PD-1/PD-L1抑制劑在鼻咽癌治療中的研究進(jìn)展

黃崇桂，黃智堃，楊晶，費(fèi)文秀，葉明元，趙曉明

(暨南大學(xué)附屬珠海醫(yī)院耳鼻咽喉科，廣東 珠海 519000)

0 引言

鼻咽癌公認(rèn)有效的治療手段主要為放化療[1]。近些年，隨著放化療方案不斷優(yōu)化，NPC生存率有了穩(wěn)步的提高。例如，一項(xiàng)多中心研究報(bào)道了3328名患者經(jīng)放化療治療后的臨床結(jié)局。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA期和ⅣB期NPC 5年生存率分別為93%、86%、80%、65%和63%[2]。然而，仍有20%～30%的Ⅲ-Ⅳ期NPC患者在放化療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，這主要是因?yàn)槠浒l(fā)病隱匿、惡變程度高及早期癥狀不典型。針對(duì)NPC的復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療打破NPC傳統(tǒng)治療模式，開(kāi)啟了NPC治療的新篇章。大量的臨床前和臨床研究表明PD-1/PD-L1抑制劑顯著提高晚期NPC的總生存率。隨著臨床實(shí)踐深入，應(yīng)答率低、治療費(fèi)高、免疫耐受等問(wèn)題也隨之而來(lái)。為此，本文將綜述PD-1/PD-L1抑制劑及其聯(lián)合療法在NPC的研究現(xiàn)狀，探討并提出改善患者獲益的策略。

1 PD-1/PD-L1信號(hào)通路

PD-1屬于CD28免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，是一種負(fù)性調(diào)控分子。PD-1主要在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面以單體形式表達(dá)。PD-1有兩種內(nèi)源性配體：PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。主要配體PD-L1可在炎癥因子(包括IFN-γ、TNF-α及VEGF)刺激下表達(dá)于腫瘤細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞。在腫瘤微環(huán)境(Tumor Microenvironment，TME)中，腫瘤細(xì)胞通過(guò)高表達(dá)PD-L1，與激活的T細(xì)胞PD-1分子結(jié)合后，導(dǎo)致TCR、Ras/MEK/ERK、MAPKT、PI3K/Akt等信號(hào)通路的激活下調(diào)，進(jìn)而引起T細(xì)胞失能、耗竭，減弱其抗腫瘤免疫活性，最終實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[3]。

2 PD-1/PD-L1與鼻咽癌腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境由各種細(xì)胞類型(如成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞)、細(xì)胞外成分(生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)等)及脈管系統(tǒng)組成。腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞通過(guò)復(fù)雜、動(dòng)態(tài)的調(diào)控作用，分泌各種細(xì)胞因子和趨化因子，如VEGF、IL-6和IL-17A、CXCL12和CCL5等[4,5]，形成細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，來(lái)抑制宿主的免疫應(yīng)答，促使腫瘤實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。NPC與EB病毒感染有密切關(guān)系，因而其TME包括EBV+的NPC細(xì)胞、相關(guān)成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、炎癥因子、細(xì)胞外基質(zhì)及EBV編碼的病毒產(chǎn)物如LMP1和EBNA1[6]。其重要特征是存在數(shù)量超過(guò)50%的腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞(Tumor Infiltrating Lymphocytes，TILs)[7,8]。TILs可由IL-6、IL-8、IL-10、IFN-γ、CCL2、CCL3等炎性細(xì)胞因子及趨化因子募集和活化，還能自我分泌炎癥因子發(fā)揮免疫抑制作用。其他浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞包括NK細(xì)胞、B細(xì)胞和各種類型的髓系細(xì)胞。這些免疫細(xì)胞通過(guò)IL-6/IL6-R、JAK-STAT、NF-κB等多種錯(cuò)綜復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)通路，與炎性細(xì)胞因子、EBV編碼的病毒產(chǎn)物相互作用，從而使NPC細(xì)胞增殖、擴(kuò)散；還可上調(diào)PD-1、TIM-3、CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而產(chǎn)生免疫耐受，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸[5]。有研究報(bào)道PD-L1在89%以上的NPC組織細(xì)胞中表達(dá)，并且具有重要的預(yù)后意義[9,10]。在Wang[11]等的薈萃分析中，接受抗PD-1/PD-L1藥物治療的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC患者中，客觀緩解率(Objective response rate, ORR)為27%(95%CI：19～36%)，疾病控制率(Disease control rate，DCR)為63%(95%CI：50～75%)，1年無(wú)進(jìn)展生存期(Progress free survival，PFS)為25%(95%CI：19%～32%)，1年總生存期(Overall survival，OS)為61%(95%CI：49%～72%)。由于PD-1/PD-L1信號(hào)通路是腫瘤免疫逃逸的重要途徑之一，因此靶向PD-1/PD-L1，有助于恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，達(dá)到消滅腫瘤目的。

3 PD-1/PD-L1抑制劑在鼻咽癌的應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，全球共有11種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市。其中PD-1抗體有7種，分別為納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)和替雷利珠單抗(Tislelizumab)；PD-L1抗體有4種，分別為阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐魯單抗(Durvalumab)和dostarlimab(Jemperli)。這些抗PD-1/PD-L1藥物，自問(wèn)世至今，已顯著延長(zhǎng)晚期腫瘤患者的生存期，開(kāi)辟了腫瘤治療的新時(shí)代。另外，中美新一代靶向PD-1/PD-L1藥物，如斯巴達(dá)珠(spartalizumab)、多斯塔利馬(dostarlimab)、科西貝利(cosibelimab)、恩沃利(Envafolimab)、Penpulimab(AK105)、SHR-1701等正在臨床研究領(lǐng)域中相繼開(kāi)展。

2021版中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)NPC診療指南中提到，對(duì)于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC，專家推薦使用卡瑞利珠單抗、納武單抗、帕博利珠單抗和特瑞普利單抗等PD-1/PD-L1單抗(二線及以上治療Ⅲ級(jí)推薦)，新增特瑞普利單抗、特瑞普利單抗為二線治療Ⅲ級(jí)推薦及三線和以上治療Ⅰ級(jí)推薦(2a類證據(jù))。未來(lái)，隨著臨床研究進(jìn)展，將有望進(jìn)一步改進(jìn)鼻咽癌治療指南。

4 PD-1抑制劑

4.1 帕博利珠單抗

帕博利珠單抗，是一種高度選擇性的人源化IgG4 型PD-1抗體，對(duì)C1q和Fc受體的親和力較低，也不激活補(bǔ)體系統(tǒng)，因而不易誘發(fā)細(xì)胞毒性作用。自2014年9月上市以來(lái)，帕博利珠單抗因良好的抗腫瘤活性和安全性，已獲批用于多種腫瘤的治療，包括黑色素瘤、肺癌、頭頸腫瘤[12]、淋巴瘤等。2017年，一項(xiàng)多隊(duì)列、非隨機(jī)Ib期試驗(yàn)證明了帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC中有較好的抗腫瘤作用及安全性[13]。該實(shí)驗(yàn)納入了27例患者，在20個(gè)月的中位隨訪期間，7例患者獲得客觀緩解(ORR為25.9%，95%CI：11.1～46.3)，中位PFS為3.7個(gè)月。Park等[14]的回顧性研究也表明，帕博利珠單抗在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC療效方面，觀察到26.2%的應(yīng)答率。為了進(jìn)一步探索帕博利珠單抗治療鼻咽癌的安全性和抗腫瘤活性，目前已有多個(gè)臨床試驗(yàn)研究(NCT03544099、NCT04227509、NCT04825990、NCT03769467、NCT03813394、NCT03734809)正在進(jìn)行中。其中一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT02611960)旨在對(duì)比帕博利珠單抗單藥與標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC的臨床療效。該研究擬于2022年完成，期待不久的將來(lái)能獲得可觀的臨床數(shù)據(jù)。

4.2 納武單抗

納武單抗，是另一種人源化IgG4型PD-1抗體。2018年，Ma等[15]學(xué)者首次報(bào)告了納武單抗治療NPC的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)。研究納入44例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC患者，經(jīng)過(guò)接受每2周一次3mg/kg的納武單抗治療，1年后總ORR為20.5%，總OS率59%，PFS率19.3%。該研究初步證實(shí)了納武單抗對(duì)于NPC具有臨床活性，為其進(jìn)一步的研究提供了有力的科學(xué)依據(jù)。隨后，國(guó)內(nèi)學(xué)者[16]完成的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，3mg/Kg納武單抗的安全性較好，并首次報(bào)道了240mg、360mg劑量具有穩(wěn)定的耐受性。在32例NPC患者中，ORR為13%，疾病控制率(DCR)為66%，中位PFS為3.5個(gè)月。Park等[14]學(xué)者通過(guò)回顧性隊(duì)列研究，佐證納武利尤單抗對(duì)于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC的治療具有積極的意義。此外，日本學(xué)者[17]的一項(xiàng)研究報(bào)道了12例NPC患者有9例存活，1年生存率為75.8%，ORR為16.7%，DCR為41.7%，1年P(guān)FS率為33.3%。顯然，納武單抗在NPC中有良好的抗腫瘤活性，無(wú)疑是令人鼓舞的，但鑒別各項(xiàng)研究納入樣本數(shù)量少，仍然需要在更大的患者群體中評(píng)估獲益情況。

4.3 特瑞普利單抗

特瑞普利單抗，是由君實(shí)生物研發(fā)的IgG4型PD-1抗體。2021年，Wang等[18]發(fā)表了一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床研究。據(jù)稱，該研究是迄今為止國(guó)內(nèi)外已完成的最大規(guī)模免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC的臨床試驗(yàn)。其中92例接受過(guò)二線化療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC患者中，特瑞普利單抗單藥治療的ORR為23.9%，DCR為41.3%，中位OS達(dá)15.1個(gè)月，PD-L1+和PD-L1-患者的ORR分別為27.1%和19.4%。以上臨床數(shù)據(jù)充分表明特瑞普利單抗具有持久的抗腫瘤活性、生存效益及耐受性，對(duì)攻克鼻咽癌具有重大意義。鑒于出色的療效，特瑞普利單抗于2021年2月獲得國(guó)家藥監(jiān)局(NMPA)批準(zhǔn)，用于既往接受過(guò)二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC的治療，成為全球首個(gè)獲批鼻咽癌治療的PD-1抑制劑。

4.4 卡瑞利珠單抗

卡瑞利珠單抗，是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的人源化IG4型PD-1抗體。2018年，F(xiàn)ang等[19]在Lancet上報(bào)道了兩項(xiàng)卡瑞利珠單抗治療晚期NPC的單臂I期試驗(yàn)(NCT02721589、NCT03121716)結(jié)果。其中91例單藥試驗(yàn)組ORR為34%，DCR為59%，1年P(guān)FS率為27.1%,3級(jí)以上治療相關(guān)AEs(adverse effects)發(fā)生率16%，22例聯(lián)合用藥試驗(yàn)組ORR為91%，DCR為100%，1年P(guān)FS率為61%。這項(xiàng)中期研究表明卡瑞利珠單抗治療晚期NPC有潛在的應(yīng)用前景。2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上，恒瑞公布了多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT03558191)研究的臨床數(shù)據(jù)。截至當(dāng)年6月，156 例2 線治療失敗NPC患者中位隨訪10.9 個(gè)月的研究結(jié)果顯示，ORR為28.2%，中位 PFS為3.7 個(gè)月，OS 為17.1 個(gè)月，3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為14.7%，遠(yuǎn)超過(guò)預(yù)設(shè)的主要研究終點(diǎn)。基于該項(xiàng)研究成果，卡瑞利珠單抗于2021年4月獲得NMPA批準(zhǔn)，用于既往接受過(guò)二線及以上化療后失敗的晚期NPC患者。

4.5 替雷利珠單抗

替雷利珠單抗，是百濟(jì)神州研發(fā)的人源化IG4型PD-1抑制劑，于2019年12月上市。該藥的特征是通過(guò)基因工程改造Fc段，降低巨噬細(xì)胞FcγRI親和力，消除抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)吞噬作用(ADCP效應(yīng))，從而減少T細(xì)胞耗竭和PD-1單抗的耐藥性。王思陽(yáng)等[20]學(xué)者公布的開(kāi)放、多中心I/Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)表明，21例NPC患者中，ORR為43%，中位DOR為8.3個(gè)月，中位PFS為10.4個(gè)月，中位OS尚未成熟，≥3級(jí)TRAE發(fā)生率為14%?？偟膩?lái)說(shuō)，替雷利珠單抗對(duì)于晚期NPC具有較好的耐受性和效果，也為中國(guó)患者更早更多獲益于最新的醫(yī)藥研究結(jié)果帶來(lái)了希望。

4.6 其他PD-1抑制劑

西米普利單抗、信迪利單抗分別是賽諾菲/再生元和信達(dá)生物開(kāi)發(fā)的人源化PD-1單克隆抗體。目前，兩類藥物主要在肺癌、皮膚癌等其他實(shí)體腫瘤進(jìn)行臨床研究，所以針對(duì)鼻咽癌的單藥及聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)尚處于初期探索階段。如clinicaltrials.gov上登記的一項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合放化療治療晚期鼻咽癌的隨機(jī)、多中心、Ⅲ期試驗(yàn)(NCT03700476)，已于2018年12月開(kāi)展。該前瞻性研究旨在比較單純放化療與放化療聯(lián)合信迪利單抗治療效果。筆者堅(jiān)信，加強(qiáng)這些藥物在鼻咽癌的綜合實(shí)踐應(yīng)用，將有助于在鼻咽癌治療方面敞開(kāi)新思維，在不遠(yuǎn)的未來(lái)能取得更廣闊的效益。

5 PD-L1抑制劑

5.1 阿特珠單抗

阿特珠單抗，是全球首款I(lǐng)gG1型PD-L1抗體，該藥通過(guò)阻斷腫瘤與PD-1、B7-1的相互作用，從而解除PD-1/PD-L1通路介導(dǎo)的免疫抑制，促進(jìn)T細(xì)胞攻擊腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)開(kāi)放、多中心的I期研究(NCT02825940)以摘要的形式報(bào)道了阿特珠單抗在多種實(shí)體瘤初顯療效，具有可耐受的安全性[21]。然而，研究納入的20例晚期NPC患者的ORR僅為10%。此外，一項(xiàng)薈萃分析[22]也表明PD-1抗體相比PD-L1抗體，雖然安全性無(wú)顯著差異，但其OS和PFS相對(duì)更好。鑒于PD-L1療法獲益人群有限，開(kāi)發(fā)新一代靶向PD-1/PD-L1或聯(lián)合其他通路的藥物成為研究的新方向。新型雙功能免疫治療藥物便是研究熱點(diǎn)之一，如靶向PD-L1和TGFβ的雙特異性抗體SHR-1701、M7824。一項(xiàng)IB臨床試驗(yàn)(NCT04282070)將評(píng)估SHR-1701單藥及其聯(lián)合治療在鼻咽癌中的療效，對(duì)于該研究結(jié)果，我們拭目以待。

5.2 其他PD-L1抑制劑

度伐魯單抗、阿維魯單抗和dostarlimab，分別是阿斯利康、默克/輝瑞及葛蘭素史克研發(fā)的人源化IgG1型PD-L1抗體。由于PD-L1抗體采用IgG1型結(jié)構(gòu)，因此有較強(qiáng)的抗體依賴細(xì)胞毒性效應(yīng)(ADCC)和補(bǔ)體依賴細(xì)胞毒性效應(yīng)(CDC)，即殺傷淋巴細(xì)胞的副作用較PD-1抗體大?；赑D-L1抗體特殊的作用機(jī)制及獲益率較PD-1抗體低，目前關(guān)于這幾種PD-L1抑制劑治療鼻咽癌的臨床資料乏善可陳，但以PD-L1為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方興未艾。如一項(xiàng)多中心的Ⅱ期研究(NCT04447612)正在臨床中開(kāi)展。該研究擬納入118例晚期鼻咽癌，以3年P(guān)FS為主要觀察指標(biāo)，旨在分析放化療及放化療聯(lián)合度伐魯單抗的臨床療效。

6 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合療法

以PD-1/PD-L1抑制劑為首的免疫治療、放化療均在NPC的治療中取得了令人矚目的臨床效益。一方面，NPC的幾種特征使其特別適用于免疫治療策略，如感染EBV、HPV等病毒，高表達(dá)PD-L1及據(jù)有大量TILs；不過(guò)，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的優(yōu)勢(shì)僅限于存在T細(xì)胞反應(yīng)的一部分患者。另一方面，放化療是NPC治療的標(biāo)準(zhǔn)手段，對(duì)于腫瘤的控制療效顯著，且具有敏化PD-1/PD-L1抑制劑等免疫調(diào)節(jié)功能[23]；不過(guò)由于放療的輻射抵抗、輻射相關(guān)毒性及化療的耐藥性、毒副作用，其臨床應(yīng)用仍存在局限性。正因此，以PD-1/PD-L1抑制劑為主的免疫治療聯(lián)合放化療的思路由此衍生開(kāi)來(lái)，從而改進(jìn)治療方案，實(shí)現(xiàn)臨床收益最佳化。

6.1 聯(lián)合化療

PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療已被證明在提高疾病緩解率及生存期等臨床結(jié)局方面具有潛在優(yōu)勢(shì)。Fang等[19]肯定了卡瑞麗珠聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC的優(yōu)勢(shì)，相比單藥療法ORR為34%，聯(lián)合療法ORR高達(dá)91%?；诖耍瑥埩淌跔款^開(kāi)展了全球第一個(gè)PD-1抗體治療鼻咽癌的隨機(jī)雙盲、多中心的Ⅲ期臨床研究——CAPTAIN-1ST。據(jù)報(bào)道，中期研究結(jié)果表明卡瑞利珠單抗較安慰劑聯(lián)合順鉑和吉西他濱治療晚期鼻咽癌可顯著提高PFS、OS等結(jié)局指標(biāo)。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)學(xué)者[24]發(fā)表的回顧性研究也報(bào)道了抗PD-1抑制劑聯(lián)合化療，對(duì)一線治療后進(jìn)展的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC的PFS和OS有顯著改善。2021年6月美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上，徐瑞華教授公布了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床研究(JUPITER-02)期中分析結(jié)果。特瑞普利單抗聯(lián)合化療組中位PFS長(zhǎng)達(dá)11.7個(gè)月，相比化療組延長(zhǎng)3.7個(gè)月，1年P(guān)FS率接近化療組的2倍(49.4% vs 27.9%)；而ORR 為 77.4%。相信隨著臨床數(shù)據(jù)陸續(xù)公布，其聯(lián)合化療方案或?qū)⒋蚱芅PC治療指南，成為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，為NPC患者提供更好的治療方案以及生存獲益。

6.2 聯(lián)合放療

實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，放療能影響宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)。放療誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，釋放腫瘤相關(guān)抗原，從而招募抗原提呈細(xì)胞和效應(yīng)CD8+T細(xì)胞，觸發(fā)免疫應(yīng)答。另外，放療通過(guò)多靶點(diǎn)上調(diào)PD-1/PD-L1的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子的表達(dá)[25-28]。在許多實(shí)體腫瘤的臨床試驗(yàn)中，放療聯(lián)合PD-1抗體憑借協(xié)同效應(yīng)提高抗腫瘤反應(yīng)，并顯示出良好的耐受性和安全性[27]。如PEMBRO-RT試驗(yàn)采用序貫療法，在放療結(jié)束后1周內(nèi)給予帕博利珠單抗，能顯著延長(zhǎng)了PD-L1陰性的非小細(xì)胞肺癌患者的OS和PFS。此外，帕博利珠單抗聯(lián)合放治療在各種轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中的前瞻性I期試驗(yàn)顯示，3+級(jí)毒副作用低于10%[29]。臨床實(shí)踐方面，一份病例報(bào)告[30]報(bào)道了1例經(jīng)放化療后出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的NPC患者，該患者在經(jīng)過(guò)帕博利珠單抗結(jié)合放療后，影像結(jié)果顯示所有腫瘤性病變均消退。雖然目前關(guān)于放療聯(lián)合PD-1單抗治療晚期鼻咽癌的研究尚處于早期探索階段，但這份病例報(bào)告及其他實(shí)體腫瘤聯(lián)合放療的成功，無(wú)疑啟發(fā)了研究人員對(duì)聯(lián)合放療方案治療晚期NPC可行性的思考。近幾年來(lái)，越來(lái)越多的臨床試驗(yàn)開(kāi)始逐步探索納武單抗、卡瑞麗珠單抗和特瑞普利單抗等PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合放療治療鼻咽癌的安全性和有效性。如一項(xiàng)多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03907826)于2020年3月開(kāi)啟，擬納入212例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者，其中放療為對(duì)照組，放療聯(lián)合特瑞普利單抗為實(shí)驗(yàn)組。期待該聯(lián)合療法能早日實(shí)現(xiàn)鼻咽癌治療思路的突破。

6.3 聯(lián)合其他療法

目前，一些基礎(chǔ)和臨床研究正在探索PD-1/PD-L1抑制劑與其他抗腫瘤療法的有效組合方案，以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性，提高其抗腫瘤效果?；A(chǔ)方面，有文獻(xiàn)報(bào)道微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)、腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、錯(cuò)配修復(fù)(MMR)、MMR基因功能缺失(dMMR)等生物標(biāo)志物，由于具有廣泛的免疫原性，激活了被抑制的T細(xì)胞，大大提高腫瘤免疫反應(yīng)，因而對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑反應(yīng)良好[31]。相反，JAK1、JAK2和β2微球蛋白突變引起的抗原識(shí)別障礙，EGFR、Tim-3、Lag-3、TIGIT導(dǎo)致的T細(xì)胞活化抑制、耗竭，則能降低PD-1/PD-L1抑制劑的免疫反應(yīng)，引起耐藥性。因此，通過(guò)強(qiáng)化T細(xì)胞增殖能力和增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能，探索PD-1聯(lián)合治療的候選靶點(diǎn)，成為提高抗腫瘤效果的新方向。如Soldevilla等提出活化B淋巴細(xì)胞聯(lián)合抗PD-1藥物可提高抗腫瘤效果[32]。Liu等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療可以增加CD3+和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，從而增強(qiáng)人源化NPC小鼠的免疫反應(yīng)[33]。然而，由于體內(nèi)外模型的限制，NPC的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展有限。不過(guò)這些前期研究依然具有指導(dǎo)性意義，將為后續(xù)治療提供堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)。臨床方面，大約76%的研究正在探索PD-1/PD-L1抑制劑與其他抗腫瘤療法的聯(lián)合方案[34]，如聯(lián)合放化療、免疫治療、靶向治療、溶瘤病毒、癌癥疫苗及腸道菌群療法。而在NPC方面，PD-1/PD-L1抑制劑除與放化療相結(jié)合外，聯(lián)合抗VEGFR、抗CTLA-4治療是目前的研究熱點(diǎn)?？筕EGFR抑制劑如阿西替尼的臨床試驗(yàn)已被證明能在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC誘導(dǎo)持久反應(yīng)[35,36]?；诎⑽魈婺嵩贜PC中的臨床活性，香港的研究人員正計(jì)劃聯(lián)合納武單抗和阿西替尼，對(duì)其聯(lián)合方案療效做進(jìn)一步研究(NCT04562441)，招募于2021年3月開(kāi)始。而對(duì)于抗CTLA -4，其聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑比單獨(dú)使用任何一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑抗體治療具有更大的抗腫瘤作用[37]。比如，一項(xiàng)單臂、Ⅱ期臨床研究[38]肯定了納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療鼻咽癌是有效和安全的，具有持久的反應(yīng)和無(wú)進(jìn)展生存期。

7 總結(jié)與展望

無(wú)可否認(rèn)，PD-1/PD-L1抑制劑自上市以來(lái)，就突顯其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)，攻克了NPC傳統(tǒng)治療的局限性。隨著單藥療法顯露應(yīng)答率低、治療費(fèi)高等弊端，聯(lián)合方案成為NPC治療的主流。雖然聯(lián)合治療通過(guò)各種途徑提高腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性，從而增強(qiáng)腫瘤免疫力，然而其療效預(yù)測(cè)指標(biāo)、不同組合模式的作用機(jī)制仍不太清楚。此外，聯(lián)合治療的療效還受到腫瘤的組織學(xué)類型、個(gè)體的異質(zhì)性及許多其他因素的影響。因此，未來(lái)的研究中，有必要剖析PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療方案的相互作用模式，篩選最佳的藥物/治療組合方式機(jī)預(yù)測(cè)療效的腫瘤標(biāo)記物，同時(shí)開(kāi)發(fā)新型PD-1/PD-L1抗體及其增敏劑，從而使更多的NPC患者從PD-1/PD-L1抑制劑療法中受益。