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    侖伐替尼的不良反應信號挖掘與評價

    2021-07-06 05:50:44張新娟王育苗張莉云
    實用藥物與臨床 2021年6期
    關(guān)鍵詞:肝性信號強度腦病

    陳 晨,劉 海,張新娟,王育苗,張莉云

    0 引言

    侖伐替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,能夠抑制血小板衍生生長因子受體(PDGFRα、RET、KIT)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR1-4),以及血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR1-3),從而多靶點發(fā)揮抗腫瘤作用[1-2]。2015年侖伐替尼獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)批準,用于治療侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌,并于2016年被FDA、EMA批準與依維莫司聯(lián)合治療晚期腎細胞癌。2018年9月4日,侖伐替尼在中國上市,被列為不可切除肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)的一線治療藥物。由于侖伐替尼進入臨床時間有限,因此,對其安全性有必要進行重點監(jiān)測和分析。ADR報告是藥品上市后再評價的重要手段,挖掘 ADR信號可以及時發(fā)現(xiàn)藥物的潛在危害及安全性問題[3]。目前,自發(fā)上報系統(tǒng)(Spontaneous reporting system,SRS)是對 ADR信號挖掘探測的數(shù)據(jù)主要來源。本研究旨在利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),對侖伐替尼進行ADR信號檢測,為其上市后合理用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于美國FDA公共數(shù)據(jù)開放項目(open FDA)平臺,其藥品不良事件(Drug adverse events,ADE)數(shù)據(jù)由FAERS (FDA Adverse Event Reporting System)數(shù)據(jù)庫導入。FAERS數(shù)據(jù)庫收集了真實世界用藥相關(guān)的不良事件信息和用藥錯誤信息,且所有數(shù)據(jù)按照《國際醫(yī)學用語詞典》(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities,MedDRA)的首選器官分類(System organ class,SOC)及首選術(shù)語(Preferred terms,PT)進行編碼統(tǒng)計。本研究搜索了FAERS數(shù)據(jù)庫自侖伐替尼美國上市時間2015年2月13日至2020年6月20日期間接收的侖伐替尼的ADR報告并進行信號挖掘分析。

    1.2 數(shù)據(jù)檢索 本研究數(shù)據(jù)提取采用OpenVigilFDA分析工具,該站點分析工具通過應用程序接口API直接獲取OpenFDA數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADR報告信息,提取效率高且準確[4]。以“receivedate”字段限制檢索時間,“Lenvatinib”“Lenvima”為檢索詞在“generic_name”、“Drugname”“band_name”字段中檢索,剔除信息不確切和重復的數(shù)據(jù),得到侖伐替尼為首要懷疑藥物的ADR報告。

    1.3 檢測標準 比值不平衡測量法是近年來國內(nèi)外ADR監(jiān)測工作中最為廣泛應用的數(shù)據(jù)挖掘算法,其中每個信號表示藥物與不良事件或藥物相關(guān)不良事件之間的統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)[5]。

    本研究綜合利用較高靈敏度的ROR法和PRR法,以比值不平衡測量法所基于的四格表[6]為基礎,具體見表1,利用 Microsoft Excel(2010)進行相關(guān)統(tǒng)計分析完成,其計算公式、檢測指標及閾值如表2所示。ROR法、PRR法的信號強弱的判斷依據(jù)見表3[7-8]。

    表1 比值不平衡測量法所基于的四格表

    表2 ROR法 、PRR法的檢測指標和計算公式

    表3 ROR法 、PRR法的信號強弱的判斷依據(jù)

    2 結(jié)果

    2.1 ADR信號挖掘結(jié)果 共得到6 749 511份ADR報告,其中首要懷疑藥物為侖伐替尼的ADR信號為7 258份,占ADR信號總數(shù)的0.11%。經(jīng)過2種檢測方法均檢出的侖伐替尼ADR信號,去除惡性腫瘤進展等3個無效信號后,共檢索出89個信號。信號強度排名前50的ADR信號見表4。

    表4 信號強度排名前50的ADR信號

    2.2 ADR信號涉及器官和系統(tǒng)分類 按照臨床表現(xiàn)對篩選后的 ADR首選語所涉及的器官和系統(tǒng)進行分類,其中未在說明書中列出的新的ADR信號29個,占信號總數(shù)的34.94%。見表5。

    表5 ADR事件涉及器官和系統(tǒng)

    3 討論

    肝癌是全球第4大癌癥死亡原因,每年新增病例約84.1萬,死亡78.2萬人[9]。而在我國,其死亡率也位居癌癥病死率第3位[10]。2018年,REFLECT研究發(fā)表于《柳葉刀》[11],其結(jié)果顯示,侖伐替尼用于一線治療HCC患者,主要終點總生存期改善不劣于索拉非尼,而作為次要終點的進展時間、無進展生存期和客觀緩解率均顯著優(yōu)于索拉非尼。在中國亞組和HBV感染的患者中,侖伐替尼的優(yōu)勢越發(fā)顯著,為中晚期肝癌患者打開了全新的治療局面。而由于其上市時間短,挖掘其新的ADR信號,對于臨床盡早發(fā)現(xiàn)、處理相關(guān)ADR具有重要意義。

    3.1 新的ADR信號 新的ADR信號癥狀表現(xiàn)主要涉及呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病(6個)、胃腸系統(tǒng)疾病(5個)、感染及侵襲類疾病(3個)、肝膽系統(tǒng)疾病(3個)、代謝及營養(yǎng)類疾病(3個)等。其中,肺栓塞、敗血癥、胰腺炎等為嚴重的ADR,臨床使用時應注意監(jiān)測。呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病挖掘出的新的ADR信號最多,2019年,日本藥品和醫(yī)療器械管理局(PMDA)在侖伐替尼說明書中增加了間質(zhì)性肺病不良反應,也提示在使用侖伐替尼過程中,不要忽視呼吸系統(tǒng)相關(guān)ADR的發(fā)生。

    3.2 強烈信號 經(jīng)過ROR 法和PRR法計算,侖伐替尼得到的最強烈信號為肝性腦病,肝性腦病是嚴重急慢性肝功能不全的重要并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為人格、意識、認知和運動功能的改變[12]。進一步挖掘ADR信號,發(fā)現(xiàn)275份肝性腦病ADR信號中,男193例(70.18%),女72例(26.18%),性別不詳10例;年齡最小38歲,最大89歲,青年(18~44歲)2例(0.73%),中年(45~64歲)42例(15.27%),老年(65~85歲)143例(52.00%),高齡老年(>85歲)4例(1.45%),年齡不詳84例(30.55%)。因此,建議高齡男性患者,在給予侖伐替尼治療時,更應關(guān)注肝性腦病的發(fā)生情況,并給予及時處理。另外,ADR信號較強的臨床檢驗氨增加,也提高了肝病腦病的風險,應特別予以關(guān)注。腫瘤出血和蛋白尿ADR信號強度較大,提示應密切監(jiān)測患者的血液及淋巴系統(tǒng)、腎臟及泌尿系統(tǒng)的ADR,以最大程度降低ADR風險。此外,兩個未在說明書中收錄,但是強度排名靠前的ADR信號是:膽囊炎(強度排名第6位)和味覺障礙(強度排名第7位),也提示臨床應優(yōu)先考慮是由侖伐替尼造成的。

    3.3 研究的局限性 本文篩選數(shù)據(jù)時同時使用了PRR法和ROR法進行計算并提高閾值,篩選出重疊的信號,避免假陽性信號的產(chǎn)生,但仍存在一定的局限性:首先,F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫屬于自發(fā)呈報系統(tǒng),覆蓋人群比較廣泛,存在數(shù)據(jù)缺失和報告不全的現(xiàn)象[13]。其次,通過比較侖伐替尼ADR信號頻次和強弱排序,可以發(fā)現(xiàn)侖伐替尼不良反應發(fā)生次數(shù)和經(jīng)挖掘后得到的信號強度在關(guān)聯(lián)性方面存在一定程度的差異,例如疲勞、惡心等的發(fā)生頻率與信號強度不是正相關(guān),這可能與2種數(shù)據(jù)挖掘方法的局限性有關(guān)。另外,本研究對侖伐替尼ADR信號的挖掘沒有考慮到聯(lián)合用藥,還需要進一步研究確定。

    4 小結(jié)

    本文通過OpenVigilFDA分析工具挖掘 FAERS 數(shù)據(jù)庫得到的侖伐替尼的 ADR 信號與說明書 ADR 結(jié)果大體一致,也發(fā)現(xiàn)了呼吸系統(tǒng)胸及縱隔疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、感染及侵襲類疾病等新的ADR,同時提示了一些較強的ADR信號,有利于促進臨床合理用藥,進一步保障患者的用藥安全。

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