益腎化痰方聯(lián)合伊班膦酸鈉治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的臨床觀察

王俊濤，王懸，于潔，白鹿原，韓松，陳雪，尹怡，王祥麒*

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450008;2.河南中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,河南 鄭州 450008)

前列腺癌是男性生殖泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，在歐美國家前列腺癌的發(fā)病率居男性惡性腫瘤的首位，死亡率僅次于肺癌，居第二位[1]。在我國前列腺癌的發(fā)病率逐漸增長，自1998年之后的10年間，我國前列腺癌發(fā)病率的增加比例為212.5%，年均增長比例為12.07%[2]。骨轉(zhuǎn)移是晚期前列腺癌常見的轉(zhuǎn)移方式，劇烈的骨痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至可發(fā)生病理性骨折，縮短患者生存期。鎮(zhèn)痛、內(nèi)分泌治療、骨溶解抑制劑等措施是西醫(yī)治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛的常見手段，但往往利弊兼有，副作用明顯。隨著病情的進(jìn)展，很多患者逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)階段，是眾多前列腺癌患者的重要死因。而中醫(yī)藥在治療本病上，具有減輕患者的臨床癥狀、提高生存質(zhì)量、延長生存期的優(yōu)勢[3]。為探討益腎化痰方聯(lián)合伊班膦酸鈉治療骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效性，本研究對50例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇從2016年12月—2019年12月河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院及河南省中醫(yī)院收治的男性前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者50例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對照組各25例。其中治療組年齡45～78歲，對照組年齡43～77歲，兩組患者年齡、NRS評分(按照數(shù)字分級法：輕度疼痛NRS 1～3分；中度疼痛NRS 4～6分；重度疼痛NRS 7～10分)、Karnofsky評分、治療前等效嗎啡日平均口服量、血清ALP指數(shù)基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線水平比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①病理診斷明確，并符合骨轉(zhuǎn)移疼痛診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，臨床癥狀均有骨痛，并見：腰膝酸軟疼痛，不任重物，甚至不可站立，脈虛或沉細(xì)無力等腎精虧虛癥；②NRS≥5分；③預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月以上；④年齡≤80歲；⑤治療前3周內(nèi)未接受放化療、未調(diào)整內(nèi)分泌治療、未使用雙膦酸鹽類藥物治療、治療期間不進(jìn)行放化療，且不使用可能影響治療結(jié)果的其他治療方法；⑥自愿參加本研究，簽署知情同意書，依從性好，可隨訪；⑦Karnofsky≥50分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾?。虎塾芯?、意識障礙，無法配合研究；④年齡>80歲，或<18歲者。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①病人自動退出試驗(yàn)；②用藥期間出現(xiàn)與用藥密切相關(guān)明顯不良反應(yīng)者；③試驗(yàn)過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的其他并發(fā)癥者。

2 研究方法

2.1 治療方法

對照組：根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)《癌癥疼痛診療規(guī)范》[5]進(jìn)行阿片類鎮(zhèn)痛治療，治療第1～2日將鎮(zhèn)痛藥用量滴定至NRS評分<4分，治療第4日10:00給予伊班膦酸鈉注射液(艾默坤，成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20123094)4 mg加入生理鹽水500 mL靜脈滴注大于2 h。

治療組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，第4～14日予益腎化痰方，基本方藥：熟地黃30 g，杜仲15 g，懷牛膝15 g，續(xù)斷15 g，桑寄生15 g，白芍60 g，片姜黃15 g，白芥子15 g，補(bǔ)骨脂15 g，生牡蠣30 g，浙貝母15 g，皂角刺15 g，透骨草10 g，尋骨風(fēng)10 g，生甘草6 g。納差加焦三仙；乏力加太子參、黃芪、當(dāng)歸；口渴加天花粉；大便干加生白術(shù)、枳殼；大便稀加炒白術(shù)、茯苓、炮姜(以上中藥均來自河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院中藥房)。每日1劑，常規(guī)煎取400 mL，于早、晚飯后1～2 h各溫服200 mL。

2.2 療程及基礎(chǔ)治療

①觀察時(shí)間為2周。②觀察期間如出現(xiàn)爆發(fā)痛，則按《癌癥疼痛診療規(guī)范》給予鎮(zhèn)痛治療，將鎮(zhèn)痛藥用量計(jì)入并換算為當(dāng)日等效嗎啡口服量。③并根據(jù)病情給予常規(guī)對癥處理，治療前后檢驗(yàn)血常規(guī)、二便常規(guī)、心電圖、肝腎功、血脂、血糖、電解質(zhì)等指標(biāo)。

2.3 觀察指標(biāo)

①等效嗎啡日平均口服量：當(dāng)日8:00—次日8:00所用鎮(zhèn)痛藥總量為當(dāng)日用量，參照《阿片類藥物劑量換算表》[5]換算為等效嗎啡口服量(mg/d)，將治療前(第2～3日)、治療后(第13～14日)等效嗎啡日平均口服量作為鎮(zhèn)痛藥用量統(tǒng)計(jì)指標(biāo)；②疼痛程度：統(tǒng)計(jì)第1、14日NRS評分(8:00、17:00、次日8:00各評價(jià)1次，取平均值)；③生活質(zhì)量：統(tǒng)計(jì)第1、15日 8:00 Karnofsky評分；④血清ALP指數(shù)：第1、15日7:00空腹采血測定ALP指數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；⑤不良反應(yīng)：在治療中記錄出現(xiàn)與治療相關(guān)的發(fā)熱、便秘、腹瀉、嘔吐等不良反應(yīng)。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 等效嗎啡日平均口服量、NRS評分比較

①兩組患者治療后等效嗎啡日平均口服量均較治療前明顯減少，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療組較對照組減少更加明顯，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；②兩組患者治療第14天NRS評分較治療第1天明顯下降，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組患者治療第14天NRS評分無明顯差別(P>0.05)，提示益腎化痰方聯(lián)合伊班膦酸鈉在減輕患者疼痛方面較單用伊班膦酸鈉效果更好。見表2。

表2 兩組等效口服嗎啡量、NRS評分比較

3.2 兩組患者Karnofsky評分比較

兩組患者第15日Karnofsky評分均較第1日明顯提高，治療組Karnofsky評分較對照組提高幅度更大(P<0.001)，提示益腎化痰方聯(lián)合伊班膦酸鈉在改善患者生活質(zhì)量方面較單用伊班膦酸鈉效果更好。見表3。

表3 兩組Karnofsky評分比較分)

3.3 兩組患者血清ALP指數(shù)比較

兩組血清ALP指數(shù)均明顯下降，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療組血清ALP指數(shù)較對照組下降幅度更大，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，提示兩組均能降低血清ALP指數(shù)，但益腎化痰方聯(lián)合伊班膦酸鈉降低作用更加明顯。見表4。

表4 兩組血清ALP指數(shù)比較

3.4 不良反應(yīng)

治療前后均檢驗(yàn)血常規(guī)、二便常規(guī)、心電圖、肝腎功、電解質(zhì)、血脂、血糖指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)血清ALP指數(shù)波動較大外，其它均未見與治療相關(guān)的異常指標(biāo)。在治療過程中，對照組出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱3例，便秘3例，嘔吐2例；治療組出現(xiàn)腹瀉1例，頭暈2例，對癥處理后均未再出現(xiàn)，余未見明顯不良反應(yīng)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較(例)

4 討論

癌性骨轉(zhuǎn)移屬于中醫(yī)“骨痹”“骨瘤”“骨疽”的范疇，腎主骨，骨轉(zhuǎn)移與腎的關(guān)系密不可分。溫忠霖等[6]通過計(jì)算機(jī)檢索CBM、CNKI、VIP和萬方等數(shù)據(jù)庫，并將所有中醫(yī)補(bǔ)腎法聯(lián)合雙磷酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移癌文獻(xiàn)并進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)補(bǔ)腎法聯(lián)合雙磷酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移癌能有效提高骨轉(zhuǎn)移癌灶骨質(zhì)修復(fù)療效和止痛療效；彭培初教授亦認(rèn)為腎虛為晚期前列腺癌的內(nèi)因[7]，常用溫腎散結(jié)之藥治療本病(熟地黃、鹿角霜、牡蠣、浙貝、穿山甲、蛇舌草、蜀羊泉、附片、肉桂、炮姜、麻黃、白芥子等藥)，并取得了一定的臨床療效；邵軼群[8]等應(yīng)用陽和湯治療晚期前列腺癌患者，發(fā)現(xiàn)該方可減輕患者疼痛、改善生活質(zhì)量。導(dǎo)師王祥麒教授結(jié)合臨床實(shí)際，基于“腎主骨”理論，立“益腎化痰法”，創(chuàng)益腎化痰方，治療癌性骨轉(zhuǎn)移療效顯著[9-10]。

伊班膦酸鈉能夠抑制骨吸收，還能誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制前列腺癌細(xì)胞對骨質(zhì)的粘附作用，因而能有效防止骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[11]，與益腎化痰方聯(lián)合相得益彰。彭靜[12]對比三種膦酸鹽藥物的治療效果，發(fā)現(xiàn)在身體狀況評分和控制骨轉(zhuǎn)移疼痛等方面，伊班膦酸鈉組明顯優(yōu)于唑來膦酸組和帕米膦酸二鈉組。這與張艷芳[13]研究結(jié)果基本一致。何清柳研究發(fā)現(xiàn)[14]，對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者伊班膦酸鈉與唑來膦酸疼痛控制良好，睡眠質(zhì)量明顯改善，可有效降低ALP水平，控制骨轉(zhuǎn)移灶。

ALP作為一種單脂磷酸水解酶，具有多種同工酶的活性，也是一種骨形成的標(biāo)志物，在除外肝臟病變及骨良性病變后不失為一個(gè)診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[15]。本研究表明，晚期前列腺癌骨轉(zhuǎn)移疼痛患者應(yīng)用益腎化痰方聯(lián)合伊班膦酸鈉能明顯減輕疼痛，減少阿片類鎮(zhèn)痛藥使用量，改善生活質(zhì)量，降低ALP，且副作用較?。欢傲邢侔┕寝D(zhuǎn)移患者血清ALP在治療前大多均見升高，提示ALP與骨活性有一定聯(lián)系、ALP是前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素，與汪鑫等[16]研究結(jié)果基本一致。

總之，益腎化痰方聯(lián)合伊班膦酸鈉治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移效果優(yōu)于單純應(yīng)用伊班膦酸鈉治療，值得推廣應(yīng)用。