對比分析他汀類藥物依從性對心肌梗死及腦梗死患者預后的影響

付學偉，萬云高，王慧娟，張力文，馬欣

動脈粥樣硬化性疾病具有高發(fā)病率和高致死率的特點，根據(jù)《中國心血管病報告2016》[1]顯示：中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段。推算心血管疾病現(xiàn)患病人數(shù)2.9億，其中腦卒中1300萬，冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?100萬，心腦血管疾病導致的死亡是我國城鄉(xiāng)居民死亡的主要原因，并且心肌梗死（心梗）的死亡率逐年上升，腦梗死（腦梗）的死亡率也居高不下。根據(jù)第四版心肌梗死全球定義[2]，將心肌梗死分為：自發(fā)性心肌梗死、繼發(fā)性心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療法（PCI）相關心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）相關心肌梗死及心臟性猝死；而腦梗死TOAST分型[3]將腦梗死分為：大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小血管閉塞性、其他明確病因型、不明原因型；其中自發(fā)性心肌梗死及大動脈粥樣硬化性腦梗死具有共同的發(fā)病機制即動脈粥樣硬化。血清膽固醇水平與心腦血管事件的發(fā)生密切相關[4]。有研究表明，冠心病及心血管事件高危人群的患者應用他汀類藥物治療，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平每下降1 mmol/L，動脈硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者不良心腦血管事件的發(fā)生率會降低21%[5]，無論是最初的4S試驗[6]，還是現(xiàn)在最新的FOURIER研究[7]，奠定了他汀類藥物在動脈粥樣硬化性心腦血管疾病二級預防中的重要地位，可改善臨床預后。羥甲基戊二?；鵆oA還原酶是內(nèi)源性膽固醇合成過程中的限速酶，在膽固醇合成中起重要作用[8]。而他汀類藥物是羥甲基戊二酰基CoA還原酶抑制劑，通過抑制總膽固醇及LDL-C合成，降低血液中LDL-C的水平，從而減少動脈粥樣硬化斑塊的形成，同時具有抗炎、穩(wěn)定斑塊的作用[9]。但真實世界中，他汀類藥物依從性較差，中國39家大醫(yī)院動脈粥樣硬化性心腦血管病患者他汀類藥物應用現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示[10]，6198例冠心病患者服用他汀的比例為59.2%（3668/6198），而動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者服用他汀的比例為19.6%（1093/5585）。多項研究表明，他汀類藥物依從性低與心肌梗死及腦梗死患者主要不良心血管事件相關[11-13]。本研究旨在對比分析心?；颊呒澳X梗患者的臨床資料，比較兩組患者他汀類藥物停藥的原因，及他汀類藥物依從性對兩組疾病終點事件的影響強度，從而有針對性的提高患者的依從性，改善臨床預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象連續(xù)入選首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院于2014年1月至2017年2月發(fā)生急性心肌梗死無腦血管疾病患者233例和初發(fā)腦梗死且無心血管疾病患者233例，對其進行電話隨訪，將自行停用他汀類藥物者定義為他汀類藥物依從性低，其中，心梗他汀類藥物依從性低組（A組，n=29）和腦梗他汀類藥物依從性低組（B組，n=49）

1.1.1 入組標準急性心肌梗死入組標準：①2018年歐洲第四版心肌梗死新定義診斷標準，②排除自發(fā)心肌梗死外其他類型的心肌梗死；③根據(jù)既往病史及頭部CT篩查明確既往無腦血管病史；④出院時處于存活狀態(tài)。急性腦梗死入組標準：①腦梗死患者符合2014中國急性缺血性卒中診治指南指定的診斷標準；②根據(jù)TOAST分型為大動脈粥樣硬化性腦梗死；③既往無心血管病史，且經(jīng)心電圖及心臟彩超篩查無異常表現(xiàn)；④出院時處于存活狀態(tài)；

1.1.2 排出標準合并陳舊心腦血管病（既往曾有心梗腦梗病史/心?；颊吆喜⒛X血管病/腦梗患者合并冠心?。⒏文I疾患、惡性腫瘤、甲狀腺功能異常、風濕性疾病、消化道疾患、酒精或藥物濫用者；

1.2 方法分析心梗他汀類藥物依從性低組與腦梗他汀類藥物依從性低組患者的一般臨床資料，停藥的原因及時間，其他藥物應用情況、日常生活能力以及MACE事件發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，正態(tài)分布計量資料以均值±標準差（）表示，組間比較采用獨立t檢驗；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；調(diào)查問卷對比心梗及腦梗患者他汀類藥物停藥等原因；K-M曲線分析兩組患者MACE事件發(fā)生情況，建立COX比例風險回歸模型，比較影響兩組患者預后的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較心梗及腦梗患者他汀類藥物依從性低組的一般臨床資料，腦?；颊叩娜朐菏湛s壓及糖化血紅蛋白高于心梗患者，而心?；颊吖缺D(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、肌酐、尿酸的水平要高于腦梗患者，且有顯著差異（P＜0.05）；在年齡、住院天數(shù)、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、心率、血糖、血脂、同型半胱氨酸等方面無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者停藥原因比較心?；颊咧校☆愃幬锿Ｋ幨滓驗槿狈λ幬锏恼_認識（41%），而腦?；颊咄Ｋ幨滓蛉詾槿狈λ幬镎_認識（53%），其次依次為服藥種類多、經(jīng)濟原因、藥物副作用。兩組在停藥原因方面無明顯差異（P＞0.05，表2）。

2.3 兩組患者危險因素及隨訪資料比較腦梗他汀類藥物依從性低組在心腦血管疾病家族史（53%vs. 21%）、高血壓?。?6% vs. 52%）、吸煙史（67% vs. 41%）、飲酒史（43% vs. 17%）明顯高于心梗他汀類藥物依從性低組（P＜0.05）；在治療方式的選擇中，心梗他汀類藥物依從性低組選擇再血管化（72% vs. 4%）明顯高于腦梗他汀類藥物依從性低組（P＜0.01）。

兩組在性別、抗血小板藥物、糖尿病病史、生活方式改善、日常生活能力評分及隨訪時間無明顯差異（P＞0.05）（表3）。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組患者停藥原因比較

表3 兩組患者一般危險因素及隨訪資料比較

2.4 兩組不良心血管事件的比較隨訪期間，B組患者發(fā)生非致死性腦梗（16% vs. 3%）明顯高于A組（P＜0.05），腦梗患者停用他汀類藥物后更容易發(fā)生非致死性腦梗；A組發(fā)生致死性心梗（21% vs. 4%）明顯高于A組（P＜0.05），心?；颊咄Ｓ盟☆愃幬锖蟾菀装l(fā)生致死性心梗；兩組在總體MACE、死亡、聯(lián)合終點、非致死性心梗、心梗腦梗再住院、心絞痛、非血管源性死亡、致死性腦梗發(fā)生等方面發(fā)生率相當（P＞0.05）（表4，圖1～3）。

3 討論

本研究主要探討心肌梗死患者及腦梗死患者出院后他汀類藥物停藥的原因，分析停用他汀類藥物對心肌梗死及腦梗死患者預后的影響。結(jié)果顯示，在真實世界中，心梗及腦?；颊咄Ｓ盟☆愃幬锏氖滓蚓鶠槿狈λ幬锏恼_認識；其他原因有服藥種類多、經(jīng)濟原因以及藥物不良反應事件的發(fā)生；分析發(fā)現(xiàn)停用他汀類藥物對兩組預后均有不良影響，但兩組患者在遠期總體MACE事件、全因死亡、聯(lián)合終點事件無明顯差異（P＞0.05）。提高患者對藥物依從性，首先要提高醫(yī)務人員對藥物的認識，林巖等研究顯示，對卒中專病門診醫(yī)師進行規(guī)范化培訓后，出院后患者抗血小板藥物及他汀類藥物使用率顯著提高[14]。在今后的臨床工作中，我們也要注意提高社區(qū)醫(yī)生和非心血管專科醫(yī)生的診療水平，普及他汀類藥物二級預防的觀念，使患者獲取到正確、可靠的疾病和藥物信息，以此提高依從性，達到二級預防的目的。另外要加強醫(yī)患溝通，醫(yī)師與患者溝通不充分，患者缺乏對藥物的正確認識，并且沒有意識到他汀類藥物作為ASCVD患者二級預防用藥的目的是預防心血管事件的發(fā)生，從而出現(xiàn)“自覺無癥狀、自覺藥物無效、受他人誤導停藥”等情況，顯著降低藥物的依從性；McGinnis等[15]研究中有242例患者在調(diào)查表中填寫了服藥或者停藥的原因：在停藥的患者中，81.7%（58/71）對他汀類藥物的益處不了解，而堅持服藥的患者中，這個比例只有46.8%（80/171），醫(yī)師對治療及藥物應用的解釋是影響患者藥物依從性的重要因素；Latry等[16]研究入選16 397例使用他汀類藥物治療的患者，作者認為，他汀依從性停藥的原因有患者和醫(yī)生之間缺乏信心、醫(yī)生對于治療價值和使用的解釋不充分、患者低估疾病的嚴重性等。Wei等[17]關于他汀類藥物依從性、停藥及換藥原因的調(diào)查有10 138例患者參與，作者將接受調(diào)查的患者分為曾服他汀類藥物已停藥者、現(xiàn)服他汀類藥物依從性差者，他汀類藥物依從性好但曾更換品種者和他汀類藥物依從性好從未更換品種者4組，患者對醫(yī)師解釋的滿意度分別為65.3%、65.2%、85.2%和83.0%（P＜0.0001）。作者認為，醫(yī)師加強與患者的溝通，提高患者對于心腦血管事件的認知水平和風險防范意識，增加患者對疾病的正確認識，做好用藥重要性的宣教，講解藥物相關知識，可以改善他汀類藥物的依從性。這些與本研究結(jié)果一致。另外，本研究中，在他汀類藥物停藥的人群中仍有因為副作用而停止服藥的患者，在用藥知識宣傳的同時，藥物的副作用也要清楚告知，使患者對藥物副作用有清楚的認識，以免發(fā)生藥物副作用后產(chǎn)生恐懼和緊張。本研究也發(fā)現(xiàn)，服藥種類多也是他汀類藥物停藥的重要原因之一，眾所周知，心腦血管疾病為老年患者的常見病及多發(fā)病，冠心病及腦卒中二級預防除了需要應用他汀類藥物外，還需要應用抗血小板藥物、降壓藥物、降糖藥物控制危險因素，且各種藥物用法、用藥時間及用量各不相同，易產(chǎn)生混亂，從而影響藥物的依從性。未來可進一步加強藥物管控，簡化用藥方案，如采用復方制劑，有研究表明，復方制劑的應用可顯著提高心腦血管疾病患者用藥依從性[18]，凡是療效不確切或者耐受性差的藥物可考慮停用，減少用藥數(shù)目。同時，用藥時間最好與患者生活規(guī)律相吻合，加強家庭支持與監(jiān)督，來提高藥物依從性。

表4 心梗依從性低組和腦梗依從性低組MACE事件發(fā)生情況

圖1 兩組患者總體MACE事件發(fā)生情況（P=0.636）

圖2 兩組患者總體死亡事件發(fā)生情況（P=0.606）

圖3 兩組患者聯(lián)合終點事件發(fā)生情況（P=0.21）

本研究結(jié)果顯示，他汀類藥物停藥會導致MACE事件、死亡及聯(lián)合終點事件的發(fā)生；Wei等[19]研究入選5590例初發(fā)心肌梗死患者對其進行隨訪，中位隨訪時間為2.4年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12.8%（717/5590）的患者在隨訪期間再次發(fā)生心梗，23.2%（1299/5590）患者死亡，并且發(fā)現(xiàn)，和停用他汀類藥物的患者相比，他汀依從性較好的患者復發(fā)心梗（HR=0.19，95%CI：0.08～0.47）及全因死亡（HR=0.47，95%CI：0.22～0.99）的發(fā)生率較低。Chen等[12]研究納入15 408例腦梗死或發(fā)生TIA的患者，對其隨訪1年，以他汀類藥物服用天數(shù)/365（MPR）來定義依從性（高依從性：MPR＞80%，中等依從性：MPR 40～80%，低依從性：MPR＜40%），其中高依從性組患者占14.8%（2274/15408）、中等依從性組患者占24.1%（3710/15408）、低依從性組61.1%（9424/15408）。在1年后，共有34.7%（5354/15408）的患者發(fā)生終點事件（復發(fā)腦梗死、出血性腦梗、急性冠脈事件），其中高依從性組復合終點發(fā)生率為71.6/1000人年，低依從性組87.3/1000人年，低依從性組患者不良結(jié)局風險增加（HR=1.26，95%CI：1.17～1.37），其中低依從性組復發(fā)性腦梗（HR=1.2，95%CI：1.09～1.31）、急性冠脈事件（HR=1.23，95%CI：0.96～1.58）要高于高依從性組。同時，高依從性組中抗血小板藥物應用率59.1%（1344/2274），低依從性組抗血小板藥物應用率40.1%（3777/9424），他汀類藥物依從性高，抗血小板藥物依從性也高，這與本研究結(jié)果一致。但是，無論抗血小板藥物依從性如何，他汀類藥物依從性高，臨床預后也較好[20]。Lee等[21]對臺灣地區(qū)45 151例缺血性腦梗死的患者進行一年隨訪發(fā)現(xiàn)，停用他汀類藥物的患者和堅持用藥的相比，再發(fā)缺血性卒中（5.6% vs. 3.9%，P＜0.0001）、全因死亡（1.4%vs. 1.0%，P=0.003）、全部MACE事件（7.8% vs.5.6%，P＜0.0001）、再住院（31.7% vs. 27.1%，P＜0.0001）的發(fā)生率較高。本研究入選心梗患者均為心?；颊撸虢M腦梗死患者全部符合大動脈粥樣硬化性患者，二者有共同的發(fā)病機制，即動脈粥樣硬化；兩組患者在總體MACE事件、死亡、聯(lián)合終點事件發(fā)生上結(jié)果相當，心?；颊邚桶l(fā)心梗機率較高，而腦?；颊邚桶l(fā)腦梗機率較高。因此，他汀類藥物停藥，對心梗及腦?；颊哌h期預后的影響強度相當，這進一步證明，心梗和腦梗發(fā)病機制相同，臨床特點相似，在疾病診治過程中，應控制相同的危險因素，不可將心腦疾病分割，積極實現(xiàn)心腦疾病同防同治。本研究提示臨床工作者應注意心梗及腦?；颊叱鲈汉笏☆愃幬锏囊缽男裕瑢颊哌M行健康教育、加強醫(yī)患溝通，使患者對藥物形成正確的認識，并且，應積極控制和改善其他影響藥物依從性的因素，如服藥種類多、經(jīng)濟等，對其進行干預措施，從而提高患者他汀類藥物依從性；另外，心肌梗死和腦梗死二者有共同的危險因素、發(fā)病機制、臨床特點，在臨床上，二者關系密切，因此，實現(xiàn)二者同防同治至關重要。但本研究仍有以下不足之處：①本研究為回顧性研究、且是電話隨訪，患者主觀認識對研究結(jié)果影響較大；②本研究為小樣本量，單中心試驗，存在較多的混雜因素及偏倚。未來可進行門診隨訪，擴大樣本量、延長隨訪時間，以取得更有意義的結(jié)果。