肉蓯蓉化學成分及藥理作用研究進展

姚辛敏，周曉潔，周妍妍

(黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040)

肉蓯蓉始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為列當科植物肉蓯蓉CistanchedeserticolaY.C.Ma或管花肉蓯蓉Cistanchetubulosa(Schrenk) Wight的干燥帶鱗葉的肉質莖。其性味甘、咸，溫；歸腎、大腸經(jīng)；無毒，有“沙漠人參”的美譽。古代醫(yī)籍對其作用有所記載，如《本經(jīng)》提及:“主五勞七傷補中；除莖中寒熱痛，養(yǎng)五臟，強陰，益精氣，多子；婦人癥瘕”[1]?！侗静輦湟诽岢觯骸把a命門相火，滋潤五臟，益髓筋，治五勞七傷，絕陽不興，絕陰不產(chǎn)，腰膝冷痛，崩帶遺精”[2]。本文重點梳理近10年關于肉蓯蓉的化學成分和藥理作用的相關研究，以期在此基礎上對肉蓯蓉展開進一步研究。

1 肉蓯蓉的化學成分

1.1 苯乙醇苷類

劉曉明等[3]采用多種色譜方法從肉蓯蓉干燥肉質莖70%乙醇提取物中鑒定出12個苯乙醇苷類化合物，分別為毛蕊花糖苷、2′-乙?；锘ㄌ擒?、肉蓯蓉苷C、肉蓯蓉苷D、異毛蕊花糖苷、管花苷B、管花苷E、鹽生肉蓯蓉苷D、鹽生肉蓯蓉苷E、plantainosideC、osmanthusideB6(Z/E)和松果菊苷。

1.2 木脂素及其苷類

南澤東等[4]采用NMR、MS等波譜法從肉蓯蓉85%乙醇提取物中分離得到11個木脂素類化合物，分別為(+)-丁香脂素-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、(+)-isoeucomminA、(+)-麥奧迪脂素-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、(+)-松脂素單甲基醚-β-D-葡萄糖苷、落葉松脂醇-4′-O-β-D-葡萄糖苷、落葉松脂醇-4-O-β-D-葡萄糖苷、coni-caoside、dehydrodiconiferylalcohol4-O-β-D-gluco-pyranoside、dehydrodiconiferylalcoholγ-O-β-D-glucoside、橙皮素A、阿拉善苷A。

1.3 糖類

龔立冬等[5]采用毛細管電泳電化學檢測法得到5種肉蓯蓉單糖，分別為半乳糖、葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、果糖；王鑫彤等[6]采用氣相色譜法測定出肉蓯蓉含有甘露糖。

1.4 揮發(fā)性成分

回瑞華等[7]采用蒸餾-萃取法得到肉蓯蓉揮發(fā)性物質，分別為二乙基二硫化物、苯甲醛、3-甲氧基-苯胺、2，3，4，5-四甲基-2-環(huán)戊烯-1-酮、芐醇、苯乙醛、2，3，3a，4，7，7a-六羥基茚-1-酮、薄荷醇、長葉薄荷酮、2-甲基-3-辛烯、丁香酚、1，2-二甲氧基-4-(2-丙烯基)-苯、石竹烯、α-石竹烯、4-己基-2，5-二甲基-3-呋喃乙酸、十氫-1H-環(huán)丙[e]甘菊藍、石竹烯氧化物、喇叭醇、2-甲基-環(huán)戊醛、2，3-二甲基-4-甲氧基苯酚、3-二十碳烯、香橙烯氧化物、4，5-二乙基-1，2-二甲基-環(huán)己二烯和二十六烷。

1.5 其他

除上述成分外，肉蓯蓉還含有8-表馬錢子酸、京尼平苷、芒柄花苷、尿囊素、半乳糖醇[3]；纈氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、精氨酸等17種氨基酸[8]；Li、Mn、Fe、Cu、Zn、Se、Sr、Mo、I和Ca等10種微量元素[9]。

2 肉蓯蓉的藥理作用

2.1 抗衰老作用

馬慧等[10]通過對皮下注射D-半乳糖致小鼠衰老模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，各給藥組小鼠逃避潛伏期和第1次到達站臺時間均明顯縮短且穿越站臺次數(shù)增加,下臺潛伏期顯著延長，錯誤次數(shù)減少；腦組織超氧化物歧化酶(SOD)活性增強，丙二醛(MDA)含量下降；腦組織海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量增加，病理改變減輕；海馬區(qū)CREB表達水平顯著增加。說明肉蓯蓉多糖可以改善D半乳糖致衰老模型小鼠的學習記憶能力，其機制可能與上調(diào)CREB表達有關。

武燕[11]、玄國東等[12]使用上述方法進行實驗，發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉多糖呈劑量依賴性地提高細胞核內(nèi)p-CREB水平；增加環(huán)腺苷酸(cAMP)及cAMP依賴蛋白激酶(PKA)活性，提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平；促進PC12細胞神經(jīng)遞質多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)和谷氨酸(Glu)分泌；顯著升高脾臟系數(shù)，胸腺系數(shù)升高不明顯。進一步說明肉蓯蓉具有抗衰老作用。

閆磊等[13]通過對D-半乳糖致小鼠衰老模型進行實驗，結果發(fā)現(xiàn)與模型組相比，給藥低劑量組和給藥高劑量組小鼠負重游泳時間明顯增加；BUN、LA水平明顯降低；肝糖原及肌糖原含量明顯升高；小鼠肝組織SOD、GSH-Px活性升高，MDA活性降低。說明肉蓯蓉多糖對D-半乳糖致衰老小鼠具有抗疲勞作用，其機制可能與降低血清BUN、LA含量，增加肝糖原、肌糖尿含量有關。

2.2 抗癡呆作用

羅蘭等[14]通過對雄性SD大鼠結扎雙側頸總動脈建立癡呆模型，實驗結果顯示，肉蓯蓉總苷能提高腦缺血大鼠模型的學習記憶能力；增強模型大鼠腦組織中的SOD、GSH-Px活性，減少其MDA含量，降低乙酰膽堿酯酶(AchE)活性；改善模型大鼠的神經(jīng)癥狀；降低模型大鼠腦中神經(jīng)細胞凋亡率；縮小腦梗死范圍。說明肉蓯蓉總苷對該癡呆大鼠模型的認知功能障礙有一定的防治作用。

羅蘭等[15]采用腦立體定向技術向海馬背側處注射凝聚態(tài)β-淀粉樣蛋白(Aβ25-35)復制大鼠阿爾茨海默病(AD)模型，實驗結果顯示，與模型組比較，給藥高、中、低劑量組大鼠反應時間顯著縮短、錯誤次數(shù)顯著減少；海馬組織中AchE活性顯著減弱；海馬CA1區(qū)細胞內(nèi)Ca2+含量明顯降低。結果表明肉蓯蓉總苷降低了AD模型大鼠海馬組織中AchE活性和Ca2+含量，從而維持了腦內(nèi)乙酰膽堿(Ach)的正常水平，繼而提高AD模型大鼠的學習記憶能力。

賈建新等[16]通過對快速老化癡呆小鼠(SAMP8)進行實驗，定位航行結果顯示，給藥組逃避潛伏期、上臺前路程均較對照組明顯縮短；尼氏染色結果顯示，給藥組細胞形態(tài)相對清晰、完整，可見大量突起，尼氏體呈紫色，核仁深染、清晰、居中，胞核不著色；細胞計數(shù)顯示，給藥組小鼠海馬CA1區(qū)正常錐體神經(jīng)元的數(shù)量最多；給藥組SOD及GSH-Px活性較對照組明顯增加。說明肉蓯蓉對SAMP8小鼠空間學習記憶具有改善作用。

2.3 抗疲勞作用

周海濤等[17]以力竭游泳訓練大鼠為模型進行實驗，結果顯示，各組大鼠體質量均呈上升趨勢；力竭游泳導致大鼠心肌線粒體中MDA含量顯著升高，但給藥組明顯低于運動對照組；SOD活性、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性顯著下降，但給藥組明顯高于運動對照組。說明肉蓯蓉總苷可以提高大鼠運動能力，增強心肌線粒體抗氧化酶活性，從而減輕大強度力竭運動后自由基損傷心肌線粒體膜和肌漿網(wǎng)膜，以抑制心肌線粒體氧化損傷。實驗還以負重游泳訓練大鼠為模型進行實驗[17]，結果顯示，肉蓯蓉總苷可以維持血睪酮在正常生理水平，以減輕受高強度運動后血睪酮的劇烈變化；同時肉蓯蓉總苷還能促進蛋白質合成，抑制氨基酸和蛋白質分解，從而提高運動訓練大鼠的血紅蛋白含量和糖原的儲備。說明肉蓯蓉具有抗疲勞的能力。

龔夢鵑等[18]采用皮下注射氫化可的松致腎陽虛小鼠疲勞模型，實驗結果顯示，給肉蓯蓉水煎液后，腎陽虛小鼠的體質量明顯增加，自主活動次數(shù)增多，小鼠運動時間顯著延長，運動后血乳酸(LAC)、尿素氮(BUN)含量降低。說明肉蓯蓉水煎液對腎陽虛小鼠具有明顯的抗疲勞作用。

2.4 缺血保護作用

木胡牙提·吾拉斯?jié)h等[19]通過對Langendorff離體大鼠心臟灌流模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)給藥各組可明顯保護心肌SOD、Se-GSH-Px活性，降低MDA含量；增加再灌注后冠脈流量，降低冠脈阻力，促進心肌收縮力的恢復；明顯減輕心肌超微結構損傷。說明肉蓯蓉總苷可能是通過清除氧自由基，防止脂質過氧化而保護缺血心肌再灌注損傷。

王毓杰[20]等通過對ATCC中人臍靜脈內(nèi)皮細胞EA.hy926培養(yǎng)進行實驗，發(fā)現(xiàn)與對照組相比給藥組細胞表現(xiàn)為核濃染和固縮現(xiàn)象；抗凋亡蛋白Bcl-2的表達降低、促凋亡蛋白Bax的表達增加、BcI-2/Bax值顯著降低。說明肉蓯蓉苯乙醇苷提取物能夠通過誘導血管內(nèi)皮細胞的凋亡來抑制其增殖。

孟新珍等[21]采用結扎小鼠右側頸總動脈建立腦缺血再灌注模型，實驗結果顯示，肉蓯蓉總苷可使腦缺血再灌注后腦卒中指數(shù)、腦梗死范圍百分比顯著降低；腦組織MDA含量及一氧化氮合酶(NOS)活性降低，SOD活性升高。說明肉蓯蓉總苷對腦缺血再灌注損傷具有保護作用。

2.5 抗骨質疏松作用

張躍全等[22]通過對快速老化骨質疏松小鼠(SAMP6)進行實驗發(fā)現(xiàn)，給藥高劑量組和給藥低劑量組小鼠右股骨骨密度(BMD)、BMP-2均高于對照組；給藥高劑量組的血清骨鈣素(BGP)低于給藥低劑量組。說明肉蓯蓉對成骨細胞有明顯的增殖促進作用。

俞立新等[23]通過對切除雙側卵巢致大鼠骨質疏松模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，給藥組大鼠股骨中段骨密度顯著增加；骨痂中骨質較多，骨小梁規(guī)則厚實，骨痂塑形較好且骨折線不明顯；大鼠血清白介素-1β(IL-1β)降低、轉化生長因子-β1(TGF-β1)升高。說明肉蓯蓉水提物可改善骨丟失，促進骨質疏松性骨折愈合。

羅德梅等[24]通過對M-KOOPG骨質疏松小鼠模型進行實驗發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，給藥高劑量組和給藥低劑量組小鼠骨小梁形態(tài)及數(shù)目均增加；骨小梁表面的成骨細胞、破骨細胞及骨髓基質細胞的細胞漿表達呈不同程度降低；IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)陽性表達細胞數(shù)均降低。說明肉蓯蓉提取液具有抗骨質疏松的作用。

2.6 潤腸通便作用

王麗衛(wèi)等[25]采用復方地芬諾酯建立小鼠便秘模型，實驗結果顯示，給藥各劑量組小鼠的小腸活性炭推進率均高于模型組。與模型組比較，給藥各劑量組小鼠的首粒黑便排出時間均有所縮短，6 h排便粒數(shù)均有所增加。說明肉蓯蓉膳食纖維具有良好的潤腸通便功能。高云佳等[26]用上述方法進行實驗，得到相同結果。

范亞楠等[27]采用鹽酸洛哌丁胺膠囊(易蒙停)建立大鼠便秘模型，實驗結果顯示，與模型組比較，各給藥組的采食量、排便粒數(shù)均有所增加；血清P物質(SP)、神經(jīng)降壓素(NT)、胃泌素(GAS)有所降低；結腸組織胃動素(MTL)、血管活性腸肽(VIP)顯著升高。說明肉蓯蓉具有較好的潤腸通便作用，能有效治療便秘。

2.7 免疫調(diào)節(jié)作用

劉智勤等[28]通過對H22荷瘤小鼠模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉可以對抗化療藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)所致白細胞(WBC)、血小板(PLT)、骨髓有核細胞和骨髓DNA的下降；提高化療荷瘤小鼠脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)、脾臟淋巴細胞增殖能力和自然殺傷細胞(NK)活性。說明肉蓯蓉對化療荷瘤小鼠的造血和免疫功能有保護作用。

劉濤等[29]采用雷公藤多苷建立卵巢早衰(POF)大鼠模型，實驗結果顯示，與模型組比較，給藥各組性激素促卵泡激素(FSH)水平降低，雌激素(E2)和抗苗勒管激素(AMH)水平升高；TNF-α、干擾素-γ(IFN-γ)、Bax基因表達降低；Bcl-2基因表達明顯增加。說明肉蓯蓉可以增強卵巢早衰大鼠的免疫功能，以減緩卵巢衰竭速度。

許東風等[30]采用X射線照射復制小鼠放射性肺損傷模型，實驗結果顯示，肉蓯蓉苷A能顯著抑制放射誘導的凋亡小體的形成，明顯升高肺勻漿抗氧化酶GSH-Px、T-Aoc及SOD的濃度，降低氧化產(chǎn)物MDA濃度；顯著降低肺勻漿炎癥因子IL-6和IL-1β濃度，促進IL-10分泌；顯著減少模型小鼠肺組織TGF-β1的陽性表達，降低TGF-β1、VEGF和VEGFR2的蛋白表達水平。說明肉蓯蓉苷A能抑制放射性肺損傷小鼠肺部的氧化應激和炎癥反應，其機制與TGF-1β/VEGF通路有關。

姚金茜等[31]采用一次性硬膜外麻醉導管復制氣管切開插管留置大鼠模型，實驗結果顯示，與模型組比較，給藥組大鼠肺組織β-防御素-2(rBD2)mRNA表達在第24 h降低，在第72、168 h明顯升高；免疫球蛋白A(sIgA)含量在第72、168 h明顯升高；IL-2含量從第24 h逐漸升高，至第168 h達到高峰；外周血IL-6水平從第24 h逐漸降低，至第168 h達最低值。說明肉蓯蓉多糖可以改善氣管切開插管留置大鼠肺部免疫功能。

2.8 肝臟保護作用

王艷芳等[32]通過對CCl4致小鼠急性肝損傷模型進行實驗，發(fā)現(xiàn)與模型組比較，給藥高劑量組小鼠的血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)顯著降低；給藥各組MDA含量顯著降低、SOD的活性顯著升高。說明肉蓯蓉多糖對小鼠急性肝損傷具有保護作用。

張石蕾等[33]采用牛血清白蛋白(BSA)制備大鼠免疫肝纖維化模型，實驗結果顯示，肉蓯蓉苯乙醇總苷脂質體可致大鼠血清層粘連蛋白(LN)、透明質酸酶(HA)、III型前膠原(PCIII)等顯著降低；膠原纖維明顯減少；肝臟組織膠原蛋白I(CollagenI)、膠原蛋白III(CollagenIII)mRNA表達下降，α-平滑肌肌動蛋白(α-sma)、CollagenI蛋白表達下降。說明肉蓯蓉苯乙醇總苷脂質體對大鼠肝臟具有保護作用。

由淑萍等[34]通過對肉蓯蓉苯乙醇總苷脂質體作用于體外培養(yǎng)大鼠肝星狀細胞進行實驗，發(fā)現(xiàn)給藥各組均可抑制細胞的增殖；促使大鼠肝星狀細胞發(fā)生凋亡，使細胞阻滯在G0/G1期；上調(diào)caspase-3及p27蛋白的表達。說明肉蓯蓉苯乙醇總苷脂質體對體外培養(yǎng)大鼠肝星狀細胞有抑制增殖、促進凋亡、阻滯細胞周期的作用。

2.9 改善生殖作用

李剛等[35]應用FeSO4/H2O2體系產(chǎn)生活性氧(ROS)，造成大鼠精子體外氧化應激損傷模型，實驗結果顯示，與模型組比較，給藥各組大鼠的精子存活率顯著升高，總超氧化物歧化酶(T-SOD)活力明顯升高，MDA含量顯著降低。說明肉蓯蓉苯乙醇苷對精子體外氧化應激損傷模型大鼠精子膜的脂質過氧化損傷具有較明顯的干預作用，對精子膜結構和功能具有一定的保護作用。

趙東海等[36]采用環(huán)磷酰胺復制小鼠生精障礙模型，實驗結果顯示，給藥后各組模型小鼠的精子密度和精子存活率較模型組明顯升高，精子畸形率降低，睪丸組織勻漿中睪酮水平有所升高；小鼠睪丸生精上皮層數(shù)明顯增多，層次分明，排列整齊緊密且規(guī)則，管腔內(nèi)可見精子。說明肉蓯蓉苯乙醇苷可能通過升高睪丸組織中睪酮水平，對環(huán)磷酰胺所致的小鼠生精障礙發(fā)揮了明顯的改善作用。

梁華倫等[37]采用Fenton's試劑建立體外氧化損傷精子模型，實驗結果顯示，肉蓯蓉苯乙醇苷可抑制Fenton's試劑致使人精子細胞核拉曼光譜的強度和峰位移發(fā)生的變化，呈一定劑量相關性。與模型組比較，各藥物組SOD、GSH-Px活性均顯著升高，MDA含量顯著減少。說明肉蓯蓉苯乙醇苷對氧化損傷人精子DNA具有保護作用。

2.10 其他

肉蓯蓉苯乙醇總苷納米乳更易被大鼠鼻腔吸收[38]，董翔等[39]模擬海拔5 000 m高原環(huán)境72 h建立高原腦水腫大鼠模型，實驗結果顯示，肉蓯蓉苯乙醇苷可降低腦組織含水量，降低腦組織AQP4 mRNA和蛋白的表達，改善腦水腫病理改變。說明肉蓯蓉苯乙醇苷可能通過抑制AQP4的表達治療高原腦水腫。

陶義存等[40]使用上述方法建立高原肺水腫大鼠模型，實驗結果顯示，與模型組比較，給藥各組肺組織含水量均降低；肺組織勻漿液中TNF-α、IL-6含量降低；肺組織GSH-Px酶活力升高，MDA含量降低；改善肺組織病理改變。說明肉蓯蓉苯乙醇苷可能通過抗氧化應激和抗炎防治高原肺水腫。

靳春麗等[41]使用上述方法建立高原肺動脈高壓模型，實驗結果顯示，與模型組相比，給藥各組中膜厚度比(WT)、中膜面積比(WB)、平均肺動脈壓(mPAP)、右心室收縮壓(RVSP)、平均動脈壓(MAP)、右心肥厚指數(shù)(RVHI)均降低；炎性浸潤明顯改善。說明肉蓯蓉苯乙醇苷具有治療高原肺動脈高壓的作用。

3 結論與討論

綜上可知，肉蓯蓉含有極為豐富的化學成分，其主要成分不僅含有苯乙醇苷類、環(huán)烯醚萜及其苷類、糖類、揮發(fā)性成分，還含有氨基酸和微量元素等。肉蓯蓉的藥理作用廣泛，在抗衰老、抗癡呆、抗疲勞、潤腸通便、免疫調(diào)節(jié)、肝臟保護、改善生殖等方面具有藥理作用，近年來，學者們對肉蓯蓉的研究較多，發(fā)現(xiàn)肉蓯蓉在抑制菌群、護肝保肺等方面也有明顯的促進作用。

通過對以上藥理作用的綜述與總結，不難發(fā)現(xiàn)在這些作用中較為核心的藥理機制是抗氧化與抗炎機制，肉蓯蓉中糖類成分的抗氧化作用較為突出，苷類成分的抗衰老作用更為明確，苯乙醇苷類成分的缺血保護、護肝及改善生殖作用尤為顯著。綜上可見，肉蓯蓉的藥用價值開發(fā)前景可觀，系統(tǒng)梳理肉蓯蓉的化學成分和藥理作用可以為肉蓯蓉的臨床應用提供參考，豐富肉蓯蓉的藥物價值和實用價值。