態(tài)靶結(jié)合辨治多囊卵巢綜合征高雄激素血癥

張莉莉 仝小林 趙林華 趙紅玉 劉新敏

摘要?高雄激素血癥（HA）是多囊卵巢綜合征（PCOS）的重要內(nèi)分泌特征之一。筆者臨證時(shí)在辨證論治的基礎(chǔ)上結(jié)合“態(tài)靶因果”處方策略，認(rèn)為PCOS-HA核心病機(jī)為“熱”，根據(jù)“分類-分證”思想，結(jié)合門診病例，初步構(gòu)建PCOS-HA“分類-分證”辨治方案，對(duì)上、中、下三焦3類PCOS-HA的熱態(tài)進(jìn)行分析，總結(jié)辨證要點(diǎn)，提出調(diào)治熱態(tài)內(nèi)環(huán)境的靶向方——涼膈散、黃連阿膠湯、半夏瀉心湯、知柏地黃湯、丹梔逍遙散，以及靶向藥——黃芩、黃連、梔子、知母、生地黃、黃柏等。

關(guān)鍵詞?多囊卵巢綜合征;高雄激素血癥;態(tài)靶因果;上焦;中焦;下焦;中醫(yī)藥治療

Abstract?Hyperandrogenemia （HA） is one of the important endocrine features of polycystic ovary syndrome （PCOS）.On the basis of syndrome differentiation and treatment，combined with the prescription strategy of “state target cause and effect”，the author thinks that the core pathogenesis of PCOS-HA is “heat”.According to the idea of “classification-sub-syndrome” and combined with outpatient cases，the scheme of “classification-sub-syndrome differentiation” of PCOS-HA is preliminarily constructed.The heat state of upper，middle and lower triple jiao PCOS-HA is analyzed，and the main points of syndrome differentiation are summarized.We put forward the target prescription of regulating hot internal environment-Liangge Powder，Huanglian Ejiao Decoction，Banxia Xiexin Decoction，Zhibai Dihuang Decoction，Danzhi Xiaoyao Powder，and target drugs-Radix Scutellariae，Rhizoma Coptidis， Fructus Gardeniae，Rhizoma Anemarrhenae， Radix Rehmanniae Recens，Cortex Phellodendri.

Keywords?Polycystic ovary syndrome; Hyperandrogenemia; Target cause and effect; Upper-jiao; Middle-jiao; Lower-jiao; Treatment with traditional Chinese medicine

中圖分類號(hào)：R249.2/.7;R271.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Bdoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.020

多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovary Syndrome，PCOS）是婦科常見的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，在育齡期婦女中發(fā)病率為5%～10%[1]，中國為5.6%[2]。隨著生活方式、環(huán)境等改變，其發(fā)病率具有上升趨勢[3]。

該病病因尚不明確，臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。高雄激素血癥（Hyperandrogenism，HA）在PCOS的發(fā)生、發(fā)展中占有重要地位，是該病重要的病理特征，被列為PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[4]。研究顯示，80%～85%的HA患者最終被診斷為PCOS[5];80%～85%的PCOS患者具有雄激素增多癥[6]。過高的雄激素水平可抑制卵巢內(nèi)卵泡的成熟，導(dǎo)致卵泡閉鎖，無法形成優(yōu)勢卵泡，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕等，嚴(yán)重影響患者身心健康。因此，降低雄激素是PCOS的基礎(chǔ)治療之一。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)針對(duì)PCOS-HA的發(fā)病機(jī)制，從不同的病理角度進(jìn)行治療，有較高的精準(zhǔn)性，但是現(xiàn)有降低雄激素藥物的作用靶點(diǎn)并非針對(duì)卵泡的發(fā)育及成熟。如何既降低血清雄激素水平，又促進(jìn)卵泡的發(fā)育以提高患者的排卵率和妊娠率，是治療面臨的難題。

中醫(yī)藥作為我國獨(dú)特的醫(yī)療資源，在改善PCOS-HA患者臨床表現(xiàn)、生化指標(biāo)等方面具有一定的優(yōu)勢[7]。整體觀念和辨證論治在中醫(yī)治療該病過程中起到十分關(guān)鍵的作用。然而，整體觀重視當(dāng)下證候，缺乏對(duì)疾病全程認(rèn)識(shí)，刻強(qiáng)軸弱;辨證論治對(duì)疾病針對(duì)性弱，療效難以復(fù)制，個(gè)強(qiáng)群弱。中醫(yī)的優(yōu)點(diǎn)也是缺點(diǎn);如何有效調(diào)控疾病的理化指標(biāo)一直是中醫(yī)的短板。面對(duì)這些困境，提示我們有必要尋求一種新的辨治方略，抓準(zhǔn)PCOS-HA的核心病機(jī)，提高臨床治療的精準(zhǔn)性和療效的可重復(fù)性。

1?“態(tài)靶因果”辨治方略思想

“態(tài)靶因果”辨治策略是中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院仝小林院士根據(jù)多年臨床實(shí)踐提出的中醫(yī)辨治處方策略，提倡中藥藥理學(xué)研究結(jié)果的臨床回歸[8]。該思想強(qiáng)調(diào)，中醫(yī)應(yīng)當(dāng)充分借鑒現(xiàn)代醫(yī)療下對(duì)疾病全貌認(rèn)知的成果，按照中醫(yī)的思維，重新審視疾病的全過程，對(duì)疾病進(jìn)行分類、分期、分證[9]。抓住每個(gè)時(shí)期“態(tài)”的核心病機(jī)，實(shí)現(xiàn)對(duì)疾病全方位的、動(dòng)態(tài)的、連續(xù)的認(rèn)識(shí)，把握疾病的發(fā)展態(tài)勢。運(yùn)用“打靶”，消除調(diào)態(tài)理念在疾病治療中靶向性不夠明確的局限性，增強(qiáng)中醫(yī)用藥的精準(zhǔn)性。該思想將宏觀辨證和微觀辨證相結(jié)合，補(bǔ)中醫(yī)整體觀、個(gè)體化之不足。

2?PCOS-HA的“態(tài)靶因果”分析

“病者，失衡之態(tài)也”?！皯B(tài)”，即機(jī)體的陰陽平衡被打破后出現(xiàn)的各種病態(tài)，體現(xiàn)疾病發(fā)展的態(tài)勢[10]。根據(jù)長期臨床觀察和試驗(yàn)研究，筆者發(fā)現(xiàn)PCOS-HA這類患者所處之態(tài)為“熱態(tài)”。

“靶”即目標(biāo)，指機(jī)體陰陽失衡狀態(tài)下所出現(xiàn)的具體疾病、臨床癥狀、理化指標(biāo)[10]。打靶運(yùn)用的靶向方靶向藥，補(bǔ)中醫(yī)調(diào)態(tài)之不足。PCOS-HA的靶為疾病本身、血清睪酮水平升高以及臨床表現(xiàn)的多毛、痤瘡、面部多油、月經(jīng)稀發(fā)、不孕等癥狀。

“因”指導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)病態(tài)的原因[10]。尋求疾病發(fā)生的原因并準(zhǔn)確截?cái)?，可有效防治疾病。PCOS-HA的病因至今尚不清楚。尋找該病發(fā)生的原因，審因論治，從源頭上改善發(fā)病的環(huán)境是我們目前努力的方向。

“果”是“既病防變”的“治未病”思想在治療中的體現(xiàn)[10]，PCOS-HA的果是指子宮、乳腺、心腦血管等重要器官的并發(fā)癥。

3?尋找態(tài)靶同調(diào)的靶向方靶向藥，提高治療的精準(zhǔn)性

按照中醫(yī)思維，審視PCOS-HA的全過程，筆者認(rèn)為該病核心病機(jī)是“熱”，具體可分為上焦、中焦、下焦三類。臨證時(shí)在符合每一類辨證的基礎(chǔ)上，選擇具有降低血清睪酮作用的“態(tài)靶同調(diào)”藥物，提高治療的靶向性。此外，“靶向藥”的劑量要根據(jù)臨床循證研究和藥理研究，在安全性和有效性之間，選擇一個(gè)合理的劑量。所用藥物的劑量，有時(shí)需要四兩撥千斤，有時(shí)則需重劑起沉疴，以實(shí)現(xiàn)中醫(yī)治療的精準(zhǔn)化，推動(dòng)中醫(yī)方藥用量科學(xué)化。

3.1?上焦類

3.1.1?熱態(tài)的解析?按照仝小林院士的“四焦”理論，上焦即胸腔[11]，主要是心肺所在，主氣血循環(huán)，以暢為要。PCOS-HA患者上焦之熱主要來源于以下2個(gè)方面：1）該類患者常伴有的焦慮、抑郁不良精神癥狀，或影響血液運(yùn)行，心脈不暢，心火上炎;或致肺郁，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載：“諸氣憤郁，皆屬于肺。”氣機(jī)運(yùn)行不暢，久之郁而化火。2）中下二焦之熱，循經(jīng)上炎所致。

3.1.2?辨證要點(diǎn)?此類患者常見的臨床表現(xiàn)是面紅、口干、多汗、前胸?zé)?、面部痤瘡、舌紅、苔黃、脈滑數(shù)等;若熱擾心神，則伴心煩、失眠等癥。

3.1.3?靶向方靶向藥?靶向方：涼膈散、黃連阿膠湯。靶向藥：黃芩10～30 g、梔子10～15 g，黃連10～15 g等。

3.1.4?驗(yàn)案舉隅?某，女，23歲，主因“月經(jīng)錯(cuò)后12年”于2019年6月17日初診?；颊咦?2歲初潮即月經(jīng)錯(cuò)后，2～7個(gè)月行經(jīng)1次，量多，有血塊，經(jīng)期無腰腹疼痛，經(jīng)前反復(fù)面部痤瘡。2013年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為PCOS，之后至今間斷口服達(dá)英-35、黃體酮膠丸等。服藥期間月經(jīng)正常來潮，停藥后復(fù)后錯(cuò)。自2018年11月始已停服達(dá)英-35。次末次月經(jīng)2018年11月（服達(dá)英-35行經(jīng)），末次月經(jīng)2019年6月7日（服用黃體酮膠丸行經(jīng)）。于2019年6月10日來我院查女性激素示：雌二醇（E2）32（21～251）pg/mL，促卵泡激素（FSH）4.9（3.03～8.08）mIU/mL，泌乳素（PRL）10.57（5.18～26.53）ng/mL，睪酮（T）0.64（0.108～0.569）ng/mL，黃體生成素（LH）8.63（1.8～11.78）mIU/mL，孕酮（P）0.27（0.1～0.3）ng/mL，雄烯二酮（AND）16.8（1～12.2）nmol/L，硫酸去氫表雄酮（DHEA-SO4）7.9（0.95～11.67）μmol/L。查超聲顯示：子宮大小4.2 cm×3.8 cm×2.7 cm，內(nèi)膜厚0.6 cm，雙側(cè)卵巢呈多囊樣改變?？滔掳Y：面部痤瘡，入睡難，多夢，眠不解乏，心煩，乏力，口、唇干欲涼飲，納食可，大便日1次，偏干，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈弦滑。西醫(yī)診斷：PCOS;中醫(yī)診斷：月經(jīng)后期，證屬上焦熱盛;治法：清熱瀉火，佐以滋陰安眠，處方：黃芩20 g、黃連6 g、白芍30 g、生地黃30 g、炒酸棗仁20 g、百合15 g、知母15 g、郁金15 g。28劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。2019年7月22日二診：月經(jīng)于2019年7月6日來潮，量中等，色鮮紅，血塊較前減少。2019年7月22日復(fù)查女性激素均正常，其中T 0.5 ng/mL?？滔旅娌筐畀?、入睡難、多夢、心煩等癥較前明顯好轉(zhuǎn)，口、唇干消失，大便正常，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈弦滑?；颊呱辖篃崾⒌臓顟B(tài)已大部分祛除，且血清睪酮水平已降至正常范圍，故改以它法以調(diào)經(jīng)。

按：該患者自初潮起即月經(jīng)錯(cuò)后，西醫(yī)已明確診斷為PCOS。根據(jù)面部痤瘡，入睡難，多夢，眠不解乏，心煩，乏力，口、唇干欲涼飲等熱盛的表現(xiàn)，結(jié)合舌脈，參照女性激素理化指標(biāo)，可知患者為“上焦熱”類PCOS-HA。治療以黃連阿膠湯糾正患者上焦“熱態(tài)”內(nèi)環(huán)境，佐以知母、百合、炒酸棗仁滋陰養(yǎng)血安神。考慮患者經(jīng)期血塊多，故用郁金行氣活血解郁。二診時(shí)患者痤瘡、入睡難、多夢、心煩已明顯好轉(zhuǎn)，口、唇干消失，說明患者之前所處的上焦火盛的狀態(tài)已基本祛除，血清睪酮也已降至正常范圍。

3.2?中焦類

3.2.1?熱態(tài)的分析?中焦即腹腔，主飲食水谷的消化、吸收、運(yùn)輸和排泄[7]。中焦之熱，主要來源于以下3個(gè)方面：1）濕郁化熱：長期飲食不節(jié)，或嗜食肥甘厚味，損傷脾胃，或素體脾胃虛弱，“內(nèi)不能運(yùn)水谷之濕，外復(fù)感時(shí)令之濕”（吳鞠通《溫病條辨》），久之濕郁化熱。2）胃熱脾虛：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿（《素聞·奇病論》）”，PCOS-HA肥胖患者熱郁于胃則胃氣不降，脾虛則清陽不升，從而形成中焦胃熱脾虛的狀態(tài)。3）上、下焦之熱不解傳變而來。

3.2.2?辨證要點(diǎn)?此類患者多表現(xiàn)為饑不欲食，胃脘部灼熱嘈雜，反復(fù)口腔潰瘍，手心熱，早飽，脘痞，大便溏或黏臭，舌體胖大，苔黃膩，脈濡數(shù)。

3.2.3?靶向方靶向藥?靶向方：半夏瀉心湯。靶向藥：黃連6～24 g、清半夏9 g等。

3.2.4?驗(yàn)案舉隅?某，女，34歲，主因“閉經(jīng)7年”于2019年3月26日初診?；颊呓?年6～8個(gè)月行徑1次，量少，1 d干凈，色鮮紅，無血塊。曾間斷服用黃體酮膠丸，余未行特殊治療。次末次月經(jīng)2019年1月9日，周期6個(gè)月。末次月經(jīng)2019年3月16日（服用黃體酮膠丸），于2019年3月17日在我院查女性激素示：E2 49 pg/mL，F(xiàn)SH 5.0 mIU/mL，PRL 22.48 ng/mL，T 0.68 ng/mL，LH 5.66 mIU/mL，P 0.2 ng/mL，AND 15.8 nmol/L，DHEA-SO4 11.2 μmol/L。查超聲顯示：子宮大小4.5 cm×4.4 cm×3.5 cm，內(nèi)膜厚0.4 cm，雙側(cè)卵巢呈多囊樣改變?？滔掳Y：口渴欲涼飲，饑不欲食，咽痛，手心熱，泛酸、燒心，乏力，早飽，飯后脘痞，腰酸，久站久坐后加重，眠差易醒，大便溏，日1～2次，舌體胖，苔黃膩中心略厚，脈沉弦。西醫(yī)診斷：PCOS;中醫(yī)診斷：閉經(jīng)，證屬胃熱脾虛證，治法：清胃健脾，佐以補(bǔ)腎強(qiáng)腰。處方：清半夏9 g、黃芩30 g、黃連15 g、干姜15 g、黨參15 g、甘草10 g、白術(shù)30 g、熟地黃45 g、巴戟天15 g、杜仲30 g。28劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。以上方加減服藥3個(gè)月余，上述不適癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，共行經(jīng)2次。末次月經(jīng)2019年6月27日，周期35 d，量略多，經(jīng)色暗紅，血塊多，小腹隱痛，余無明顯不適。于2019年7月2日查女性激素均正常，其中T 0.35 ng/mL。

按：該患者表現(xiàn)為閉經(jīng)，超聲顯示雙側(cè)卵巢多囊樣變，血清女性激素示T升高，符合PCOS的診斷。其癥見口渴欲涼飲，饑不欲食，咽痛，手心熱，泛酸、燒心，苔黃膩，中心略厚等，此乃胃熱熏蒸之象;早飽，飯后脘痞，大便溏，舌體胖，苔黃膩乃胃熱脾虛、濕熱內(nèi)蘊(yùn)之象?？v觀舌脈癥，核心病機(jī)是胃熱脾虛，脾升胃降功能失職，屬于“中焦熱”類PCOS-HA。治療以黃芩、黃連清熱燥濕、改善中焦的濕熱環(huán)境，配伍半夏、干姜辛溫開結(jié)，四者共奏辛開苦降作用，以達(dá)脾升胃降的目的;以黨參、甘草、白術(shù)健脾，佐熟地黃、巴戟天、杜仲補(bǔ)腎強(qiáng)腰。經(jīng)過3個(gè)月的治療，患者的臨床癥狀明顯改善，月經(jīng)來潮，血清睪酮恢復(fù)正常范圍。

3.3?下焦類

3.3.1?熱態(tài)的分析?女性一生要經(jīng)歷經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳的特殊生理過程，這些過程極易耗傷精血。肝藏血、腎藏精，若肝腎精血虧虛，使腎陰不足、陰虛火旺;或肝血虛，無以濡養(yǎng)肝體，使肝氣郁結(jié)或郁而化火，以致女性常處于“陰常不足，陽常有余”的“熱態(tài)”。

3.3.2?辨證要點(diǎn)?腰酸，脫發(fā)，耳鳴，或性急易怒，口苦，舌質(zhì)紅，苔薄黃，脈沉或弦數(shù)。

3.3.3?靶向方靶向藥?靶向方：知柏地黃湯、丹梔逍遙散。靶向藥：生地黃15～30 g、知母15～30 g、柴胡12～15 g、梔子10～20 g等。

3.3.4?驗(yàn)案舉隅?某，女，21歲，主因“月經(jīng)錯(cuò)后11年”于2019年7月29日初診。患者自初潮即月經(jīng)錯(cuò)后，2～3個(gè)月行經(jīng)1次，量少，色紅，無血塊，經(jīng)期無腰腹疼痛，2015年于北京某醫(yī)院診斷為PCOS，之后至今間斷服黃體酮膠囊、中藥，療效欠佳。次末次月經(jīng)2019年4月25日，末次月經(jīng)2019年7月16日（服黃體酮膠囊行經(jīng)），于2019年7月18日在我院查女性激素示：FSH 4.11 mIU/mL，LH 10.3 mIU/mL，E2 57 pg/mL，T 0.9 ng/mL，PRL 13.8 ng/mL?？滔掳Y：腰酸，雙側(cè)足跟痛，脫發(fā)，眼睛干澀，性急易怒，耳鳴，納食可，夜眠差，二便調(diào)，舌邊尖紅，苔薄白，脈沉弦。西醫(yī)診斷：PCOS，中醫(yī)診斷：月經(jīng)錯(cuò)后，證屬腎陰虛火旺證，治法：滋陰瀉火，佐以養(yǎng)陰柔肝。處方：生地黃30 g、知母30 g、黃柏12 g、白芍30 g、杜仲30 g、山茱萸15 g、淫羊藿30 g、菟絲子30 g。28劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。2019年9月3日二診：眼睛干澀、口苦消失，偶有腰酸、雙側(cè)足跟痛、性急易怒，舌淡紅，苔薄白，脈沉弦。2019年8月26日復(fù)查女性激素?zé)o明顯異常，其中T 0.43 ng/mL，復(fù)查超聲顯示：左側(cè)卵巢可見一個(gè)大小為1.4 cm×1.6 cm的卵泡?；颊哧幪摶鹜臒釕B(tài)內(nèi)環(huán)境已基本改善，超聲下可見優(yōu)勢卵泡，恢復(fù)自發(fā)排卵已指日可待。

按：該患者月經(jīng)錯(cuò)后11年，西醫(yī)已明確診斷為PCOS。初診時(shí)查血清女性激素示睪酮升高，根據(jù)其腰酸，雙側(cè)足跟痛，眼睛干澀，性急易怒，脫發(fā)，耳鳴，舌邊尖紅，脈沉弦等癥狀，可知該患者為“下焦熱”類PCOS-HA。治法以滋陰瀉火為主，佐以養(yǎng)陰柔肝，故運(yùn)用知柏地黃湯為基礎(chǔ)方，重用知母、生地黃、黃柏滋腎陰、清虛熱，改善下焦熱的態(tài)勢，加杜仲、山茱萸補(bǔ)腎填精;加淫羊藿、菟絲子補(bǔ)益肝腎，益精氣，促進(jìn)卵泡發(fā)育，現(xiàn)代研究顯示，淫羊藿、菟絲子具有類雌激素樣活性，能明顯改善卵巢功能，促進(jìn)卵泡發(fā)育、優(yōu)勢卵泡成熟及顆粒細(xì)胞增殖[12-18]。淫羊藿的提取物可顯著降低小鼠促卵泡生成素水平[19]，升高PCOS大鼠血清雌二醇水平，改善卵巢功能[20]。雌激素的有效補(bǔ)充可改善PCOS患者的月經(jīng)稀少、閉經(jīng)等癥狀[21]。加白芍養(yǎng)陰柔肝，改善性急易怒、眼睛干澀的癥狀。經(jīng)過1個(gè)月的治療，患者的血清睪酮下降至正常范圍，且出現(xiàn)了優(yōu)勢卵泡。

4?小結(jié)

通過以上論述，我們初步構(gòu)建了PCOS-HA分類的論治方案，并結(jié)合“態(tài)靶因果”處方思想對(duì)上、中、下三焦的熱態(tài)進(jìn)行分析，闡述其辨治要點(diǎn)和靶向方靶向藥。列出調(diào)治PCOS-HA熱態(tài)的靶向方——涼膈散、黃連阿膠湯、半夏瀉心湯、知柏地黃湯、丹梔逍遙散，以及靶向藥——黃芩、黃連、梔子、知母、生地黃、黃柏等。通過案例分析可以發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療PCOS-HA具有獨(dú)特的優(yōu)勢，一方面可以降低血清睪酮水平，另一方面可以促進(jìn)卵泡的生長發(fā)育，促進(jìn)患者恢復(fù)自發(fā)排卵和自主月經(jīng)。課題組前期的臨床觀察結(jié)果驗(yàn)證了中藥可以獨(dú)立降低PCOS患者血清睪酮值，如運(yùn)用加減知柏地黃湯治療PCOS-HA，能顯著降低患者的血清睪酮水平，改善雄激素的臨床表現(xiàn)，其療效與達(dá)英-35相似[7]。提示我們，臨床辨證結(jié)合“態(tài)靶因果”處方策略治療PCOS-HA具有一定的前景，但其作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究[22]。

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（2020-03-13收稿?責(zé)任編輯：王明）