二烯丙基三硫醚的藥理作用研究進展

肖玲 戴岳

【摘 要】 二烯丙基三硫醚是藥食同源植物大蒜的主要有效成分，為含硫有機化合物，分子式為C6H10S3，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等藥理活性，此外還有保護心血管、抗菌等作用。近年來，二烯丙基三硫醚越來越被關(guān)注，文章對國內(nèi)外有關(guān)其的藥理研究及藥代動力學特征進行整理，以期為大蒜資源的進一步開發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 大蒜;二烯丙基三硫醚;藥理活性;藥代動力學

【中圖分類號】R285.5?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2021）21-0084-03

Research Progress on Pharmacological Effects of Diallyl Trisulfide

XIAO Ling DAI Yue*

Department of Pharmacology of Chinese Materia Medica， School of Traditional Chinese Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China

Abstract：Diallyl trisulfide is the main active ingredient of the medicinal food plant garlic. It is a sulfur-containing organic compound with the molecular formula C6H10S3， and has pharmacological activities such as anti-inflammatory， antioxidant， anti-tumor and immunomodulatory， in addition to cardiovascular protection and antibacterial effects. In recent years， diallyl trisulfide has received more and more attention. In this paper， the pharmacological and pharmacokinetic characteristics of diallyl trisulfide are compiled to provide reference for the further development of garlic resources.

Key words：Garlic;Diallyl Trisulfide;Pharmacological Activity;Pharmacokinetics

大蒜始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為百合科蔥屬植物大蒜（Allium sativum L.）的鱗莖，別名獨蒜、獨頭蒜、胡蒜，在我國各地均有分布?！侗静菥V目》中記載大蒜“通五臟，達諸竅，去寒濕，辟邪餓，消癰腫”，《藥性切用》卷之四中菜部有載“性味辛溫，通竅辟穢，導滯殺腥”。大蒜是著名的食藥同源植物，不僅可用于平常調(diào)味、食用，還可參與中藥配伍，《摘元方》中所述“蒜切片，貼足心，取效止，可治療腦漏鼻淵”。隨著研究越發(fā)深入，發(fā)現(xiàn)大蒜具有較強的藥用價值。研究[1]表明，大蒜主要化學成分包括含硫化合物、烯丙基甲基硫化物、S-烯丙基半胱氨酸和S-烯丙基巰基半胱氨酸等）、氨基酸類、苷類和其他微量元素。

二烯丙基三硫醚（DATS）是一種油狀且具有揮發(fā)性的物質(zhì)，為大蒜活性成分中活性最高的有機硫化物[2]，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等藥理作用，其生物主要來源為大蒜蒸餾提取物，其化學結(jié)構(gòu)如圖1所示。DATS的藥理作用研究受到國內(nèi)外學者們的廣泛關(guān)注，筆者對其藥理作用及藥代動力學研究進展，以期促進對相關(guān)機制的研究，為新藥的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

1 藥理活性

1.1 抗炎作用 在炎癥性腸病中，將DATS膠束顆粒噴灑在小鼠腸腔的腔室表面上，可對疾病進行靶向治療[3]。在脂多糖（LPS）誘導的小鼠足水腫模型中，腹腔注射DATS能降低LPS誘導的IL-6，IL-10和TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生，并通過下調(diào)AKT1/TGF-β激酶介導的NF-κB和MAPK信號通路來抑制炎癥反應[4]。此外，DATS能夠抑制LPS誘導的RAW264.7細胞中誘導型一氧化氮合酶表達和一氧化氮產(chǎn)生[5]。同樣，在LPS誘導BV2小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)方面，DATS能顯著抑制LPS誘導的NO和PGE2產(chǎn)生，且能夠通過抑制IκB-α的磷酸化來抑制NF-κB的核易位，這些研究揭示DATS的抗炎作用。

1.2 抗氧化作用 DATS已被證明是大蒜含硫化合物中最有效的抗氧化成分[6]。在阿霉素（DOX）處理大鼠后，持續(xù)8周每周1次腹腔注射DATS，能明顯上調(diào)相關(guān)抗氧化酶活力及減輕DOX引起腦的氧化應激[7]。在酒精性脂肪肝大鼠模型中，Chen等[8]發(fā)現(xiàn)，DATS能降低模型大鼠體內(nèi)ROS和MDA的水平，并提高抗氧化酶的含量，抑制脂質(zhì)積累和氧化應激來保護乙醇誘導的肝損傷，改善酒精性脂肪肝。Lei等[9]證明DATS能保護內(nèi)皮型一氧化氮合酶免受氧化的低密度脂蛋白（ox-LDL）侵害，發(fā)現(xiàn)DATS可逆轉(zhuǎn)ox-LDL對細胞cGMP和NO產(chǎn)生的抑制作用。向暉等[10]證明DATS可改善過氧化氫所導致的晶狀體渾濁和蛋白凝聚。Hsieh等[11]發(fā)現(xiàn)DATS靶向ROS介導的PKCδ激活進而抑制AGE誘導的心肌細胞凋亡發(fā)揮抗糖尿病的作用，表明DATS具有良好的抗氧化活性。

1.3 抗腫瘤作用 流行病學研究[12]表明，食用大蒜和洋蔥等蔥屬蔬菜可降低癌癥的發(fā)病率，這與DATS優(yōu)異的抗腫瘤活性密切相關(guān)。Liu等[13]證明DATS抑制乳腺癌細胞中的MMP2/9基因表達，抑制NF-κB信號通路的活化，進而抑制癌細胞轉(zhuǎn)移。Zheng等[14]用DATS處理8505C細胞，發(fā)現(xiàn)DATS能降低8505C細胞的生存能力，促進細胞DNA損傷標志物H2A.X的磷酸化，表明DATS能通過觸發(fā)間變性甲狀腺癌8505C細胞中的DNA損傷來誘導腫瘤細胞在G2/M細胞周期停滯，從而發(fā)揮其抗觸發(fā)間變性甲狀腺瘤的藥理作用。有研究表明[15]DATS調(diào)節(jié)多種癌癥標志性途徑包括：抑制癌變;清除自由基;調(diào)節(jié)酶活性;抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊;抑制癌細胞的行為，例如細胞增殖，凋亡抗性和免疫逃逸。

1.4 免疫調(diào)節(jié)作用 DATS處理黑色素瘤小鼠后[16]，體內(nèi)CD8+T和樹突狀細胞數(shù)目明顯增加，髓樣抑制細胞的免疫抑制活性明顯降低，T細胞的增殖得到恢復進而更好地發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。在白血病小鼠模型中，DATS可以促進WEHI-3白血病小鼠巨噬細胞吞噬作用，提高NK細胞活性和改善小鼠免疫應答反應[17]。在自身免疫性疾病方面，DATS處理類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的成纖維樣滑膜細胞（RA-FLS），能顯著降低關(guān)節(jié)炎癥細胞因子的產(chǎn)生，降低細胞活力并誘導RA-FLS凋亡。在膠原誘導關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，DATS顯著減少膠原誘導的關(guān)節(jié)炎（CIA）小鼠炎癥細胞因子的產(chǎn)生并通過恢復Th17和Treg細胞兩者之間的平衡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[18]。

1.5 其他藥理作用 DATS還有其他藥理作用?？咕和ㄟ^對比大蒜揮發(fā)油中四種二烯丙基硫化物對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等菌株（總共276種臨床分離株）的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)DATS抗菌活性最佳[19];抗血小板聚集：DATS通過巰基反應有效抑制凝血酶，U46619和膠原蛋白誘導的血小板凝集[20];調(diào)節(jié)脂代謝：在HFD誘導的肥胖大鼠模型中，DATS能顯著恢復肝功能參數(shù)[21]。心肌保護：在高糖處理的H9c2細胞和糖尿病大鼠心臟中，CSE的表達受到抑制，心臟的保護作用減弱，DATS處理增加CSE的表達進而恢復CSE介導的心肌保護作用[22]。

2 藥物代謝動力學特征

目前關(guān)于DATS的藥代動力學研究比較少。在一項大鼠藥代動力學研究[23]中，將10 mg劑量的DATS注入大鼠頸靜脈后，DATS血漿濃度在1 min內(nèi)達到5.5 μg/mL的峰值，隨后在24h內(nèi)穩(wěn)定恢復到基線水平。采用微乳劑靜脈注射技術(shù)給大鼠注射30 mg/kg DATS，3h內(nèi)血漿濃度達到7.06 μg/mL的峰值[24]。在人體攝入730 μmol的DATS膠囊后，在20h左右達到最大值，烯丙基甲基硫醚是口氣中的已知成分，也是OSCs的假定分解產(chǎn)物，其濃度也在5h左右達到最大值[25]。DATS的進一步藥代動力學研究對其的開發(fā)至關(guān)重要。

3 小結(jié)與展望

DATS作為大蒜主要活性成分具有多種藥理作用，相關(guān)作用機制也逐步得到闡明，有機硫化物代表DATS具有作為新藥開發(fā)的潛力。但DATS具有刺激性氣味，同時穩(wěn)定性與生物利用度較差，限制其作為藥物進一步研究與開發(fā)?？舍槍ι鲜霾蛔銓ATS進行結(jié)構(gòu)修飾或劑型改良[26]，以提高其穩(wěn)定性與生物利用度，減少刺激性和掩蓋不良氣味，才能更好地服務于臨床。

參考文獻

[1]ABE K， HORI Y， MYODA T. Volatile compounds of fresh and processed garlic[J].Exp Ther Med， 2020， 19（2）： 1585-1593.

[2]SHANG A， CAO S Y， XU X Y， et al. Bioactive compounds and biological functions of garlic （Allium sativum L.）[J]. Foods， 2019， 8（7）： 246.

[3]LIN W C， PAN W Y， LIU C K， et al. In situ self-spray coating system that can uniformly disperse a poorly water-soluble H2S donor on the colorectal surface to treat inflammasome bowel diseases[J]. Biomaterials， 2018（182）： 289-298.

[4]YOU S， NAKANISHI E， KUWATA H， et al. Inhibitory effects and molecular mechanisms of garlic organosulfur compounds on the production of inflammasome mediators[J]. Mol Nutr Food Res， 2013， 57（11）： 2049-2060.

[5]LEE H H， JEONG J W， HONG S H， et al. Diallyl trisulfide suppresses the production of lipopolysaccharide-induced inflammasome mediators in BV2 microglia by decreasing the NF-κB pathway activity associated with Toll-like receptor 4 and CXCL12/CXCR4 pathway blockade [J]. Cancer Prev， 2018， 23（3）： 134-140.

[6]LIU K L， CHEN H W， WANG R Y， et al. DATS reduces LPS-induced iNOS expression， NO production， oxidative stress， and NF-kappaB activation in RAW 264.7 macrophages[J]. J Agric Food Chem， 2006， 54（9）： 3472-3478.

[7]LEUNG W S， KUO W W， JU D T， et al. Protective effects of diallyl trisulfide （DATS） against doxorubicin-induced inflammation and oxidative stress in the brain of rats[J]. Free Radic Biol Med， 2020（160）：141-148.

[8]CHEN L Y， CHEN Q， CHENG Y F， et al. Diallyl trisulfide attenuates ethanol-induced hepatic steatosis by inhibiting oxidative stress and apoptosis[J]. Biomed Pharmacother， 2016（79）： 35-43.

[9]LEI Y P， LIU C T， SHEEN L Y， et al. Diallyl disulfide and diallyl trisulfide protect endothelial nitric oxide synthase against damage by oxidized low-density lipoprotein[J]. Mol Nutr Food Res， 2010， 54（1）： 42-52.

[10]向暉，潘蘇華，李紹珍.茶多酚和二烯丙基三硫醚對體外培養(yǎng)鼠晶體抗氧化損傷作用的研究[J].眼科學報，1997（4）：173-176，172.

[11]HSIEH D J， NG S C， ZENG R Y， et al. Diallyl trisulfide （DATS） suppresses AGE-induced cardiomyocyte apoptosis by targeting ROS-mediated PKCδ activation[J]. Int J Mol Sci， 2020， 21（7）： 2608.

[12]DE G D， BARTON E M， SANDBERG E N， et al. Anticancer potential of garlic and its bioactive constituents： A systematic and comprehensive review [J]. Semin Cancer Biol， 2020.

[13]LIU Y， ZHAO Y， WEI Z， et al. Targeting thioredoxin system with an organosulfur compound， diallyl trisulfide （DATS）， attenuates progression and metastasis of triple-negative breast cancer （TNBC）[J]. Cell Physiol Biochem， 2018， 50（5）： 1945-1963.

[14]ZHENG J， CHENG X， XU S， et al. Diallyl trisulfide induces G2/M cell-cycle arrest and apoptosis in anaplastic thyroid carcinoma 8505C cells[J]. Food Funct， 2019， 10（11）： 7253-7261.

[15]ZHANG Y，LIU X P，RUAN J，et al. Phytochemicals of garlic： promising candidates for cancer therapy[J]. Biomed Pharmacother， 2020.

[16]DE C P， ERCOLANO G， RUBINO V， et al. Modulation of the functions of myeloid-derived suppressor cells ： a new strategy of hydrogen sulfide anti-cancer effects[J]. Br J Pharmacol， 2020， 177（4）： 884-897.

[17]HUNG F M， SHANG H S， TANG N Y， et al. Effects of diallyl trisulfide on induction of apoptotic death in murine leukemia WEHI-3 cells in vitro and alterations of the immune responses in normal and leukemic mice in vivo[J]. Environ Toxicol， 2015， 30（11）： 1343-1353.

[18]LIANG J J， LI H R， CHEN Y， et al. Diallyl trisulfide can induce fibroblast-like synovial apoptosis and has a therapeutic effect on collagen-induced arthritis in mice via blocking NF-κB and Wnt pathways[J].Int Immunopharmacol， 2019（71）：132-138.

[19]TSAO S M， YIN M C. In-vitro antimicrobial activity of four diallyl sulphides occurring naturally in garlic and Chinese leek oils[J]. J Med Microbiol， 2001， 50（7）： 646-649.

[20]HOSONO T， SATO A， NAKAGUCHI N，et al. Diallyl trisulfide inhibits platelet aggregation through the modification of sulfhydryl groups[J]. J Agric Food Chem， 2020， 68（6）：1571-1578.

[21]ANNAMALAI S，MOHANAM L，RAJA V， et al. Antiobesity， antioxidant and hepatoprotective effects of diallyl trisulphide （DATS） alone or in combination with orlistat on HFD induced obese rats [J]. Biomed Pharmacother， 2017（93）： 81-87.

[22]TSAI C Y， WEN S Y， SHIBU M A， et al. Diallyl trisulfide protects against high glucose-induced cardiac apoptosis by stimulating the production of cystathionine gamma-lyase-derived hydrogen sulfide[J]. Int J Cardiol， 2015（195）： 300-310.

[23]SUN X， GUO T， HE J， et al. Determination of the concentration of diallyl trisulfide in rat whole blood using gas chromatography with electron-capture detection and identification of its major metabolite with gas chromatography mass spectrometry[J]. Yakugaku Zasshi， 2006， 126（7）： 521-527.

[24]LI X， YUE Y， ZHOU Y， et al. An oil-free microemulsion for intravenous delivery of diallyl trisulfide： formulation and evaluation[J]. Int J Pharm， 2011， 407（1-2）： 158-166.

[25]LAWSON L D， WANG Z J. Allicin and allicin-derived garlic compounds increase breath acetone through allyl methyl sulfide： use in measuring allicin bioavailability[J]. J Agric Food Chem， 2005， 53（6）： 1974-1983.

[26]ZHOU X， LIANG J， LIU Q，et al. Codelivery of epigallocatechin-3-gallate and diallyl trisulfide by near-infrared light-responsive mesoporous polydopamine nanoparticles for enhanced antitumor efficacy[J]. Int J Pharm， 2021.

（收稿日期：2021-03-29 編輯：陶希睿）