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    雙膦酸鹽類藥物的生物學(xué)應(yīng)用研究進展

    2021-01-06 06:28:48高歡尹東鋒
    中國現(xiàn)代醫(yī)藥雜志 2020年11期
    關(guān)鍵詞:綴合雙膦阿侖

    高歡 尹東鋒

    雙膦酸鹽類藥物被認為是治療與骨相關(guān)疾病的一線藥物,但其最早是用于紡織和石油工業(yè)的防腐劑和絡(luò)合劑[1]。上世紀(jì)六十年代,F(xiàn)leisch 等[2]發(fā)現(xiàn)了它們的藥理活性,骨礦物質(zhì)的主要成分是羥基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2,HA],通過與羥基磷灰石結(jié)合抑制其溶解來防止鈣化,因此發(fā)現(xiàn)了雙膦酸鹽類藥物在骨骼疾病中的潛力。隨著研究的不斷深入,各種親和力高、毒副作用小、治療作用強的新型雙膦酸鹽類藥物接連問世,成為Paget 病、骨質(zhì)疏松癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)的高鈣血癥的一線治療藥物[3],為大多數(shù)骨疾病患者所服用,尤其是絕經(jīng)后患有骨質(zhì)疏松癥的婦女。但雙膦酸鹽類藥物的口服生物利用率低,因此有文獻提出了幾種遞藥系統(tǒng)來改善其生物利用度的問題[4]。

    1 雙膦酸鹽的結(jié)構(gòu)特征及作用機制

    雙膦酸鹽(Bisphosphonates,BPs)是上世紀(jì)70年代發(fā)展起來的抗代謝性骨病的一種新藥,治療Paget 病、骨質(zhì)疏松癥、骨轉(zhuǎn)移、惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥和小兒骨病[5]。BPs 是焦磷酸鹽的不可水解類似物,焦磷酸鹽和雙膦酸鹽之間的結(jié)構(gòu)差異是氧原子連接的兩個磷酸根被一個碳原子取代,即雙磷酸鹽中的P-C-P 基團取代了焦磷酸鹽的P-O-P基團,是雙膦酸鹽特有的結(jié)構(gòu),兩個基團R1和R2連接到雙膦酸鹽的中心碳原子上,如果R1為羥基(-OH),則雙膦酸鹽對羥基磷灰石的親和力可以增加,如阿侖膦酸鹽[6]。雙膦酸鹽中的氧原子可以與HA 中的鈣離子螯合,而表現(xiàn)出對骨的強親和力(見圖1)。

    圖1 焦磷酸鹽(A)和雙膦酸鹽(B)的基本結(jié)構(gòu)式

    目前,臨床上所使用的BPs 根據(jù)其上市時間和結(jié)構(gòu)特點分為三代(見表1)。第一代雙膦酸鹽藥物,如依替膦酸鹽和氯膦酸鹽,在其結(jié)構(gòu)中不含氮原子,可作為焦磷酸鹽的類似物。它們被代謝為ATP 的細胞毒性類似物,腺苷5'-(β,γ-二氯亞甲基)-三磷酸抑制線粒體腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運酶(ANT),并最終引發(fā)細胞凋亡[7]。第二代和第三代雙膦酸鹽,其烷基鏈中含有氮原子,如阿侖膦酸鹽或帕米膦酸鹽,其效力比第一代雙膦酸鹽高10~100倍,并顯示可通過甲羥戊酸途徑抑制骨吸收[8]。該途徑是異戊二烯化所必需的,其導(dǎo)致法尼基或香葉基香葉基部分轉(zhuǎn)移至靶蛋白,如Rho、Rac、Ras 或Rab,這對于細胞骨架組織和細胞形態(tài)很重要。 如果沒有異戊二烯化,破骨細胞的活性就會降低,并發(fā)生凋亡[9]。此外,近年來的研究發(fā)現(xiàn),雙膦酸鹽除具有很強的抗破骨細胞的作用之外,還具有一定的抗腫瘤和抗血管生成作用[10]。

    表1 不同雙膦酸鹽進入美國市場的時間

    2 雙膦酸鹽類藥物的臨床應(yīng)用

    2.1 骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis)是一種由于多種原因?qū)е碌囊怨橇康汀⒐墙M織微結(jié)構(gòu)損壞,導(dǎo)致骨脆性增加為特征的全身性骨病,患此病者發(fā)生骨折的可能性更大[11],絕經(jīng)后婦女的發(fā)病率最高。治療骨質(zhì)疏松癥的藥物主要有抑制骨吸收藥和促進骨形成藥兩類。雙膦酸鹽于上世紀(jì)70年代和80年代開始用于治療骨質(zhì)疏松癥[12]。

    Iba 等[13]調(diào)查了雙膦酸鹽(阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鹽)對55例絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥患者持續(xù)治療10年的療效,結(jié)果表明,腰椎骨密度在過去的10年中持續(xù)增加,而整個髖部的骨礦物質(zhì)密度(BMD)略有下降,而在1/3 半徑處的BMD 在過去的10年中沒有任何顯著變化。開始治療后血清Ca值顯著降低,并且從第二年開始在參考范圍內(nèi)穩(wěn)定。從開始治療的第二年起,骨吸收標(biāo)記物(如uNTX和TRAP5b)顯著下降,此后未觀察到明顯變化。因此,連續(xù)使用阿侖膦酸鈉或利塞膦酸鹽10年可以作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的治療選擇。其他幾項實驗研究也證實了阿侖膦酸鈉和其他雙膦酸鹽藥物對絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療效果[14,15]。以上臨床研究中的雙膦酸鹽類藥物都可以降低絕經(jīng)后婦女的骨折風(fēng)險。由于比較研究需要大樣本且成本昂貴,因此將來不太可能進行更多此類實驗。另外,雙膦酸鹽類藥物也可以與多肽激素類骨調(diào)節(jié)藥和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于中重度的骨質(zhì)疏松癥的治療[16,17]。

    2.2 骨轉(zhuǎn)移和惡性高鈣血癥骨骼是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的第三大常見部位,研究表明,大約70%的晚期癌癥患者會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[18],除轉(zhuǎn)移外,多達30%的癌癥患者在其轉(zhuǎn)移過程中會出現(xiàn)高鈣血癥[19]。臨床治療高鈣血癥的方式是靜脈注射雙膦酸鹽。破骨細胞活化被認為是骨轉(zhuǎn)移的標(biāo)志,雙膦酸鹽具有直接和間接的抗腫瘤特性,以及對骨的高親和力,被建議用于治療轉(zhuǎn)移性骨病。Seo 等[20]通過將氨基雙膦酸鹽與緩激肽拮抗劑BKM-570 綴合而生成BKM1740 化合物,在骨轉(zhuǎn)移模型中這種化合物通過直接抑制survivin 過表達而誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移性癌細胞凋亡來抑制腫瘤細胞的生長。

    雙膦酸鹽也可以與抗腫瘤劑和放射性核素綴合來治療轉(zhuǎn)移性骨病。Herbert 等[21]將氨基雙膦酸鹽(阿倫膦酸鹽,帕米膦酸鹽)與核苷類似物5-FdU共價連接,獲得結(jié)合了兩種不同細胞毒性功能的N4-[烷基-(羥基膦?;╈⑺狨-胞苷。5-FdU-阿侖膦酸鹽(5-FdU-aln)與羥基磷灰石的體外結(jié)合顯示,與5-FdU 相比,這些BP 的結(jié)合增加了6 倍。在一組人類腫瘤細胞系上測試了5-FdU-aln 的細胞毒性,可抑制5%~38%的生長;而在骨轉(zhuǎn)移模型中,與未修飾的母體藥物相比,5-FdU-aln 是癌癥特異性的尋骨劑。Marija 等[22]制備了一種基于Fe3O4和涂覆兩個親水性配體,二膦酸二甲酯(MDP)和1-羥基乙烷-1,1-二膦酸酯(HEDP),99mTc-雙膦酸酯涂層的磁性納米粒(MNPs),結(jié)果顯示以99mTc 放射性 標(biāo) 記 包 被 的MNPs,F(xiàn)e3O4-MDP MNP和Fe3O4-HEDP MNP 在生理鹽水和血清中保持穩(wěn)定持續(xù)24h;閃爍顯像研究與離體生物分布研究表明放射性標(biāo)記的MNP 具有很高的體內(nèi)穩(wěn)定性,且肝臟和腎臟攝取顯著,可以作為骨靶向納米劑應(yīng)用。

    3 雙膦酸鹽官能化的研究與應(yīng)用

    目前,雙膦酸鹽主要作為骨疾病的一線治療藥物。然而,由于其口服生物利用率低及其嚴(yán)重的不良反應(yīng),如下頜骨壞死、腎功能損傷等,限制了其應(yīng)用。雙膦酸鹽對骨礦物質(zhì)的高親和力可以與熒光素、放射性核素、抗腫瘤藥物等綴合,實現(xiàn)向骨的靶向作用。在過去幾十年中已經(jīng)開發(fā)了幾種綴合策略,確保雙膦酸鹽較高的體內(nèi)穩(wěn)定性,從而在綴合后保留其生物學(xué)功能。

    3.1 雙膦酸鹽官能化的成像劑在腫瘤靶向中,熒光素廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床前研究,用于示蹤腫瘤細胞和腫瘤組織。雙膦酸鹽與熒光素的綴合已成功用于骨代謝的檢測和體內(nèi)示蹤。Robert 等[23]報道由甲狀旁腺激素(PTH)治療引起的加速骨丟失(卵巢切除)(OVX)和合成代謝骨增加的小鼠模型中使用近紅外(NIR)熒光標(biāo)記的帕米膦酸鹽檢測局部骨礦沉積的變化中發(fā)現(xiàn),與未處理的OVX 對照組相比,使用PTH 治療的雙膦酸鹽結(jié)合速率常數(shù)增加了36 倍。因此,基于熒光標(biāo)記的帕米膦酸鹽監(jiān)測結(jié)合動力學(xué)是一種高度敏感、局部特異性的監(jiān)測骨礦物質(zhì)沉積變化的方法,有可能應(yīng)用于人類骨質(zhì)疏松癥和骨轉(zhuǎn)移的治療。Nimrod 等[24]通過將NIR染料Cy-7 與屬于非熒光雙磷酸酯納米粒的N-(3-氨基丙基)甲基丙烯酰胺(APMA)單體單元的伯氨基共價偶聯(lián),制備了NIR 熒光交聯(lián)雙磷酸酯納米粒(MA-Glu-BP)NP。通過與羥基磷灰石的相互作用說明了(MA-Glu-BP)NP 對鈣的親和力。因此,NIR-BP 成像技術(shù)未來可以實現(xiàn)術(shù)中對骨轉(zhuǎn)移、骨生長和微鈣化的成像。

    雙膦酸鹽還可以與放射性核素99mTc,89Sr,186/188Re 等通過螯合作用偶聯(lián),用于診斷和治療的生物學(xué)評估。

    3.2 雙膦酸鹽官能化的聚合物納米粒子聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)制成的可生物降解的納米顆??梢杂秒p膦酸鹽修飾[25]。如,Elisabetta 等[26]制備了由PLGA 與阿侖膦酸鹽(ALN)綴合的聚合物形成的納米顆粒(NPs)。為了顯示ALN 與PLGA結(jié)合并產(chǎn)生NP 后,ALN 是否保留抗破骨細胞的特性,比較了其對肌動蛋白環(huán)生成、凋亡和I型膠原降解的影響。實驗結(jié)果表明PLGA-ALN NPs 破壞肌動蛋白形成,誘導(dǎo)凋亡并抑制膠原蛋白降解。因此,PLGA-ALN NPs可能有助于抑制與疾病相關(guān)的骨降解。

    此外,其他的大分子生物材料,如聚乙二醇(PEG)和聚氧乙烯硬脂基醚(Brij)等,通過綴合不同的雙膦酸鹽所制備的納米粒子也已被廣泛研究。

    3.3 雙膦酸鹽官能化的脂質(zhì)體雙膦酸鹽損害破骨細胞的功能并阻止骨吸收,其機理已被廣泛研究。然而,雙膦酸鹽對成骨細胞分化成軟骨細胞和鈣沉積的可能作用剛被證實。而且,來自單核細胞譜系的細胞能夠刺激成骨細胞增殖。因此,成骨細胞對各種因素的敏感性需要進一步研究。Okada 等[27]制備了脂質(zhì)體氯膦酸鹽,用脂質(zhì)體氯膦酸鹽或來自脂質(zhì)體氯膦酸鹽的條件培養(yǎng)基處理源自骨髓的基質(zhì)細胞的原代培養(yǎng)物,通過體內(nèi)實驗、實時RT-PCR分析測定顯示堿性磷酸酶活性以及Runx2和Dlx5的mRNA 水平均有所增加,并且通過蛋白質(zhì)印跡分析,從脂質(zhì)體氯膦酸鹽的條件培養(yǎng)基中收集的外泌體中存在RANK 蛋白,總之,這些數(shù)據(jù)表明成骨細胞分化響應(yīng)于氯膦酸鹽的可溶性RANKL,包含外來體促進的。

    在另外兩項研究中發(fā)現(xiàn),表面雙膦酸鹽修飾的脂質(zhì)體均通過對HA 的吸附能力來考察其靶向性,實驗結(jié)果表明所制備的脂質(zhì)體均有骨靶向性,但沒有進行體內(nèi)研究,因此這兩種脂質(zhì)體是否確實在骨骼中分布良好未知[28,29]。

    4 其他生物醫(yī)學(xué)用途

    雙膦酸鹽由于其對骨骼的強親和力,可以作為抑制植入物附近骨吸收的涂層劑。他們可以單獨涂覆在鈦的表面,也可以涂覆在羥基磷灰石涂層的鈦的植入物的表面,因此可以固定植入物在骨骼上[30]。另外,其和金屬表面的優(yōu)異粘合性能相似,雙膦酸鹽已被作為錨固劑,用于穩(wěn)定納米粒子的空間結(jié)構(gòu)[31]。

    此外,雙膦酸鹽可以從體液中除去離子或分子?;加蓄愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的患者的滑液中可以發(fā)現(xiàn)磷酸鈣晶體,評價了用雙膦酸鹽修飾的市售超順磁珠(Dynabeads?My One?)從疑似骨關(guān)節(jié)炎患者的滑液中析出磷酸鈣晶體的能力。有報道掃描電子顯微鏡(SEM)證實了晶體附著在磁珠上[32]。

    5 結(jié)論與展望

    在過去幾十年中,雙膦酸鹽由于其結(jié)構(gòu)的特異性,被用于各種骨疾病的一線治療,但是由于其口服生物利用率低,因此,探索不同的給藥途徑,如肺、鼻和透皮等方式,以提高其生物利用度;為減少雙膦酸鹽副作用的發(fā)生,一些制劑新技術(shù)也正在不斷的研究和探索。雙膦酸鹽是理想的骨靶向劑,它們對骨組織中高代謝區(qū)域中的病理鈣化具有高選擇性親和力,目前正在開發(fā)針對轉(zhuǎn)移性骨病的骨靶向的治療。因此,將化療藥物靶向骨組織具有廣闊的前景。此外。雙膦酸鹽作為涂層劑、錨固劑、造影劑等也被廣泛應(yīng)用于骨相關(guān)疾病的治療、成像等方面的研究。將來,雙膦酸鹽與核因子-κB 配體的受體激活劑的單克隆抗體聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松癥也不無可能。目前,用于該目的的第一抗體已經(jīng)在市場上銷售。

    雙膦酸鹽除了具有抗破骨細胞的作用外,還具有抗腫瘤的作用,盡管目前研究還處于實驗室階段,但是隨著研究的不斷深入,其必將在醫(yī)藥領(lǐng)域和臨床研究等方面有著廣闊的發(fā)展前景。

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