晚期胃癌分子靶向治療和免疫治療研究進展

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院（301800）馮福梅 杜海鵬

胃癌是臨床一種常見的腫瘤疾病，有較高的發(fā)病率與死亡率，是威脅人類健康的危險疾病之一[1]。早期胃癌患者并不會出現(xiàn)明顯的癥狀，甚至沒有任何的癥狀，但隨著病程延長，部分患者會出現(xiàn)胃部不適和消化不良等癥狀，晚期胃癌患者則會出現(xiàn)腹部或中腹部不適的癥狀，嚴(yán)重時出現(xiàn)嘔吐和吞咽困難等臨床癥狀。在治療方面，臨床主張首選手術(shù)治療，且手術(shù)治療是治愈胃癌的唯一方法。但若晚期患者已經(jīng)無法順利接受手術(shù)治療，則可以根據(jù)患者病情給予化療、靶向治療、免疫治療及放療治療，以此延長患者生存周期，提升預(yù)后質(zhì)量。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)化療方式相比，分子靶向治療和免疫治療均有明顯的優(yōu)勢，比如免疫治療有長期生存與持久應(yīng)答的優(yōu)勢，臨床應(yīng)用較為廣泛，再比如分子靶向治療可以有選擇性的殺死腫瘤細胞，且不易導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，治療安全性較高，已然成為近年來臨床治療晚期胃癌患者的首選治療方式[2]。以近10年的臨床研究成果來看，因為分子靶向治療的廣泛應(yīng)用大大改善了腫瘤疾病的預(yù)后質(zhì)量，尤其是在乳腺癌、肺癌及結(jié)直腸癌治療中取得的效果十分顯著，但在晚期胃癌治療中所取得的進展有限[3]。

1 抑制腫瘤血管生成

腫瘤要實現(xiàn)最佳的生長必須依賴于新生血管所提供的氧氣與營養(yǎng)物質(zhì)。機體內(nèi)的血管內(nèi)皮生長因子與成纖維細胞生長因子均會發(fā)揮自身作用，繼而為腫瘤細胞生長增殖及轉(zhuǎn)移創(chuàng)造良好的環(huán)境。因此，腫瘤治療的關(guān)鍵之處便在于抑制血管生成[4]。

1.1 血管內(nèi)皮生長因子 血管內(nèi)表皮生長因子受體-2分布于腫瘤血管內(nèi)皮的表面，其作用在于促進和調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成。更為重要的一點是，血管內(nèi)皮生長因子會與血管內(nèi)表皮生長因子受體-2聯(lián)合作用，有效激活下游信號通路，繼而促進腫瘤細胞的增殖和浸潤。若血管內(nèi)皮生長因子呈現(xiàn)出高表達特點，則可以明顯降低胃癌患者的生存期與預(yù)后質(zhì)量。因此，阻斷胃癌組織血管增生，抑制腫瘤生長的關(guān)鍵在于阻斷血管內(nèi)皮生長因子-血管內(nèi)表皮生長因子受體[5]。就目前臨床研究來看，臨床在晚期胃癌治療的二線、三線藥物選擇已經(jīng)獲得了較大的成效，但在一線藥物選擇方面還有較多的問題以待研究。在二線藥物選擇方面，目前適用于晚期胃癌治療的藥物主要是雷莫盧單抗，且這種藥物目前已經(jīng)得到美國食品藥品管理局的認(rèn)可與批準(zhǔn)[6]；在三線藥物選擇方面，目前安全性高、治療效果好的藥物是阿帕替尼[7]，患者治療后不會出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌治療中均有良好的效果，在2014年已經(jīng)被國家藥品監(jiān)督管理批準(zhǔn)應(yīng)用；在一線藥物選用方面，目前這項研究多由美國開展，還未取得直接且有效的研究成效，只是認(rèn)為抗血管治療在晚期胃癌中有一定的效果，但是否可以作為一線藥物加以使用目前還持保留態(tài)度，比如在貝伐珠單抗治療研究中發(fā)現(xiàn)，此藥物尚無治療晚期胃癌的適應(yīng)證。

1.2 成纖維細胞生長因子 被激活的酪氨酸激酶會促進腫瘤血管的生長，甚至可以保證腫瘤細胞的存活率。成纖維細胞生長因子受體激酶被異常激活的原因與胃癌腫瘤的發(fā)生有直接的關(guān)系，大約有3%～10%的原發(fā)性胃癌患者中會出現(xiàn)成纖維細胞生長因子受體-2擴增，其擴增變化對成纖維細胞生長因子受體抑制劑有較高的敏感性，這也讓臨床有理由認(rèn)定成纖維細胞生長因子受體抑制劑可以為部分胃癌患者提供治療。近兩年的研究指出，AZD4547是一種成纖維細胞生長因子受體酪氨酸酶抑制劑，有抑制成纖維細胞生長因子受體-2生長的作用，可以作為臨床治療晚期胃癌的研究方向之一。除此之外，AZD2171不僅有抑制成纖維細胞生長因子受體-2磷酸化的作用，而且可以最大限度抑制腫瘤細胞的生長，亦可作為后續(xù)臨床研究方向[8]。

2 抑制腫瘤細胞增殖

目前來看臨床對于抑制腫瘤細胞增殖的研究并未取得較好的成效，所獲得的研究成果或存在缺陷，或臨床應(yīng)用效果不佳。比如在人表皮生長因子研究中，雖然認(rèn)為人表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑可以應(yīng)用到晚期胃癌的治療中，但臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)患者治療后會出現(xiàn)較多的不良反應(yīng)，尤以腹瀉發(fā)生率最多。再比如在人表皮生長因子-人表皮生長因子受體-2研究中，雖然已經(jīng)獲知人表皮生長因子受體-2對部分晚期胃癌患者可起到積極的治療效果，但以曲妥珠單抗、奧沙利鉑、卡培他濱為代表的一類藥物均會或多或少的增加患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險，甚至有心臟毒性反應(yīng)產(chǎn)生[9]。因此，人表皮生長因子-人表皮生長因子受體-2臨床應(yīng)用亦存在局限性。除此之外，抗mTOR靶向治療在晚期胃癌組織有較高的表達，若成功阻止mTOR信號通路，則可以很大程度上抑制腫瘤細胞生長與轉(zhuǎn)移，但相關(guān)的理論性成果仍需要進一步研究[10]。

3 免疫治療晚期胃癌的臨床進展

正常機體本身便擁有“免疫監(jiān)視”這一功能，即免疫系統(tǒng)可以有效識別腫瘤細胞并殺死。臨床研究指出，程序性死亡受體-1可以在免疫細胞或髓細胞上有所表達，且有為免疫活性的終止提供信號的作用，其與程序性死亡受體-L1和程序性死亡受體-L2兩種天然配體均可以在腫瘤細胞中有所表達，因而可以作為“免疫監(jiān)視逃避”的潛在機制[11]。

就目前臨床研究成果來看，免疫治療藥物選擇只研究出了三線藥物，一線和二線雖有研究但無實質(zhì)性進展，無法真正應(yīng)用到臨床中[12]。在三線藥物選擇中，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)將帕博利珠單抗作為晚期胃癌的三線治療藥物，其療效顯著，有效率高，且引發(fā)的不良反應(yīng)較少[13]。另外，納武單抗也可以取得較好的治療效果，患者生存期可以得到延長，與化療方案相比有顯著優(yōu)勢，與帕博利珠單抗孰優(yōu)孰劣尚無相關(guān)研究指南文件。臨床最早試驗考慮將阿維魯單抗作為一線或二線藥物來使用，但較多的研究成果表明，阿維魯單抗與三線藥物療效并無較大差異，因而無法作為一線或二線藥物來使用[14]。因此，總的來說，目前在免疫治療晚期胃癌的臨床研究中還存在較多的問題，未充分掌握相關(guān)的理論成果和臨床經(jīng)驗，因而后續(xù)要加大此方面研究力度。

4 結(jié)語

目前臨床在晚期胃癌分子靶向治療與免疫治療研究中雖然取得了較好的成效，但總體來說很多的分子分型還未深入研究，所獲得的研究成果應(yīng)用于臨床還有較大的局限性。因此，后續(xù)要進一步加大研究力度，爭取實現(xiàn)更多的突破，為胃癌和晚期胃癌患者造福。