鎮(zhèn)靜催眠藥合理使用專家意見

江海峰，趙敏，劉鐵橋，郝偉*

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）

鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）具有鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗驚厥、抗癲癇及肌肉松弛作用，廣泛應(yīng)用于臨床各科，是目前全球處方最多的藥物品種之一。但臨床醫(yī)師在處方該類藥物時也面臨著各種潛在的風(fēng)險。本文試圖闡述如何平衡鎮(zhèn)靜催眠藥使用的利與弊，希望為臨床醫(yī)師合理、辯證使用鎮(zhèn)靜催眠藥提供參考。

1 鎮(zhèn)靜催眠藥的臨床使用現(xiàn)狀

臨床上最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥主要有兩類，一類是以地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、阿普唑侖、氯硝西泮等為代表的苯二氮?類藥物（benzodiazepine，BZD），作用于GABAA受體的α1、α2、α3、α5亞基發(fā)揮藥理作用[1-2]，起到鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗驚厥、肌肉松弛等治療效應(yīng)，以及致遺忘、致成癮等不良反應(yīng)，主要適應(yīng)證包括失眠、廣泛性焦慮障礙、驚恐障礙、急性酒精戒斷綜合征、癲癇、肌痙攣及麻醉增強等；另一類是以唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及扎來普隆等為代表的新型非苯二氮?類藥物（non-benzodiazepine，nBZD），因這些藥物的首字母都是Z 而被簡稱為“Z 類藥（Z-drug）”，該類藥物與GABAA受體的α1亞基的結(jié)合力強，而對GABAA受體的α2、α3、α5亞基的結(jié)合力弱[3]，因此具有較強的鎮(zhèn)靜催眠作用而缺乏明顯的抗焦慮、抗癲癇及肌肉松弛等作用，故目前獲批的適應(yīng)證只有失眠。

國內(nèi)外資料顯示，鎮(zhèn)靜催眠藥的臨床總體使用量一直在增長。美國研究數(shù)據(jù)顯示，在2008 年有5.2%的美國成年人使用過BZD，至2013 年的6 年間BZD 使用總量上升了200%[4]。我國臺灣地區(qū)2000—2002 年全民健保數(shù)據(jù)顯示約18%的患者使用過BZD[5]。自Z 類藥上市以來，其臨床處方的增長速度較BZD 更快，如臺灣地區(qū)的數(shù)據(jù)顯示2000—2010 年BZD 和Z 類藥的處方總數(shù)分別增長了238%和450%，2010 年時兩類藥物各占總處方數(shù)的53%和47%[6]。國內(nèi)大陸地區(qū)尚缺乏權(quán)威的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。我們前期在上海、長沙、成都、武漢四市精神?？漆t(yī)院開展的處方調(diào)查顯示，近一半的門診就診患者處方過至少1 次鎮(zhèn)靜催眠藥，0.4%～1.2%的門診患者連續(xù)至少3 個月被處方日均60 mg 地西泮當量的鎮(zhèn)靜催眠藥，這部分處方呈現(xiàn)出苯二氮類藥物和“Z 類藥”混合處方的特點。

不可否認，由于部分睡眠障礙、抑郁和/或焦慮障礙患者長期存在失眠和服用藥物的需求，促使了鎮(zhèn)靜催眠藥廣泛使用、長期處方，或自主服藥（從朋友或親戚處獲得）等情況發(fā)生[7]，但也不能排除有臨床醫(yī)師不規(guī)范用藥的存在。

2 鎮(zhèn)靜催眠藥臨床指南推薦意見

以BZD 和Z 類藥為代表的鎮(zhèn)靜催眠藥在失眠、焦慮障礙、抑郁障礙等不同領(lǐng)域的臨床指南中被推薦使用。

在失眠治療方面，國內(nèi)外指南均推薦鎮(zhèn)靜催眠藥為短期失眠的有效治療藥物，在失眠的認知行為治療（cognitive behavioral therapy for insomnia, CBT-I）無效或無法獲得的前提下可作為一線推薦治療藥物?？紤]到鎮(zhèn)靜催眠藥可能出現(xiàn)的耐受性和依賴性及突然停藥出現(xiàn)的戒斷（撤藥）反應(yīng)，失眠障礙治療指南都建議避免長期使用此類藥物。但是，英國精神藥理協(xié)會（British Association for Psychopharmacology, BAP）指南在2019年版更新中指出，右佐匹克隆、唑吡坦等在有效醫(yī)療管理下其在1 年內(nèi)的依賴（耐受性和戒斷癥狀）也是可以避免的[8]。慢性失眠患者存在長期用藥需求，2017 年美國睡眠醫(yī)學(xué)會（American Academy of Sleep Medicine，AASM）指南和《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》也認可Z 類藥可用于慢性失眠患者的長期治療，但應(yīng)在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下使用且需要定期評估患者在治療中的獲益程度[9-10]。

在抑郁障礙治療方面，英國精神藥理學(xué)會（BAP）[11]、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Clinical Excellence, NICE）[12]、世界生物精神病學(xué)聯(lián)合會（World Federation of Societies of Biological Psychiatry, WFSBP）[13]等相關(guān)指南均認為聯(lián)合使用鎮(zhèn)靜催眠藥，特別是在治療初期抗抑郁藥尚未完全起效時，有助于改善癥狀、緩解抗抑郁藥的不良反應(yīng)，提升治療依從性，從而促進抗抑郁藥治療效果。但考慮到其可能的成癮性而不推薦長期使用。美國精神醫(yī)學(xué)會（American Psychiatric Association, APA）指南不推薦鎮(zhèn)靜催眠藥應(yīng)用于首發(fā)抑郁的治療，但在合并出現(xiàn)緊張癥時可考慮使用勞拉西泮、地西泮等對癥治療[14]。

在焦慮障礙治療方面，國際上的主要臨床指南意見不盡相同。美國精神醫(yī)學(xué)聯(lián)合會（2008）指南[15]和2012 年WFSBP 指南[16]指出BZD 在控制嚴重驚恐發(fā)作和長期預(yù)防驚恐發(fā)作的治療中均有確切療效，但是2019 年更新的NICE 指南[17]則認為BZD 的使用與患者的遠期不良預(yù)后有關(guān)，不建議驚恐障礙患者使用BZD?？傮w來看，鎮(zhèn)靜催眠藥在鎮(zhèn)靜催眠、焦慮抑郁治療中的療效受到普遍認可。

3 鎮(zhèn)靜催眠藥的主要風(fēng)險

短期和長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥均存在一定的不良反應(yīng)。短期使用鎮(zhèn)靜催眠藥的不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、眩暈、乏力、記憶力損害等。使用鎮(zhèn)靜催眠藥可以增加交通意外的風(fēng)險[18]；長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥，部分短期使用的不良反應(yīng)可因機體耐受而消失，但精神運動功能減退和記憶力損害并不呈現(xiàn)耐受，會持續(xù)存在[19]。長期使用可能導(dǎo)致跌倒風(fēng)險增加[20]，從而增加骨盆骨折的風(fēng)險[21]；此外，使用鎮(zhèn)靜催眠藥和癡呆風(fēng)險升高有 關(guān)[22]，但從近年來的研究看這種關(guān)聯(lián)性仍不確定[23-24]。此外，近年來報道了一些大量使用唑吡坦等“Z 類藥”致躁狂樣表現(xiàn)的病例，雖然少見、機制不明，但危害 嚴重[25]。

最被臨床關(guān)注的風(fēng)險是其成癮性。無論是BZD 或Z 類藥都具有致依賴性，長期使用后會導(dǎo)致耐受性增加，突然停藥或突然減少使用劑量時會出現(xiàn)焦慮、失眠等戒斷癥狀。青少年人群、阿片類濫用人群使用鎮(zhèn)靜催眠藥有可能導(dǎo)致更嚴重的個人和社會損害，更應(yīng)引起關(guān)注。據(jù)推測2015—2016 年期間有超過三千萬美國人使用過BZD，其中17%的人可能存在“誤用（misuse） ” （包括沒有獲得處方時使用、或使用劑量和頻度超過了處方的建議）[7]。

4 對于合理使用鎮(zhèn)靜催眠藥的思考

控制藥物濫用的國際三大公約開宗明義，麻醉藥品、精神藥品對人民的健康不可或缺，應(yīng)該充分保證供給，但同時要防止濫用與流弊的風(fēng)險。事實上，鎮(zhèn)靜催眠藥的臨床用途十分廣泛，幾乎涉及各個科室和不同的疾病領(lǐng)域，盡管有這樣那樣的不良后果，但臨床地位暫時不可取代。以下是作者對此類藥物臨床使用的思考，僅供參考。

1.全面地看待鎮(zhèn)靜催眠藥在臨床應(yīng)用中的成癮問題。事物都有兩面性。鎮(zhèn)靜催眠藥的臨床使用與其他藥物一樣，需要權(quán)衡其利弊，兩害取其輕，如化療藥物治療腫瘤、抗精神病藥治療精神分裂癥（代謝綜合征、心腦血管病增加等）、抗生素治療感染、阿片類藥物治療疼痛、美沙酮維持治療海洛因依賴等，在使用過程一定會產(chǎn)生各種各樣的問題。基本原則是，我們在保證療效的同時，盡可能減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生。遺憾的是，在精神科藥物“足量、足療程”的治療原則上，我們是否存在過于關(guān)注癥狀控制與防止復(fù)發(fā)，而對藥物的長期不良反應(yīng)及撤藥癥狀等問題重視不夠？這樣的問題也同樣需要我們精神科醫(yī)生思考。鎮(zhèn)靜催眠藥作為一類臨床使用了數(shù)十年的藥物，總體上療效可靠、嚴重不良反應(yīng)少見，雖然存在長期使用療效下降、耐受性增加、成癮等問題，但與嗎啡、海洛因及甲基苯丙胺等非法藥物的毒害不可同日而語。作為一類常用藥物，只要合理使用，應(yīng)該是弊大于利，我們不能因為其存在依賴性而因噎廢食，全面否定該類藥物的臨床功效。

2.辯證地看待鎮(zhèn)靜催眠藥成癮問題。耐受性增高或出現(xiàn)戒斷癥狀不等同于鎮(zhèn)靜催眠藥成癮。根據(jù)國際疾病分類第十一次修訂本（International Classification of Diseases 11th Revision，ICD-11）關(guān)于“鎮(zhèn)靜催眠藥依賴”（6C44.2）的診斷標準，除存在依賴性的生理特征（耐受性，停止或減少使用后出現(xiàn)戒斷癥狀）外，還強調(diào)失控性使用，以及行為模式上存在優(yōu)先于其他活動的特征。此外，鎮(zhèn)靜催眠藥成癮除與藥物本身的藥理特性有關(guān)外，還與使用者的易感性、處方者的技巧及多種社會環(huán)境因素有關(guān)。所以，在臨床實踐中，對具有確切適應(yīng)證而無禁忌證的患者，應(yīng)及時處方鎮(zhèn)靜催眠藥，盡快緩解患者的痛苦。當然，使用過程中應(yīng)客觀、科學(xué)地評估患者可能存在的成癮問題，并給予相應(yīng)的醫(yī)學(xué) 建議。

3.科學(xué)地監(jiān)管和預(yù)防鎮(zhèn)靜催眠藥成癮。鎮(zhèn)靜催眠藥被濫用或依賴的問題越來越引起關(guān)注，但也不能因為少數(shù)人出現(xiàn)了依賴、濫用的問題，而導(dǎo)致大多數(shù)需要使用此類藥物的患者的可及性受到影響。首先，包括我國在內(nèi)的世界各國已經(jīng)對鎮(zhèn)靜催眠藥采取較為嚴格的藥政管理。國際麻醉品管制局將大部分苯二氮類藥物和唑吡坦按照Ⅳ類列管、氟硝西泮按照Ⅲ類列管[26]。我國《麻醉藥品和精神藥品管理條例》[27]及《精神藥品品種目錄（2013 版）》[28]規(guī)定，除三唑侖屬于第一類精神藥品外，鎮(zhèn)靜催眠藥均屬于第二類精神藥品，受到嚴格的藥政管理。2020 年9 月，美國食品藥品管理局鑒于BZD 導(dǎo)致濫用、成癮、軀體依賴和戒斷反應(yīng)的嚴重風(fēng)險，對其更新發(fā)布了黑框警告[29]。然而一味強調(diào)嚴格管控可能需要付出極大的社會成本，尤其是可能會限制醫(yī)療用途的可及性。國際上，氯胺酮、曲馬多未被納入國際麻醉品管制局的監(jiān)管清單主要是考慮發(fā)展中國家的可及性問題。其次，過分嚴格的管控可能導(dǎo)致患者或醫(yī)師懼怕使用鎮(zhèn)靜催眠藥，從而導(dǎo)致治療不及時或治療不充分[30]。此外，簡單地管控似乎難以達到我們的預(yù)期。所以，這就要求我們采取更為科學(xué)、有效的措施確保鎮(zhèn)靜催眠藥的合理使用。

5 我們的建議

為了更科學(xué)合理地完善臨床實踐和監(jiān)管、有效預(yù)防鎮(zhèn)靜催眠藥濫用和成癮的發(fā)生，我們建議：①加強對處方數(shù)據(jù)的利用，采用信息技術(shù)促進對處方事前和事后的科學(xué)監(jiān)管；②完善關(guān)于臨床指南內(nèi)容，尤其是識別成癮和戒斷癥狀等診斷評估及干預(yù)的內(nèi)容，并加強對相關(guān)醫(yī)師和藥師進行專項培訓(xùn)等；③臨床醫(yī)師診療過程中加強全面和個體化評估，充分做好醫(yī)患間的溝通，早期識別易感患者，并采取措施，從而針對不同患者、不同疾病、不同病程的特點作出最優(yōu)決策；④針對長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥的療效和安全性，開展包括如何評估和預(yù)測鎮(zhèn)靜催眠藥使用時長、何時及如何停止鎮(zhèn)靜催眠藥的使用、鎮(zhèn)靜催眠藥濫用和成癮的流行病學(xué)及易感因素到底如何、如何在臨床診療中識別鎮(zhèn)靜催眠藥成癮（特別是如何識別個別患者“誑醫(yī)求藥”的行為）等問題的進一步科學(xué)研究，開發(fā)鎮(zhèn)靜催眠藥成癮預(yù)測、識別、診斷評估及治療干預(yù)方法等。

中國藥物濫用防治協(xié)會正在組織專家對《苯二氮?類藥物臨床使用專家共識》進行更新和撰寫，以期促進臨床使用鎮(zhèn)靜催眠藥過程中該用要用、科學(xué)規(guī)范使用、不亂用，最終使患者獲得最大受益。