鼻咽癌放療后鼻出血干預(yù)研究現(xiàn)狀

張文靜，底瑞青，葉 琳，李星丹，周思佳

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南450052

鼻咽癌是指發(fā)生于鼻咽腔上部及側(cè)壁的惡性腫瘤，是東南亞和我國南方地區(qū)的常見病，發(fā)病率為0.5/10 萬～2.0/10 萬[1‐2]。由 于 其 病 理 學(xué) 特 征 及 鼻 咽 部的解剖結(jié)構(gòu)特點，放療是目前鼻咽癌治療的首選方式。但放射治療可造成多種局部的并發(fā)癥，其中鼻出血是放療后臨床常見的并發(fā)癥之一，亦稱為難治性或頑固性鼻出血。相較于普通的鼻出血，其具有出血迅速、反復(fù)和易變等特點。根據(jù)出血量與時間分為反復(fù)性少量出血及急性致死性大出血，一旦出現(xiàn)大出血，病情兇險，病死率較高。據(jù)報道，鼻咽癌放療后大出血的死亡率可高達(dá)57%[3]，已成為鼻咽癌致死的重要原因之一，嚴(yán)重影響了病人的治療效果?，F(xiàn)對鼻咽癌放療后引起鼻出血的相關(guān)干預(yù)措施進(jìn)行綜述，以期為改善鼻咽癌放療后鼻出血的診治效果、提高病人的生存質(zhì)量提供參考。

1 預(yù)防性干預(yù)

鼻咽癌放療后鼻出血的預(yù)防對病人至關(guān)重要，預(yù)防性措施可將鼻出血的發(fā)生率降至最低，以提高病人的生存率及生活質(zhì)量。主要的預(yù)防性干預(yù)包括降低放射性損傷、減少微生物感染、控制鼻咽癌局部復(fù)發(fā)、降低假性動脈瘤發(fā)生率及減少鼻咽部痂皮及肉芽形成等。同時需考慮病人的年齡、基礎(chǔ)性疾病、腫瘤的分期與形態(tài)學(xué)類型等。

1.1 降低放射性損傷 鼻咽癌病人病灶接受放射性治療時，周圍正常的組織，尤其是鼻竇黏膜會受到不同程度的放射性損傷，導(dǎo)致黏膜干燥，自潔能力下降，易感染，組織修復(fù)困難，甚至黏膜糜爛、潰瘍引起鼻出血。Charlton 等[4]在顯微鏡下觀察到鼻咽癌放療后多數(shù)病人的鼻黏膜纖維存在一定程度的壞死與脫落，使鼻黏膜纖毛系統(tǒng)的輸送及清除功能下降或喪失。研究指出，放射劑量40 Gy 左右（放療4 周左右）時，病人出現(xiàn)鼻黏膜和鼻竇黏膜反應(yīng)，嚴(yán)重者可見黏膜糜爛、出血及白膜[5]。陳瑤舟等[6]建議鼻咽癌病人在放療期間進(jìn)行鼻腔沖洗，開始時使用一次性鼻腔沖洗球，放療中期（放療10 次左右）時使用汽水式鼻腔沖洗器，可根據(jù)鼻咽部耐受情況調(diào)節(jié)沖洗溫度與壓力，達(dá)到清潔鼻腔、減少放療并發(fā)癥的目的。放療劑量及分割方式是引起放射性損傷的重要因素。照射劑量越高，病人局部復(fù)發(fā)控制率越好，但周圍正常的組織無法耐受，嚴(yán)重的并發(fā)癥顯著增加[7]。如果照射劑量過低，治療效果下降，研究發(fā)現(xiàn)照射劑量＜60 Gy 時無法長期生存[8]。因此，選擇合適的照射劑量需要在控制率與并發(fā)癥之間尋找平衡點，既有較高的控制率，又可有效降低嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率[9]，是目前臨床亟待解決的問題。另有研究證實，超分割能夠減少鼻咽癌大出血的發(fā)生，提高病人生存的潛力[10]。但缺乏更有力的證據(jù)，值得進(jìn)一步探索。

1.2 減少微生物感染 放射性損傷會引起鼻腔鼻竇結(jié)構(gòu)和功能改變、鼻竇黏膜和纖毛清潔能力下降、酸性黏液積滯、機(jī)體免疫力下降等，易導(dǎo)致微生物的感染。并且鼻咽癌放療后易并發(fā)張口困難，有研究指出其發(fā)生率為5.0%～58.5%[1]，這不利于口腔、鼻咽部的清潔及分泌物的排除，增加了病灶黏膜感染的機(jī)會，進(jìn)一步破壞了病灶的黏膜組織，加重了鼻腔鼻竇通氣和引流障礙，形成惡性循環(huán)，形成鼻竇炎并久治不愈。致病菌釋放毒素、炎性因子、蛋白酶等，使病灶黏膜組織損傷、糜爛、血管破裂，引發(fā)鼻出血。有研究報道，鼻咽癌放療后鼻竇炎發(fā)生率為80%～90%[11‐13]，目前保守治療是其主要的治療手段。郭賽等[14]使用皂角刺顆粒溶液經(jīng)鼻竇負(fù)壓置換法治療鼻咽癌放療后鼻竇炎，結(jié)果顯示，與生理鹽水相比，可顯著改善病人鼻腔黏膜水腫及分泌物潴留，且安全性較好。也有學(xué)者提出，使用克拉霉素治療鼻咽癌放療后鼻竇炎效果較好，安全性高[15]。

1.3 控制鼻咽癌局部復(fù)發(fā) 鼻咽癌病灶表面血管病理性改變是導(dǎo)致鼻出血的重要原因。隨著放療技術(shù)的提高與化療輔助治療的發(fā)展，鼻咽癌復(fù)發(fā)率及死亡率已有所下降，但部分病人仍存在鼻咽癌局部復(fù)發(fā)或殘留的情況。鼻咽癌局部復(fù)發(fā)亦是放療后常見的并發(fā)癥之一。有文獻(xiàn)報道鼻咽癌治療后局部復(fù)發(fā)率約為10%[16]。吳烽芳等[17]對25 例病人放療后鼻出血的原因進(jìn)行探討，其中8 例由鼻咽癌復(fù)發(fā)引起，危險性較高。而鼻咽癌病人局部復(fù)發(fā)主要與腫瘤耐受、放射抵抗有關(guān)，顱骨可耐受放療總劑量約10 000 Gy，單次放療劑量約7 000 Gy，二次放療后總劑量超出顱骨可耐受程度，易造成顱底骨質(zhì)壞死[17‐18]。也有學(xué)者指出鼻咽癌局部復(fù)發(fā)的危險因素包括放療劑量、療程延長、顱底骨破壞、未行化療、副鼻竇受侵及顱神經(jīng)損傷等[19]。因此，可根據(jù)病人的體能狀態(tài)、腫瘤生物學(xué)特征、基因分型與危險度分層進(jìn)一步甄別鼻咽癌局部復(fù)發(fā)的高危人群。有研究顯示，調(diào)強(qiáng)放射治療對鼻咽癌病人局部區(qū)域有良好的控制作用[20‐21]。個體化治療和長期隨訪策略也是預(yù)防鼻咽癌局部復(fù)發(fā)的措施，是鼻咽腫瘤防治的重要內(nèi)容。

1.4 降低假性動脈瘤發(fā)生率 假性動脈瘤是充滿血液、并與動脈管腔相交通的囊腔，其囊壁本身并非動脈壁，而是由側(cè)漏物刺激周圍的結(jié)締組織所形成[22]。由于病灶的外側(cè)有頸內(nèi)靜脈通過，一旦感染易致動脈壁糜爛、破裂形成假性動脈瘤，其管壁極薄，容易破裂導(dǎo)致大出血，是鼻咽癌病人死亡的主要原因。研究顯示，高劑量的放療會導(dǎo)致血管變硬、纖維化，收縮功能變差[23]，放療后腫瘤組織與鼻咽部潰瘍局部感染侵蝕血管，致使假性動脈瘤形成。此外，放療引起的血管炎、創(chuàng)傷、骨壞死[24]、鼻咽部解剖異常及再次放療[25]等均與假性動脈瘤的形成有關(guān)。郭紀(jì)慈等[26]對53 例鼻咽癌放療后大出血病人進(jìn)行介入治療，發(fā)現(xiàn)6 例由假性動脈瘤引起。郭思荃等[27]對15 例放療后大出血的病例分析，提示5 例存在頸內(nèi)動脈假性動脈瘤。因此，病情穩(wěn)定時有必要在鼻內(nèi)鏡下進(jìn)行鼻咽腔清創(chuàng)術(shù)并修復(fù)顱底，以減少細(xì)菌繁殖，從而減少鼻咽部的感染，防止鼻咽部的壞死。

1.5 減少鼻咽部痂皮及肉芽組織形成 鼻咽部痂皮及肉芽組織引起的出血是鼻咽癌放療后常見的并發(fā)癥。有學(xué)者對70例鼻咽癌放療后鼻出血的病人進(jìn)行原因分析，其中36 例由痂皮及肉芽組織引起[28]。Sumitsawan 等[29]認(rèn)為鼻咽部痂皮及肉芽組織的形成與放射性損傷鼻咽部血管壁和鼻咽部纖維化有關(guān)。輕中度的鼻咽部痂皮脫落時伴有鼻咽部出血，重度鼻咽部痂皮者由于鼻咽部缺血的范圍大，壞死脫落的組織多，往往伴有局部感染及感染性肉芽組織增生，反復(fù)缺血壞死，導(dǎo)致頻繁出血，且出血量較大。痂皮及肉芽組織出血的危險性雖然不及假性動脈瘤破裂出血，但痂皮及肉芽組織反復(fù)脫落最終可能發(fā)展為顱底骨壞死。鼻內(nèi)鏡手術(shù)是治療放療后痂皮及肉芽組織的有效方法，手術(shù)不僅可以緩解癥狀，更重要的是有助于確診[30]。因此，放療后病人個體化的隨訪診治至關(guān)重要，定期鼻內(nèi)鏡檢查與影像學(xué)評估可及時發(fā)現(xiàn)痂皮及肉芽組織，盡早防止鼻出血的發(fā)生。對于存在廣泛痂皮或顱骨壞死者，應(yīng)積極干預(yù)，在鼻內(nèi)鏡下進(jìn)行清創(chuàng)，并聯(lián)合抗炎、高壓氧治療及鼻咽部沖洗等措施，防止壞死進(jìn)一步擴(kuò)大。

1.6 其他 病人年齡、腫瘤的分期及形態(tài)學(xué)類型、氣候等均與放療后鼻出血有關(guān)。年齡較大的病人血管狀況差，出血的風(fēng)險較高，且老年病人鼻出血的位置較隱蔽，多數(shù)經(jīng)鼻孔填塞和藥物治療后仍不能有效控制。腫瘤分期晚的病人由于腫瘤侵襲作用強(qiáng)，顱底破壞面積大，易出現(xiàn)鼻出血。腫瘤形態(tài)呈菜花型、潰瘍型或浸潤型者易引起鼻出血。由于鼻咽癌放療后鼻黏膜干燥，組織壞死脫落，干燥的氣候會加重鼻出血的可能。此外，如果發(fā)生上呼吸道感染，可使鼻咽部黏膜血管破裂，誘發(fā)鼻出血。除局部因素外，一些全身性的原因，如凝血功能障礙、動脈硬化及高血壓等均可導(dǎo)致并加重鼻出血。因此，放療過程中及放療后要重視對病人鼻咽部的沖洗、抗炎與自身免疫力的增強(qiáng)，控制好基礎(chǔ)性疾病，并做好相關(guān)的健康宣教，以降低鼻出血的風(fēng)險。部分病人在大出血前存在共同的臨床表現(xiàn)，如持續(xù)性小量出血，或有面色蒼白、煩躁不安、頭痛等癥狀，有鼻咽部大出血可能性，應(yīng)當(dāng)引起足夠重視，做好搶救的準(zhǔn)備。

2 治療性干預(yù)

目前，治療鼻咽癌放療后鼻出血的方法較多，主要包括指壓法、燒灼法、鼻腔填塞、鼻內(nèi)鏡下治療、放射性顱底骨壞死清除術(shù)、血管栓塞術(shù)及血管結(jié)扎術(shù)等。針對出血量較少或小動脈的出血首先考慮指壓法、燒灼法或鼻腔填塞等，對于出血點隱蔽、出血量較多的鼻出血，一般行鼻內(nèi)鏡下治療、血管栓塞術(shù)或血管結(jié)扎術(shù)等。而存在放射性顱骨壞死者需在鼻內(nèi)鏡下行顱骨壞死清除術(shù)。臨床上鼻出血的治療往往是多種止血方式聯(lián)合，以達(dá)到成功止血的目的。

2.1 指壓法 指壓法止血適用于鼻腔前部出血量較少的出血，尤其是兒童與青少年。具體方法：病人取坐位，頭部略前傾，用手指緊捏雙側(cè)鼻翼或按壓出血側(cè)鼻翼10～15 min，同時病人需吐出口內(nèi)血液，以避免誤咽[31]。

2.2 燒灼法 燒灼法適用于出血點明確的少量出血病人。分為物理燒灼法和化學(xué)燒灼法，物理燒灼法適用于小動脈出血者，利用激光、射頻、微波、電凝、等離子等手段燒灼出血部位[32]?；瘜W(xué)燒灼法指采用30%三氯醋酸或30%～50%硝酸銀燒灼出血部位至出現(xiàn)腐蝕性白膜為止[32‐33]。燒灼法一般在鼻內(nèi)鏡直視下進(jìn)行，明確出血點后可定點燒灼止血，操作較為簡單，可在短時間內(nèi)止血，且病人易接受，痛苦相對小，避免了鼻腔填塞引起的頭痛、呼吸困難等并發(fā)癥。Meccariello等[34]系統(tǒng)回顧和評價了與治療鼻出血有關(guān)的證據(jù)，結(jié)果證實燒灼術(shù)具有高成本效益和低并發(fā)癥風(fēng)險，考慮作為治療鼻出血的首選方式。但對于出血劇烈者，直接燒灼出血點不僅止血困難，還可因持續(xù)燒灼造成局部組織的過度損傷，可先在出血點的周圍燒灼，待血流減緩或出血停止后封閉血管斷端。而位于鼻中隔的出血，要避免同時處理兩側(cè)相同部位的黏膜，以防造成鼻中隔穿孔。

2.3 鼻腔填塞 鼻腔填塞可用于出血量較多、滲血面積較大或出血部位不明確的鼻出血急癥。鼻咽癌放療后出血部位較隱蔽、范圍廣泛，多位于鼻咽部或鼻腔后端，因此，鼻腔填塞是其常用的快速、有效的方法。包括經(jīng)前鼻孔的鼻腔填塞和經(jīng)口腔的后鼻孔填塞。前鼻孔填塞時間為1～2 d，前鼻孔填塞無效時采用后鼻孔填塞，填塞物一般于3 d 內(nèi)取出。填塞物多為無菌凡士林紗布條、高膨脹止血材料、吸收性明膠海綿、新型輔料或止血棉等。但鼻腔填塞存在一定的盲目性，影響止血效果，反復(fù)性出血進(jìn)行反復(fù)填塞，更是增加了病人的痛苦，同時容易損傷鼻腔黏膜，引起黏膜廣泛性糜爛滲血，且長時間的填塞會增加鼻腔感染的風(fēng)險，導(dǎo)致鼻腔組織進(jìn)一步壞死，加重鼻出血的可能[35‐36]。而對于年齡較大或患有心臟病、高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病者，可出現(xiàn)因缺氧而加重病情[37]。因此，鼻腔填塞期間應(yīng)對病人密切觀察。王立銀等[38]應(yīng)用高膨脹止血材料對36例鼻腔深部出血病人經(jīng)前鼻孔鼻腔深部填塞，32例病人填塞3～7 d 后成功止血。

2.4 鼻內(nèi)鏡下治療 鼻內(nèi)鏡為頑固性鼻出血的治療提供了新的技術(shù)手段，具有視野廣闊、清晰等優(yōu)勢，通過鼻內(nèi)鏡的成像系統(tǒng)，可全面檢查鼻腔與鼻咽部，配合吸引器尋找出血點，在直視下應(yīng)用激光、電凝、等離子設(shè)備進(jìn)行針對性止血，避免了傳統(tǒng)鼻腔填塞的盲目性給病人造成的痛苦，既有止血效果，又保護(hù)了鼻腔的正常組織。許建華等[39]在鼻內(nèi)鏡下應(yīng)用雙極電凝治療97例難治性鼻出血病人，結(jié)果顯示治療有效率為96.74%，并發(fā)癥發(fā)生率與復(fù)發(fā)率均較低。鐘木生等[40]在鼻內(nèi)鏡輔助下使用彭氏電刀電凝治療鼻出血的療效確切，治愈率高，病人的痛苦小，尤其適用于有全身疾病的老年病人。但是鼻內(nèi)鏡下處理鼻出血也存在一定的局限性，如二維成像、缺少立體感；操作的空間小，且需要單手操作；對鼻中隔部位的出血療效較為顯著，而對鼻腔后部和下鼻道等狹小部位的出血，雖取得一定的成效，但治療的例數(shù)較少，在以后的臨床工作中需做進(jìn)一步探討[41]。

2.5 放射性顱底骨壞死清除術(shù) 放射性骨壞死是鼻咽癌放療后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要發(fā)生在下頜骨，放射性顱底骨壞死發(fā)生于顱底骨質(zhì)，可引起反復(fù)性鼻出血，顯著影響了病人的生活質(zhì)量，甚至可能導(dǎo)致病人死亡[42]。及時準(zhǔn)確的診斷與治療，可改善病人的癥狀，一定程度上能夠延緩與減少頸內(nèi)動脈出血的發(fā)生，提高病人的生存率。Vlantis 等[43]的研究表明，對于保守治療失敗的放射性顱底損傷，經(jīng)鼻咽入路清創(chuàng)后放置股外側(cè)肌游離皮瓣覆蓋，是一種獨特可行的方法。蘭桂萍等[44]在鼻內(nèi)鏡下應(yīng)用電刀切除顱底骨表面壞死的組織或肉芽組織，電鉆磨除或刮匙搔刮壞死的黏膜與骨質(zhì)直至正常骨質(zhì)，15 例病人中存活13 例，1 例失訪，1 例死于高血壓病腦出血。對于嚴(yán)重的顱底骨壞死病人更應(yīng)積極治療，如果不徹底地清除壞死組織或骨質(zhì)，無法達(dá)到通暢引流的效果，多數(shù)病人最終可能會因繼發(fā)鼻咽部大出血死亡。但病人術(shù)后存在的最大問題是由于放療后鼻腔鼻咽部的自潔能力變差，鼻咽顱底術(shù)腔骨面暴露，分泌的黏液附著于骨表面形成痂皮，會造成再次感染與壞死。因此，術(shù)后定期在鼻內(nèi)鏡下進(jìn)行鼻咽顱底術(shù)腔換藥至關(guān)重要。研究發(fā)現(xiàn)，每天用生理鹽水對病人鼻咽部浸泡，然后進(jìn)行沖洗，可有效減少鼻咽部痂皮的形成，且可減輕鼻內(nèi)鏡下鼻咽部清理時引起的創(chuàng)傷[44]。

2.6 血管栓塞術(shù) 通過數(shù)字減影動脈造影（DSA）對出血責(zé)任血管進(jìn)行定位、栓塞治療，是臨床上控制鼻咽癌放療后大出血的重要手段，其優(yōu)勢突出，止血效果顯著，相比血管結(jié)扎術(shù)更易為病人所接受，且對于再次出血者可進(jìn)行二次栓塞。此外，栓塞過程中及時行動脈造影可了解栓塞的程度，避免因過度栓塞導(dǎo)致局部組織缺血壞死。血管介入栓塞術(shù)雖已被證實是一項安全、有效的操作，但圍術(shù)期需要密切觀察病人的血壓與全身狀態(tài)，以防其他意外的發(fā)生。在栓塞材料選擇上，國內(nèi)外學(xué)者普遍使用聚乙烯醇顆粒、微彈簧圈或明膠海綿顆粒等進(jìn)行血管栓塞[45‐47]。Seidel 等[47]的研究指出，相比聚乙烯醇顆粒，微彈簧圈在治療難治性鼻出血時，能夠有效減少并發(fā)癥的發(fā)生。但微彈簧圈的價格相對昂貴，會增加病人和家屬的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。另有研究顯示，應(yīng)用明膠海綿顆粒栓塞后止血效果較好，且較應(yīng)用聚乙烯醇顆粒術(shù)后頭痛輕，頭痛持續(xù)時間相對短[45]。

2.7 血管結(jié)扎術(shù) 隨著鼻內(nèi)鏡技術(shù)的開展應(yīng)用，多數(shù)鼻出血在內(nèi)鏡下能夠明確出血點，針對性進(jìn)行鼻孔填塞以及出血點的電凝、微波等措施可達(dá)到止血的效果。但對于經(jīng)鼻內(nèi)鏡檢查出血部位不明確的病人，多次行鼻腔局部的處理，反復(fù)刺激鼻腔黏膜，造成鼻腔組織不同程度的損傷，進(jìn)一步加重了鼻出血。如果病人不具備血管栓塞介入條件，可考慮行頸外動脈或頜內(nèi)動脈結(jié)扎術(shù)。另外，有學(xué)者統(tǒng)計得出，27%～38%的鼻咽癌放療后大出血由頸內(nèi)動脈引起[48]。但此類手術(shù)創(chuàng)傷大，腦血管病的發(fā)生率及死亡率較高[49]。因血管結(jié)扎后影響了鼻咽組織的供血和組織修復(fù)，加重鼻咽組織壞死，故應(yīng)慎重考慮。

2.8 其他 對伴有全身性疾病的病人，如高血壓、冠心病、凝血功能障礙等，需積極控制血壓，改善心功能及凝血功能。對鼻咽癌放療后大出血者，搶救的重點應(yīng)是呼吸道的維護(hù)。失血性休克是導(dǎo)致病人死亡的重要原因，但鼻咽部會有大量的血液短時間內(nèi)進(jìn)入呼吸道，通過刺激迷走神經(jīng)反射引起喉痙攣或血液阻塞呼吸道導(dǎo)致病人死亡[50]。因此，有必要預(yù)防性氣管切開以保持呼吸道的通暢，陳凈華等[3]也建議鼻咽癌放療后有大出血前兆應(yīng)及時行氣管切開，以有效提高搶救的成功率。因氣管切開保持呼吸道通暢可繼續(xù)給予病人抗休克治療，為進(jìn)一步采取止血措施爭取時間，此外，氣管切開也便于張口受限的病人自口咽部向鼻咽部的填塞止血。

3 小結(jié)

鼻咽癌放療后鼻出血是臨床常見的并發(fā)癥，對機(jī)體危害大，在積極控制鼻咽部原發(fā)腫瘤的同時，必須重視放療后鼻出血的預(yù)防及治療。及時發(fā)現(xiàn)引起鼻出血的關(guān)鍵因素，針對性地采取預(yù)防性措施，將鼻出血發(fā)生的危險性降至最低。在鼻出血不可避免發(fā)生時，能夠?qū)Τ鲅课缓侠怼⒓皶r使用不同的止血方法。因此，如何正確認(rèn)識放療后鼻出血、快速止血、減少出血量及盡早恢復(fù)病人的正常生活是耳鼻喉醫(yī)務(wù)工作者關(guān)注的重點。建議未來研究可進(jìn)一步探討鼻咽癌放療后鼻出血的預(yù)防措施，對出血部位較隱匿及大出血的診治措施給予更多的關(guān)注。