枳實薤白桂枝湯治療寒凝痰瘀氣滯證素不穩(wěn)定型心絞痛的臨床研究

朱德建，陳偉，劉園園，王奇，劉必文，周小芳，陳浩

(1.南京市溧水區(qū)中醫(yī)院，江蘇 南京 211200；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院，江蘇 無錫 214071)

不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina,UA)是由急性心肌缺血引起的一組臨床證候群、介于慢性穩(wěn)定性型心絞痛(SA)和急性心肌梗死(AMI)之間的臨床綜合征[1-2]。不穩(wěn)定型心絞痛根據(jù)臨床表現(xiàn)分為三種：靜息型心絞痛、初發(fā)型心絞痛、惡化型心絞痛。UA是急性冠脈綜合征(ACS)的一種類型，極其容易進展為AMI，嚴重危害患者的生命安全。2012年發(fā)表的全球死亡原因和疾病負擔(dān)分析報告指出，2010年全球冠心病年齡標化死亡率為105.7/10萬，死亡人數(shù)為703萬，占總死亡的13%，是全球首位的死亡原因，與1990年相比，2010年全球冠心病總死亡人數(shù)增加了35%[3]。根據(jù)2013年發(fā)表的中國疾病負擔(dān)的分析報告提供的數(shù)據(jù)，2010年中國居民冠心病的死亡人數(shù)約為95萬，占總死亡人數(shù)的11.4%，冠心病年齡標化死亡率從1990年的55.7/10萬上升至2010年70.1/10萬，與1990年相比，2010年中國居民冠心病死亡人數(shù)增加了120.3%[4]。2017年中國心血管病報告[5]指出，我國心血管病(CVD)患病率及死亡率仍處于上升階段，罹患CVD人數(shù)2.9億，其中冠心病1 100萬；CVD死亡情況：2015年城市居民、農(nóng)村居民CVD死亡率分別為264.84/10萬、298.42/10萬，其中心臟病死亡率分別為136.61/10萬、144.79/10萬，CVD死亡率居于首位，占全部疾病死亡構(gòu)成分別為42.61%、45.01%。同時發(fā)布了CVD的危險因素：高血壓、血脂異常、糖尿病、代謝綜合征、超重/肥胖、身體活動不足、不合理膳食、吸煙、大氣污染，倡導(dǎo)CVD防治應(yīng)向全社會參與的綜合防治方向發(fā)展。從2004年起，心腦血管疾病導(dǎo)致的費用迅速增長，我國CVD負擔(dān)日益加劇，防治CVD迫在眉睫。

UA發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)為冠狀動脈嚴重狹窄,不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛導(dǎo)致的冠脈內(nèi)血栓形成，引起冠脈血流減低和心肌缺血[6]。易損斑塊破裂后，促進血小板聚集、黏附于損傷的血管內(nèi)皮，釋放一系列組織因子，激活凝血系統(tǒng)，形成血栓。研究表明，UA患者存在著血液高凝狀態(tài)，又稱血栓前狀態(tài)(PTS)，是指在多種病理因素作用下，機體凝血和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)，血液的凝固性增高而易于形成血栓的一種狀態(tài)[7]。凝血系統(tǒng)功能亢進和纖溶活性降低，導(dǎo)致高凝狀態(tài)促進血栓形成，容易導(dǎo)致UA的發(fā)生[8]。凝血和纖溶系統(tǒng)動態(tài)平衡失調(diào)，使機體處于血栓前的病理狀態(tài)，在UA的發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用。

不穩(wěn)定型心絞痛屬“胸痹心痛”范疇，基本病機為本虛標實?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治》第2條“平人無寒熱，短氣不足以息者，實也”，此乃有形實邪壅塞胸中，痹阻胸陽，氣機升降受阻，導(dǎo)致突發(fā)胸膈痞悶、呼吸短促急迫等癥，發(fā)病時以邪實為主。邪實為寒凝、痰濁、血瘀、氣滯，痹阻心脈。枳實薤白桂枝湯為仲景方，宣痹通陽、泄?jié)M降逆，尤適宜胸痹偏實證。本研究通過觀察枳實薤白桂枝湯治療寒凝痰瘀氣滯證素不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及對纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)水平的影響，初步探討其治療UA的作用機理，以期為該方的臨床應(yīng)用及研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源于2017年南京中醫(yī)藥大學(xué)無錫附屬醫(yī)院心血管科住院患者。選取UA患者62例，采用隨機數(shù)字表分為治療組和對照組，治療組32例，對照組30例。兩組患者在性別、年齡、合并危險因素(高血壓、高脂血癥、糖尿病、肥胖、吸煙)、不穩(wěn)定心絞痛Braunwald分級及其危險分層、中醫(yī)證素分布等方面無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者臨床基線資料比較

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷參照2016年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華心血管病雜志編輯委員會發(fā)布的《非ST段抬高型急性冠脈綜合征診斷和治療指南(2016)》[9]。

中醫(yī)診斷參考2002年國家藥品監(jiān)督管理局修訂的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]和2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南·中醫(yī)病證部分》[11]中的證型內(nèi)容，制定證素標準。1)寒凝：胸痛徹背，感寒痛甚，畏寒，手足不溫，面色蒼白，苔薄白，脈沉緊。2)痰濁：胸悶重而心痛輕，痰多氣短，身重困倦，苔白滑或白膩，脈滑。3)血瘀：胸部刺痛，痛有定處，或痛掣肩背，舌質(zhì)紫暗，或有瘀斑，脈澀。4)氣滯：心胸滿悶，痛無定處，善太息，脈弦細。

1.3 納入標準

1)符合UA西醫(yī)診斷，同時中醫(yī)辨證含有寒凝、痰濁、血瘀、氣滯證素;2)年齡在30～80歲;3)受試者知情。

1.4 排除標準

1)急性心肌梗死、惡性心律失常、瓣膜性心臟病、肺栓塞、主動脈夾層、心包填塞等;2)有嚴重肝、腎功能損害者;3)精神病者。

1.5 治療方法

對照組予西醫(yī)常規(guī)治療，方案根據(jù)文獻[9]制定：抗栓治療(抗血小板、抗凝)、抗心肌缺血治療、他汀類。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用枳實薤白桂枝湯：瓜蔞皮12 g、瓜蔞仁12 g、枳實12 g、厚樸12 g、薤白9 g和桂枝6 g，由煎藥室煎煮，濃煎，180 mL，2包，早晚分服。兩組療程均為2周。

1.6 觀察指標

1)中醫(yī)證候：胸悶胸痛、心悸、畏寒肢冷、痰涎、氣短、時欲太息，以及舌苔脈象。主癥：胸悶、胸痛，分無、輕、重三個級別，分別計0、2、4分；次癥：心悸、畏寒肢冷、痰涎、氣短、時欲太息，也分三個等級，對應(yīng)計0、1、2分。舌苔：舌體胖大，舌苔白滑或白膩，舌質(zhì)紫暗、或瘀斑，脈象：脈沉緊、脈滑、脈澀、脈弦，出現(xiàn)以上任何一項都計分，舌苔、脈象異常各積1分，正常計0分。

2)心電圖:記錄常規(guī)心電圖缺血性ST-T的具體變化。

3)測定患者治療前后血漿FIB及D-D水平。采用ELISA法測定，由本院檢驗科Thrombolyzer XRM全自動凝血分析儀測定。試劑由武漢塞力斯公司提供，按照操作手冊進行。

1.7 療效判定標準

1.7.1 中醫(yī)證候療效

參照文獻[10]制定。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：證候積分減少≥30%；無效：證候積分減少<30%,加重：證候積分減少<0。

1.7.2 心電圖療效

心電圖療效判定標準參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會制定的《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[12]。顯效：心電圖恢復(fù)至正常或大致正常;有效：壓低的ST段回升0.05 mv以上，倒置T波變淺1/4以上，或T波低平變?yōu)橹绷?無效：大致與前相仿;加重：壓低的ST段降低0.05 mv以上，倒置T波變深1/4以上，或直立T波變?yōu)槠教梗教筎波變?yōu)榈怪?新發(fā)房室傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。

心電圖ST-T具體變化療效,顯效：壓低的ST段回升1/2以上，升高的ST段降低1/2以上，T波倒置/雙向變?yōu)橹绷ⅲ推絋波回升1/2以上，高聳T波降低1/2以上;有效：壓低的ST段回升1/4以上，升高的ST段降低1/4以上，T波倒置/雙向變?yōu)榈推?低平T波回升1/4以上，高聳T波降低1/4以上。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效比較

兩組總有效率比較,治療組總有效率84.4%，對照組總有效率60%，有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組顯效率比較,治療組顯效率40.6%，對照組顯效率16.7%，亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 中醫(yī)證候療效比較(例)

2.2 心電圖療效比較

2.2.1 心電圖總療效比較

兩組心電圖總療效比較，治療組總有效率50%，對照組總有效率43.3%，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 心電圖療效比較(例)

2.2.2 心電圖ST-T具體變化

治療組對ST段壓低的治療效果優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組對該項心電圖改變的總有效率為65.2%，對照組為45%。見表4。

表4 心電圖ST-T具體變化

2.3 兩組患者治療前后血漿FIB、D-D水平比較

與治療前相比，治療后兩組患者的FIB、D-D水平均下降明顯(P<0.05，P<0.01)。治療后兩組間比較，F(xiàn)IB水平差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；D-D水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后血漿FIB、D-D水平

3 討論

證素是證的基本要素，是構(gòu)成證名的具體診斷單元。證素是通過對證候的辨識、歸納而來，是對當前疾病狀態(tài)的本質(zhì)性概括,包含病性證素和病位證素兩部位。證素具有以下基本特征[13]：證素是根據(jù)證候而辨識的病變本質(zhì)、證素主指辨證所確定的病位和病性、證素的內(nèi)容是根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論而確定的、證素是構(gòu)成證名的要素、病性證素是對正邪相爭的本質(zhì)概括、證素為聚體診斷單元而非分類綱領(lǐng)、證素有一定的組合規(guī)則、某些證素間可有重疊關(guān)系。并且進一步對病位證素的特征及病性證素辨別的意義和方法加以具體闡述[14-15]。湖南中醫(yī)藥大學(xué)的朱文鋒創(chuàng)新性提出中醫(yī)辨證新體系——證素辨證[16]。每個證素有相對應(yīng)的特征證候，辨識證候進而總結(jié)為證素，證素組合而成證名，形成了證候→證素→證名的證素辨證體系。中醫(yī)證素辨證揭示了辨證的規(guī)律，涵蓋了以往八綱辨證、臟腑辨證、衛(wèi)氣營血、三焦辨證、六經(jīng)辨證的實質(zhì)內(nèi)容。證素辨證契合臨床、執(zhí)簡馭繁、靈活實用、科學(xué)規(guī)范等，基礎(chǔ)研究和臨床研究廣泛，是一種重要的中醫(yī)辨證體系[17]。

證素研究是對證候、證素、證的整個辨證體系的深入探索。本研究采用中醫(yī)證素概念，探索不穩(wěn)定型心絞痛的中醫(yī)“證”的規(guī)律。

枳實薤白桂枝湯具有泄?jié)M降逆、宣痹通陽之功效，主治陰寒邪氣偏盛、痰阻氣逆之胸痹。方中瓜蔞味甘苦性寒而滑潤，能寬胸利氣、滌痰散結(jié)；薤白苦辛溫，能通陽豁痰、下氣散結(jié)以止痹痛，薤白乃辛溫通陽之品，可緩瓜蔞寒涼之性以防傷及陽氣；桂枝既可溫通心陽增薤白通陽宣痹之力，又能通陽化氣、平?jīng)_降逆；枳實、厚樸降氣散結(jié)、消痞除滿。諸藥合用，使痞結(jié)得開，痰飲可去，氣機暢利，胸胃之陽得復(fù)，則諸癥得解?，F(xiàn)代中藥藥理研究表明本方的藥物能夠干預(yù)心血管系統(tǒng)。瓜蔞的化學(xué)成分包括油脂類、三萜及其苷類、甾醇類、黃酮及其苷類、蛋白質(zhì)及氨基酸等。本品種子含有脂肪油，果皮還有多種氨基酸及生物堿等；其對心血管系統(tǒng)作用有擴張微血管、增加灌注量、改善心肌能量代謝、提高缺血耐受力、保護缺血心肌、抗血小板聚集、降低血脂、血糖及抑制炎癥反應(yīng)等[18]。薤白的藥效成分為揮發(fā)油、皂苷、酸性物質(zhì)、脂肪酸類、含氮物類等，藥理作用有調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、抗動脈粥樣硬化、抗血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)、抑制內(nèi)皮細胞凋亡、抗氧化、抑制血小板活化聚集等[19]。桂枝含有桂皮醛、桂皮醇、桂皮酸等化學(xué)成分，藥理活性有下調(diào)血糖、抗炎、抗凝血、擴張血管等[20]。既往臨床研究表明，枳實薤白桂枝湯可降低UA患者同型半胱氨酸(Hcy)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)及其基因表達水平，抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定易損斑塊[21-23]。

凝血功能亢進，纖溶活性降低，血液處于高凝狀態(tài)，血栓形成機率驟增。機體凝血-纖溶系統(tǒng)之間的動態(tài)平衡失調(diào)與UA的發(fā)生、發(fā)展及演變密切相關(guān)。UA的病理生理學(xué)基礎(chǔ)為易損斑塊破裂、血栓形成，即在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，粥樣斑塊松動、裂紋或破裂，使斑塊內(nèi)高度致血栓形成的物質(zhì)暴露于血流中，引起血小板在受損表面黏附、活化、聚集，激活凝血酶原生成凝血酶，從而促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成纖維蛋白，并引發(fā)系列瀑布樣反應(yīng)，形成白色血栓，最終導(dǎo)致病變血管非完全性閉塞[2,6]。血栓形成，凝血系統(tǒng)發(fā)揮著不可或缺的作用；而血栓溶解，則需纖溶系統(tǒng)激活來完成這一過程。在人體內(nèi)，血栓的增長和消退呈動態(tài)變化過程。FIB又名凝血因子Ⅰ，介導(dǎo)炎性細胞黏附和遷移，參與凝血、止血和血管炎癥反應(yīng)過程。D-D是血栓形成后繼發(fā)性纖溶過程中的纖維蛋白的降解產(chǎn)物，可反應(yīng)纖溶活性及凝血功能。凝血-纖溶系統(tǒng)失衡參與血栓形成，而FIB、D-D又可作為反映凝血-纖溶系統(tǒng)功能的標志物。FIB促進UA發(fā)生的機制[24]：①FIB分子量大，且不對稱，易聚合；還可誘導(dǎo)紅細胞聚集，降低其變形能力；升高血液黏滯度。②引發(fā)血小板聚集、鉸鏈活化。③參與血管炎癥反應(yīng)，刺激平滑肌增生，使血管內(nèi)皮增厚，致動脈粥樣硬化作用。血漿D-D、FIB、血清hs-CRP、Hcy水平與UA發(fā)生、進展密切相關(guān)，CHD組各亞組和健康對照組水平比較：AMI>UAP>SAP>非CHD組，聯(lián)合檢測可提高診斷陽性檢出率，并可指導(dǎo)制定臨床治療方案[25]。血漿D-D/FIB比值、D-D與ACS患者冠脈病變支數(shù)、嚴重程度、Gensini積分均成正相關(guān)性，ACS患者中存在凝血激活、血栓形成和纖溶反應(yīng)，D-D/FIB比值可作為成栓活性的標志物，結(jié)合此類指標有助于動態(tài)評估ACS患者的病情[26]。

本研究提示，枳實薤白桂枝湯能夠改善寒凝痰瘀氣滯證素UA患者的臨床癥狀，改觀心電圖缺血性表現(xiàn)。本試驗細致觀察了心電圖缺血性ST段、T波改變，頻率由高到低依次為ST段壓低、T波低平、T波倒置、ST段抬高、T波雙向、T波高聳；這一規(guī)律是否具有代表性，需要更大量的心電圖數(shù)據(jù)支持。本方發(fā)揮作用的途徑，可能與降低FIB及D-D水平相關(guān)，進而推測其作用機制為調(diào)節(jié)凝血-纖溶功能平衡、抑制血栓形成。對于本方是否還能通過其他途徑作用于UA，有待進一步探索[27]。本次觀察選取了FIB、D-D具有代表性且臨床常用的實驗室指標來評價凝血-纖溶功能。在今后的深入研究中，可適當選取新型血栓與止血指標如組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)、纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)等，多項檢驗指標聯(lián)合檢測，可充實本方的研究證據(jù)[28-29]。