別嘌呤醇聯(lián)合水化對(duì)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后造影劑腎病預(yù)防作用的Meta分析

馬光，王國(guó)良，侯德和，肖東斌，薛永亮，惠學(xué)志

造影劑腎病是應(yīng)用造影劑后常見(jiàn)的并發(fā)癥，延長(zhǎng)住院時(shí)間及提高醫(yī)療費(fèi)用，增加住院率及長(zhǎng)期病死率，已經(jīng)成為嚴(yán)重的臨床問(wèn)題[1-3]。造影劑腎病造成約10%的急性腎損傷，已經(jīng)成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大原因[4]。造影劑腎病是指介入操作后72 h內(nèi)發(fā)生的急性腎功能損傷，血清肌酐的絕對(duì)值升高44 μmol/L或比基礎(chǔ)值上升25%，同時(shí)排除其他導(dǎo)致腎功能損傷的原因，但是造影劑腎病的病理生理機(jī)制還不是十分清楚。造影劑腎病是含碘造影劑造成的急性腎功能損傷。如何防治在介入診療過(guò)程中引起的造影劑腎病是介入醫(yī)師當(dāng)前待解決的問(wèn)題。

當(dāng)前減少造影劑的劑量和在術(shù)前或術(shù)后進(jìn)行水化是減少造影劑腎病的發(fā)生率常用措施。別嘌呤醇是黃嘌呤氧化酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥，臨床不僅應(yīng)用于痛風(fēng)及高尿酸血癥的治療，還可通過(guò)抑制次黃嘌呤代謝而抑制氧自由基生成。別嘌呤醇聯(lián)合水化能否較單用水化減少冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入患者造影劑腎病的發(fā)生率的結(jié)果還不完全一致。本文旨在研究應(yīng)用造影劑前是否應(yīng)用別嘌呤醇聯(lián)合水化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)別嘌呤醇聯(lián)合水化較單純水化更能減少造影劑腎病的發(fā)生率。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），發(fā)表形式不限，語(yǔ)種為英文或是中文；②研究對(duì)象是擇期行冠脈造影或冠脈支架植入術(shù)的患者，其種族、國(guó)籍、病程不限。③干預(yù)措施為試驗(yàn)組采用在介入操作之前，通常采用別嘌呤醇聯(lián)合水化的預(yù)處理治療，對(duì)照組則應(yīng)用安慰劑或不用別嘌呤醇聯(lián)合水化處理。其他干預(yù)措施在兩組間一致。④結(jié)局指標(biāo)定義為介入操作后72 h內(nèi)造影劑腎病的發(fā)生率；介入操作前后肌酐、尿素氮、尿酸和肌酐清除率的變化。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非中、英文文獻(xiàn)；③原始研究數(shù)據(jù)無(wú)法提取且聯(lián)系作者后仍無(wú)法獲取者；④研究未描述相關(guān)的患者特征（如性別、年齡）；⑤非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)如回顧性研究等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2018年7期）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，查找冠心病患者行冠脈介入操作前應(yīng)用別嘌呤醇的RCT，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2018年7月31日。此外，手工檢索相關(guān)論文，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞包括：contrast、radiocontrast、contrast medium、contrast media、contrast dye、radiocontrast media、radiocontrast medium and contrast agent、renal insufficiency、renal failure、nephropathies、nephritis、nephropathy、nephrotoxic、contrastinduced nephropathy、contrast-associated nephropathy及 allopurinol。中文檢索詞包括：別嘌呤醇、造影劑及造影劑腎病。以PubMed為例，其具體檢索策略見(jiàn)框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；②研究設(shè)計(jì)類(lèi)型及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；③研究對(duì)象的基本特征，包括納入例數(shù)、年齡等；④干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)員按照Cochrane手冊(cè)針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。包括：①隨機(jī)分配方法；②隱藏分組；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者和評(píng)價(jià)者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：包括干預(yù)前基線(xiàn)水平測(cè)量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪(fǎng)/退出情況（失訪(fǎng)率是否≤10%），以及是否對(duì)失訪(fǎng)原因做以說(shuō)明，是否對(duì)失訪(fǎng)進(jìn)行了意向性分析（ITT）；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果：對(duì)于陰性結(jié)果、安全性問(wèn)題（死亡等不良事件）是否進(jìn)行報(bào)道；⑥其他偏倚來(lái)源：包括試驗(yàn)早停、基線(xiàn)不平衡等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。 根據(jù)Cochrane手冊(cè)[6]計(jì)數(shù)資料用率差（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量（肌酐、尿素氮、尿酸、肌酐清除率），均采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1），并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)有明顯的臨床異質(zhì)性的研究進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢獲得有關(guān)別嘌呤醇和造影劑腎病的文獻(xiàn)58篇，經(jīng)剔重合閱讀文題和摘要進(jìn)行篩選后，對(duì)剩余的8篇文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，3篇文獻(xiàn)在別嘌醇組和對(duì)照組均沒(méi)有應(yīng)用水化并進(jìn)行剔除[7-9]，最終納入5個(gè)RCT[10-14]，共699例患者。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 納入文獻(xiàn)的篩選流程

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)納入研究的基本特征見(jiàn)表1，納入研究的偏移風(fēng)險(xiǎn)總體還是比較小的：有2個(gè)研究[12,13]無(wú)報(bào)道隨機(jī)數(shù)列的生成，有3個(gè)研究[10,11,13]是開(kāi)放試驗(yàn)。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 造影劑使用量的對(duì)比有4個(gè)研究[11-14]納入腎功能不全的患者，1個(gè)研究[10]納入不論有無(wú)腎功能損傷的危險(xiǎn)因素而愿意行冠脈造影或冠脈支架植入術(shù)的的患者。1個(gè)研究[10]雖然沒(méi)有報(bào)道患者造影劑的使用量，對(duì)納入4個(gè)研究的造影劑使用量進(jìn)行Meta分析，別嘌呤醇聯(lián)合水化組和單純水化組造影劑的使用量相似（SMD=0.01，95%CI：-0.17～0.20，P=0.88；圖3）。

2.3.2 造影劑腎病發(fā)生率共納入5個(gè)RCT[10-14]，699例患者。別嘌呤醇聯(lián)合水化組與單純水化組試驗(yàn)前肌酐清除率（eGFR＜60 ml/min/1.73 m2）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組患者合并高血壓、糖尿病無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未提供患者基礎(chǔ)腎功能不全的原因及是否合并慢性腎疾病。納入研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I2=68%，P=0.02），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，別嘌呤醇聯(lián)合水化組的術(shù)后造影劑腎病發(fā)生率明顯低于單純水化組（RR=0.30，95%CI：0.10～0.88），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0001），Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖3 別嘌呤醇聯(lián)合水化組和單純水化組造影劑使用量對(duì)比

2.3.3 術(shù)后肌酐的變化肌酐水平共納入4個(gè)RCT[10,12-14]，共564例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后別嘌呤醇聯(lián)合水化組的肌酐水平低與單純水化組（SMD=-0.41，95%CI：-0.58～-0.25），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖5。

2.3.4 術(shù)后尿素氮的變化肌酐水平共納入3個(gè) RCT[10,13,14]，405例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后別嘌呤醇聯(lián)合水化組的BUN水平低與單純水化組（SMD=-0.40，95%CI：-0.60～-0.20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖5 別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組減少肌酐的水平

圖6 別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組減少的BUN水平

2.3.5 術(shù)后尿酸的變化尿酸水平共納入3個(gè)RCT[10,13,14]，379例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后別嘌呤醇聯(lián)合水化組的尿酸水平低與單純水化組（SMD=-0.31，95%CI：-0.52～-0.11），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003），Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖7。

2.3.6 術(shù)后肌酐清除率的變化肌酐清除率共納2個(gè)RCT[13,14]，560例患者。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后48 h的肌酐清除率的下降別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組有減少趨勢(shì)（SMD=0.48，95%CI：0.21～0.75），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0005），Meta分析結(jié)果見(jiàn)圖8。

圖7 別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組減少的UA水平

圖8 別嘌呤醇聯(lián)合水化組較單純水化組減少的肌酐清除率的下降

3 討論

隨著冠脈造影及冠脈支架植入術(shù)的廣泛開(kāi)展，造影劑腎病成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大原因[15]。造影劑造成腎功能損傷的主要機(jī)制包括腎血管收縮，造影劑的小管毒性，活性氧的產(chǎn)生以及髓質(zhì)缺氧[16,17]。造影劑應(yīng)用后造成缺氧造成次黃嘌呤的積聚，缺氧改善后次黃嘌呤代謝為黃嘌呤并產(chǎn)生無(wú)氧自由基[18,19]。理論上講，抑制黃嘌呤氧化酶可以減少自由基的生成并減輕造影劑對(duì)腎臟的毒性作用。因此，別嘌呤醇可能通過(guò)作用于黃嘌呤氧化酶減少氧自由基的生成而減輕腎臟的損傷。

目前推薦在應(yīng)用造影劑前后靜脈注射氯化鈉來(lái)減少造影劑腎病的發(fā)生率。水化可以降低腎臟內(nèi)碘化物的濃度從而降低造影劑腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在有造影劑腎病高危因素如慢性腎病、低血壓、充血性心力衰竭、高齡、糖尿病和心血管疾病的患者中更易發(fā)生造影劑腎病[20]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了圍手術(shù)期別嘌呤醇聯(lián)合水化較單純水化不僅降低患者造影劑腎病的發(fā)生率還能降低患者術(shù)后肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）和尿酸的水平。

尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。造影劑可以促進(jìn)尿酸的排泄。應(yīng)用造影劑后造成尿中尿酸排泄增加，可能形成尿酸結(jié)晶并引起腎小管損傷。血清尿酸升高可能與內(nèi)皮功能障礙、炎癥、腎素-血管緊張素的激活，抑制一氧化氮系統(tǒng)并增加氧化應(yīng)激有關(guān)[20-23]。這些引起血尿酸升高的病理生理過(guò)程也是造影劑腎病危險(xiǎn)因素。別嘌呤醇通過(guò)減少嘌呤代謝過(guò)程中產(chǎn)生的活性氧的產(chǎn)生而發(fā)揮抗氧化的作用。氧化應(yīng)激與內(nèi)皮功能障礙和缺血再灌注損傷有關(guān)，并且可能參與造影劑腎病病理生理機(jī)制。別嘌呤醇可能減少因造影劑引起內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷和腎髓質(zhì)再缺血灌注損傷。研究表明，在接受冠脈造影或經(jīng)皮介入治療后尿酸水平升高與造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[23]。這是第一個(gè)關(guān)于在應(yīng)用造影劑前別嘌呤醇聯(lián)合水化和對(duì)造影劑腎病的影響。我們的研究對(duì)象研究包括不同年齡和基線(xiàn)腎功能的患者，這些是造影劑腎病的主要危險(xiǎn)因素，但基線(xiàn)納入的研究是可比較的。本研究也有局限性：首先，部分研究的樣本量相對(duì)較小，不足200例；因此，一些研究報(bào)告沒(méi)有組內(nèi)事件，估計(jì)的影響無(wú)法計(jì)算。第二，我們沒(méi)有進(jìn)入個(gè)別患者資料確定是否有其他危險(xiǎn)因素，如糖尿病、充血性心力衰竭、慢性腎臟疾病和高血壓，可影響水化對(duì)造影劑腎病風(fēng)險(xiǎn)的影響。第三，這項(xiàng)薈萃分析包含試驗(yàn)不完全相同的別嘌呤醇給藥方法和人群具有不同的臨床特點(diǎn)，這也可能導(dǎo)致一些偏倚。最后，研究中多數(shù)納入了中到高質(zhì)量的試驗(yàn)，仍有一些研究質(zhì)量在較低的層次，可能會(huì)影響分析的能力。所有這些都可能限制研究結(jié)果的有效性還需要進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

別嘌呤醇聯(lián)合水化處理較單純水化顯著減少造影劑腎病的發(fā)生率，并且減少腎功能不全患者應(yīng)用造影劑后腎功能的損傷。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量限制，上述結(jié)論仍需開(kāi)展更多高質(zhì)量的 RCT加以驗(yàn)證。