尾加壓素Ⅱ與腎臟疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

付兆鑫 劉中柱 鄭奕楠

(1. 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，黑龍江 佳木斯 154000；2. 佳木斯大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

尾加壓素Ⅱ(UII)是已知最有效的血管收縮劑，幾十年前首次在魚類體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其具有收縮和利鈉作用[1]。在一些哺乳動(dòng)物的脊髓中，特別是人類的脊髓中存在著尾神經(jīng)分泌系統(tǒng)(CNSS)，它產(chǎn)生多種類型的尾加壓素激素，這其中藥理活性最強(qiáng)的是UII[2]，其主要在腎臟合成，也可在非腎組織中合成[3]，常存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)以及腎臟、脾臟、前列腺、胸腺、腎上腺、小腸、血液和尿液中。隨著近幾年對(duì)UII的進(jìn)一步深入研究，發(fā)現(xiàn)其與腎臟疾病的發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切，本文對(duì)其作一綜述。

1 尾加壓素Ⅱ的結(jié)構(gòu)

尾加壓素Ⅱ(UrotensinⅡ，UII)是一種環(huán)肽，最初是從魚脊髓中分離出來的，在幾十年前被測序[4]，隨后在不同種類的魚類和兩棲動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)了UII的幾種結(jié)構(gòu)形式，變異發(fā)生在5～7個(gè)N端殘基，隨后是一個(gè)C末端保守的、二硫鍵連接的環(huán)六肽[5]。后來，在包括人類在內(nèi)的幾種哺乳動(dòng)物中成功克隆了urotensin-II[6]。人UII是一種11個(gè)氨基酸的肽，保留了魚類UII典型的環(huán)狀部分。UII的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)[7]為：①環(huán)橋狀六肽序列前有一個(gè)酸性氨基酸殘基；②分子中存在兩個(gè)半胱氨酸構(gòu)成的二硫鍵，具有穩(wěn)定肽鏈的作用；③擁有一個(gè)疏水性的氨基酸殘基的羧基末端。

2 尾加壓素Ⅱ的理化性質(zhì)和功能

幾十年前，人們注意到骨骺的蛋白質(zhì)提取物具有血管收縮和水滲透特性[1]。最近研究發(fā)現(xiàn)，UII既能夠引起血管收縮[8]，也具有血管擴(kuò)張作用[9]。發(fā)揮哪一種作用，這取決于種屬、血管類型以及其他條件。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，正常受試者中產(chǎn)生的劑量依賴性血管舒張反應(yīng)，而慢性心力衰竭[10]、原發(fā)性高血壓[11]和糖尿病[12]患者中卻觀察到血管收縮。此外，UII對(duì)人的心臟具有刺激作用[13]。研究發(fā)現(xiàn)其生物活性具有產(chǎn)生和調(diào)節(jié)血管舒縮、心臟、分泌、免疫原性、觸覺、避孕以及其他作用。UII在心血管疾病、代謝綜合征、急慢性炎癥、肝硬化、腎衰竭和糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[14-17]。UII被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，研究表明，它可影響機(jī)體急慢性疾病的發(fā)展、應(yīng)激和適應(yīng)反應(yīng)，并且可以調(diào)節(jié)血壓[18]、高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)、心身行為、精神內(nèi)分泌以及參與精神疾病的發(fā)病[19]。通過研究UII作用機(jī)制及其功能，或許能夠找到某些疾病治療的新靶點(diǎn)。

3 尾加壓素Ⅱ與腎臟疾病的相關(guān)性

3.1 高血壓腎損害

在高血壓患者中，血漿UII含量較健康對(duì)照組升高(3.28±1.257 pmol/L vs 1.80±0.639 pmol/L，p<0.01)，且與高血壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[20]。高血壓腎損害已經(jīng)得到實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。有實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道高血壓大鼠血、尿UII水平明顯升高[21，22]，近年來，高血壓病腎臟中UII的表達(dá)上調(diào)已經(jīng)得到證實(shí)。Behm et al等人[23]最近的一項(xiàng)研究，描述了在貓靜脈中輸注后對(duì)UII的“典型全身高血壓反應(yīng)”。給綿羊側(cè)腦室注射UII后，觀察到了心血管反應(yīng)，如高血壓、心動(dòng)過速和正性肌力作用，并且檢測到腎上腺素和促腎上腺皮質(zhì)激素的血漿濃度明顯升高，與UII依賴性腎上腺髓質(zhì)交感神經(jīng)活性增加一致[24]。Matsushita M 等人[25]研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓患者的尿UII排泄水平顯著高于血壓正常對(duì)照組，高血壓和腎病患者顯著高于正?；颊?。

3.2 糖尿病腎病

糖尿病腎病(DN)是糖尿病患者常見的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥，也是終末期腎病(ESRD)的主要原因。腎小管間質(zhì)腎病與糖尿病腎病發(fā)病過程中腎功能的損害密切相關(guān)。晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)通過上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞因子的表達(dá)和刺激細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的積聚，在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[26,27]。UII是一種強(qiáng)效血管收縮肽，在腎上皮細(xì)胞中以自分泌和旁分泌方式促進(jìn)增殖和ECM合成[28,29]。在糖尿病患者血漿中檢測到UII水平升高[30]。此外，UII基因表達(dá)在非肥胖糖尿病大鼠的主動(dòng)脈和腎臟中均有上調(diào)[31]。在遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞、近端小管上皮細(xì)胞和集合小管上皮細(xì)胞中觀察到UII的腎臟表達(dá)水平峰值[32]，這表明UII可能參與了DN的病因。在大鼠和人糖尿病腎臟中均報(bào)告了UII和UII受體表達(dá)增強(qiáng)[33,34]。在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，與對(duì)照組相比，糖尿病大鼠腎臟中UII和UII的表達(dá)在mRNA和蛋白水平均顯著上調(diào)[34]。Langham等人[33]通過研究UII在糖尿病腎病患者腎活檢組織樣本中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)UII在糖尿病腎臟存在過度表達(dá)。同時(shí)，免疫組織化學(xué)研究表明，UII免疫反應(yīng)主要定位于糖尿病腎組織中的腎小管上皮細(xì)胞。

3.3 腎腫瘤

由于UII能夠促有絲分裂，也參與腫瘤生長[35]。Shenouda A等人[36]在腎透明細(xì)胞癌病例研究中，觀察到了癌細(xì)胞中存在中等水平的UII免疫反應(yīng)性。王文營等人[37]研究了20例腎透明細(xì)胞癌患者及20例對(duì)照人群，采用了放免方法檢測血液和孵育組織UII的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌組織孵育后UII水平(30.83±8.51 pg/mg pro)明顯高于正常腎組織(16.09±3.13 pg/mg pro) (P<0.01)。這也說明了UII可以由腎透明細(xì)胞癌組織分泌,并且高于正常腎組織,這也表明與腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展擁有較大的關(guān)系, UII發(fā)揮作用的方式或許是通過自分泌或旁分泌途徑。

3.4 IgA腎病

有研究證實(shí)了UII參與了IgA腎病的發(fā)病機(jī)制，20例IgA腎病患者血液樣本中UII基因表達(dá)增加，與收縮壓和舒張壓升高相關(guān)[38]。Woo KT[39]等人也證實(shí)了IgA患者的UII基因表達(dá)上調(diào)，與患者和正常對(duì)照組相比，IgA患者的尾加壓素Ⅱ上調(diào)3.09單位。劉苑蘋[40]設(shè)立IgA腎病的患者30例，正常對(duì)照組患者15例，采用免疫組織化學(xué)法觀察腎臟組織中UII的表達(dá)情況，同時(shí)，對(duì)患者的臨床和病理指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IgA腎病組腎組織中的表達(dá)明顯高于正常對(duì)照組，UII的表達(dá)與反應(yīng)IgA腎病病情輕重的指標(biāo)eGFR、半定量慢性化積分存在顯著相關(guān)性，UII可能參與了IgA腎病的發(fā)病及進(jìn)展，其表達(dá)高低和IgA腎病病情的嚴(yán)重程度存在一定的關(guān)系。

3.5 腎病綜合征

目前，尾加壓素Ⅱ在腎病綜合征中的研究文獻(xiàn)較少，Balat[41]等人研究了腎病綜合征微小病變患者的血、尿UII水平與臨床表現(xiàn)，以及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血漿UII濃度在緩解期為38.94±23.86 pg/mL，恢復(fù)期為20.11±14.43 pg/mL(p<0.05)，而尿hUII在緩解期和恢復(fù)期分別為31.09±1.10 pg/mL、37.3±28.43 pg/mL，這表明恢復(fù)期尿中UII水平升高較為明顯，但是尿UII與臨床表現(xiàn)以及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果卻沒有相關(guān)性。作者認(rèn)為恢復(fù)期血尿UII水平升高可能是大量蛋白尿的原因。

3.6 慢性腎臟病

慢性腎臟疾病引起血漿中UII水平升高，代謝性酸中毒的存在顯著影響血漿UII水平[42]。事實(shí)上，UII可增加腎臟鈉和水的排泄，并影響腎小球?yàn)V過率和尿液濃度[43]。UII與腎素-血管緊張素系統(tǒng)共同引起血管收縮并對(duì)細(xì)胞增殖產(chǎn)生刺激作用以及反應(yīng)性產(chǎn)氧活性，可能導(dǎo)致慢性腎病中的腎功能不全[44]。大鼠輸注低劑量UII后，腎血流量和腎小球?yàn)V過率顯著降低，導(dǎo)致抗利尿和抗利尿鈉排泄作用，但鈉或鉀排泄分?jǐn)?shù)無變化，這也使得UII對(duì)腎小管鈉和鉀重吸收的抑制作用得到支持[45]。Mosenkiset等人研究了31例接受常規(guī)血液透析的終末期腎病受試者，包括2例手術(shù)無腎受試者，發(fā)現(xiàn)2例手術(shù)無腎受試者的血漿UII水平高于其他血液透析患者[46]。該結(jié)果表明，腎臟不是血液透析患者血漿中UII的主要來源，血液透析患者血漿UII升高可能是由于血漿中UII的腎臟清除率受損所致。UII在慢性腎病的進(jìn)展中的作用機(jī)制并未十分清楚，因此發(fā)病機(jī)制及其病理生理學(xué)作用，需要進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

尾加壓素Ⅱ(UrotensinⅡ，UII)是一種強(qiáng)效血管收縮劑，除了調(diào)節(jié)心血管功能外，還發(fā)現(xiàn)其在腎臟等器官上高表達(dá)。通過研究UII在腎臟病的治病機(jī)制和功能作用，或許能為腎臟病的治療找到新的線索。UII在腎病中的作用仍然有很多的謎題，這需要我們更加深入的研究。