，PPIs的使用導(dǎo)致骨骼脆性增加是通過使骨組織膠原交聯(lián)障礙，從而引起骨組織性能障礙。以上研究結(jié)果提示，PPIs的使用并沒有降低骨密度從而引起骨質(zhì)疏松癥，而是增加了骨脆性而導(dǎo)致骨折風(fēng)險增加。

因此，臨床上在使用質(zhì)子泵抑制劑時，需嚴(yán)格根據(jù)其適應(yīng)證，宜采用最小劑量達(dá)到治療目的，縮短療程，以減少其對骨的不良影響。

3 小結(jié)與展望

PPIs長期大劑量的使用可增加骨折的風(fēng)險，目前的2種觀點包括PPIs會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，以及PPIs導(dǎo)致類石骨癥而增加骨脆性。PPIs引起骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險；可能與低鈣血癥引起負(fù)反饋作用，導(dǎo)致甲狀旁腺激素分泌增加，從而刺激破骨細(xì)胞生成、增加破骨細(xì)胞的活性有關(guān)。在正常飲食的情況下，PPIs抑制破骨細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)而降低破骨細(xì)胞的活性及骨吸收作用，并增加骨鈣蛋白的表達(dá)而促進(jìn)成骨細(xì)胞的活性而導(dǎo)致骨脆性增加。