化瘀清金湯對(duì)危重病繼發(fā)肺部感染(痰熱蘊(yùn)肺證)的臨床療效及作用機(jī)制

莊玉俠，張雷，李澤棟

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院，安徽 宿州 234001；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230012)

“危重病”指病人所患疾病為緊急、瀕危的病癥，一般病情變化很快，患者各項(xiàng)生命體征極不穩(wěn)定，重要器官的功能多已受損，需盡早進(jìn)行醫(yī)學(xué)處理，否則易產(chǎn)生重度傷害或?qū)е滤劳?。臨床救治中，危重病患者因嚴(yán)重的創(chuàng)傷或病變會(huì)引起呼吸衰竭、心力衰竭、呼吸困難等癥狀，需要建立人工氣道輔助通氣，卻也為細(xì)菌入侵肺提供了便利，可能誘發(fā)肺部感染[1]。資料顯示，醫(yī)院感染尤其是肺部感染是導(dǎo)致患者病情加重的重要誘因[2]，故如何做好危重病患者繼發(fā)性肺部感染的防治工作是臨床亟需解決的重要課題?，F(xiàn)階段的治療仍以西藥為主，如激素、抗生素等，但西藥治療在短期內(nèi)雖有一定療效，花費(fèi)卻較高，還會(huì)出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，不利于預(yù)后[3]。隨著中醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，越來越多的人認(rèn)可并接受中醫(yī)治療，在中醫(yī)整體思想的指導(dǎo)下辨證施治，穩(wěn)定臟腑氣機(jī)，調(diào)節(jié)機(jī)體陰陽平衡。清金湯出自清代汪汝麟《證因方論集要》卷一，由天冬、麥冬、杏仁、桑白皮(蜜炙)、甘草、山梔、桔梗、半夏、瓜蔞仁組成，有清熱平喘、滋陰潤肺之功效，主治痰滯肺熱喘急。中醫(yī)認(rèn)為，危重病患者陽氣耗損，導(dǎo)致正氣不足、氣虛血瘀，本院在清金湯的基礎(chǔ)上加用黃芪、太子參、當(dāng)歸等藥材組成化瘀清金湯，對(duì)危重病患者繼發(fā)肺部感染進(jìn)行治療，取得較佳的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院自2017年1月—2019年10月收治的80例危重病患者為研究對(duì)象，采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，對(duì)照組與觀察組各40例。對(duì)照組，男23例，女17例；年齡46～75歲，平均年齡(60.17±5.38)歲；危重病類型：腦卒中18例，心肌梗死16例，重型顱腦損傷6例；觀察組，男26例，女14例；年齡49～77歲，平均年齡(61.22±5.83)歲；危重病類型：腦卒中21例，心肌梗死14例，重型顱腦損傷5例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者或其家屬均知情同意并簽訂知情同意書。兩組患者的上述資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》中關(guān)于繼發(fā)性肺部感染[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn))》[8]中關(guān)于痰熱蘊(yùn)肺證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證分型為痰熱蘊(yùn)肺證，咳嗽、痰黃黏稠為主要癥狀，喘息、煩躁、口干發(fā)熱、大便干結(jié)等為次要癥狀，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)診斷、辨證分型者；②患者家屬知曉治療方案，簽署知情同意書者；③生命體征趨于平穩(wěn)，意識(shí)清晰者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)性肺部感染者；②肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷者；③存在研究中中醫(yī)方劑藥物禁忌癥者；④家屬配合度較差，治療依從性較差者。

1.3 研究方法

1.3.1 對(duì)照組

給予注射用亞胺培南西司他丁鈉(杭州默沙東制藥有限公司；規(guī)格：0.5 g；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字J20180060)靜脈滴注，每日初始劑量1 g，分3次滴注，若效果不明顯則可增加至每日2 g，分4次滴注。注射用鹽酸氨溴索(蘇州第壹制藥有限公司；規(guī)格：15 mg；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20060154)3次/d，每次15 mg，緩慢靜脈滴注，嚴(yán)重者可增至每次30 mg。連續(xù)治療14 d。

1.3.2 觀察組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用化瘀清金湯進(jìn)行治療，方藥組成：黃芪30 g，瓜蔞仁12 g，山藥12 g，太子參20 g，茯苓12 g，陳皮9 g，地龍6 g，炒白術(shù)12 g，半夏9 g，魚腥草30 g，甘草6 g，桔梗12 g，前胡10 g，當(dāng)歸10 g，赤芍8 g，桑白皮15 g，葦莖10 g，加300 mL水浸泡30 min，煎至約200 mL，早晚分次溫水服用，1劑/日，連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察及檢測指標(biāo)

1.4.1 臨床療效

治愈：咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)熱等癥狀完全消失，肺部體征消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常；顯效：咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)熱等癥狀明顯改善，肺部啰音明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯改善；有效：咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)熱等癥狀有所改善，肺部啰音輕微好轉(zhuǎn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)輕微改善；無效：癥狀無明顯改善或加重，肺部啰音及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見好轉(zhuǎn)或加重[9]。治療總有效率(%)=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 中醫(yī)證候評(píng)分

根據(jù)患者典型癥狀咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)熱，評(píng)價(jià)其證候改善情況，采用0～6分計(jì)分法，0分表示完全無癥狀，2分表示偶爾出現(xiàn)輕微癥狀，4分表示間斷性出現(xiàn)較重癥狀，6分表示持續(xù)性出現(xiàn)較重癥狀，中醫(yī)證候嚴(yán)重情況與得分呈現(xiàn)正相關(guān)。

1.4.3 炎癥因子水平

分別于治療前、后10 d取患者晨起空腹靜脈血5 mL，離心靜置，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附測定患者白細(xì)胞介素-6(IL-6)，采用美國貝克曼庫爾特公司LH-750全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀對(duì)白細(xì)胞(WBC)水平進(jìn)行檢測，采用免疫熒光定量檢測儀對(duì)血清降鈣素原(PCT)水平進(jìn)行檢測，采用免疫比濁法測定患者C反應(yīng)蛋白(CRP)水平。

1.4.4 肺功能指標(biāo)

采用SpirolabⅡ肺功能測定儀，檢測兩組患者的第一秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FCV)、最大呼氣流速(PEF)等肺功能指標(biāo)。

1.4.5 觸珠蛋白(HPT)和淀粉樣蛋白A(SAA)水平

采用免疫熒光層析法測定血清中淀粉樣蛋白A(SAA)水平，采用免疫比濁法測定觸珠蛋白(HPT)水平。淀粉樣蛋白A試劑盒購自上海喬羽生物科技有限公司(批號(hào)：18061311)，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.6 T淋巴細(xì)胞亞群水平

分別于治療前、后取患者晨起空腹靜脈血5 mL，置于抗凝管內(nèi)，于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待測。采取流式細(xì)胞儀檢測外周血T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平，CD4+/CD8+。試劑盒購自上海喬羽生物科技有限公司(批號(hào)：18052107)，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4.7 體征、癥狀消失時(shí)間

觀察記錄患者咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)熱等癥狀及肺部啰音的消失時(shí)間。

1.4.8 安全評(píng)價(jià)

觀察并記錄治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患者治療后臨床療效比較，觀察組患者的治療總有效率為95.00%顯著高于對(duì)照組的75.00%(χ2=4.804，P=0.028)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較

治療前，兩組患者的咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)熱中醫(yī)證候評(píng)分比較無明顯差異(P>0.05)，治療后患者證候均有所改善，并且觀察組患者的證候評(píng)分均低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較分)

2.3 兩組炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者的IL-6、WBC、PCT及CRP水平均無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的各炎癥因子水平均有所降低(P<0.05)；觀察組患者的IL-6、WBC、PCT、CRP水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥因子水平比較

2.4 兩組肺功能比較

治療前，兩組患者的FEV1、FVC、PEF均無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的FEV1、FVC、PEF均明顯高于治療前(P<0.05)；觀察組患者的各肺功能指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者肺功能指標(biāo)比較

2.5 觸珠蛋白(HPT)和淀粉樣蛋白A(SAA)水平比較

治療前，兩組患者的HPT、SAA水平均無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的HPT、SAA均明顯低于治療前(P<0.05)；觀察組患者的HPT、SAA水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組HPT和SAA水平比較

2.6 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+均無明顯差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于治療前，CD8+水平則明顯降低(P<0.05)；觀察組患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.7 兩組體征和癥狀消失時(shí)間比較

治療后，觀察組患者的肺部啰音、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息的消失時(shí)間均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表7。

表7 兩組體征和癥狀消失時(shí)間比較

2.8 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。對(duì)照組2例輕度惡心、4例腹痛、3例腹瀉，發(fā)生率為22.50%；觀察組2例輕度惡心、1例腹痛、1例腹瀉，發(fā)生率為10.00%；兩組比較無顯著性差異(χ2=1.470，P=0.225)。

3 討論

繼發(fā)性肺部感染是危重病患者在治療中常見并發(fā)癥，臨床研究顯示在重型顱腦損傷患者中，并發(fā)肺部感染率高達(dá)40%[4]；在腦卒中患者中，肺部感染發(fā)生率為5%～30%[5]。在危重病患者的治療過程中常采用機(jī)械通氣，細(xì)菌入肺無需經(jīng)過口鼻及呼吸道的屏障，易引發(fā)感染；加上常規(guī)治療仍以抗生素為主，雖在短期內(nèi)具有一定療效，但頻繁使用易使菌株產(chǎn)生耐藥性，后期的治療效果不甚顯著，且抗生素治療有反跳性，患者停藥病情可能出現(xiàn)反復(fù)，從而導(dǎo)致肺部感染遷延不愈，阻礙患者的康復(fù)[10-13]。

研究表明，肺部感染能誘使炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，而致炎物質(zhì)會(huì)刺激單核細(xì)胞使體內(nèi)多種炎癥因子水平升高，炎癥因子又增加相關(guān)反應(yīng)蛋白的含量[14-15]。臨床常見的炎癥標(biāo)志物有血清降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、淀粉樣蛋白A(SAA)、腫瘤壞死因子等。其中，IL-6由淋巴細(xì)胞分泌，是免疫B細(xì)胞的最終因子，能誘導(dǎo)B細(xì)胞分化，進(jìn)而參與細(xì)胞免疫。CRP和SAA很相似，均是由炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)蛋白。CRP主要是機(jī)體出現(xiàn)外傷、感染和腫瘤等情況時(shí)，由肝臟合成釋放的。SAA是高密度脂蛋白的相關(guān)載脂蛋白，敏感度較高，即使機(jī)體發(fā)生小范圍的炎癥反應(yīng)，其水平也會(huì)明顯高于正常值，當(dāng)發(fā)生肺部感染時(shí)，肝臟受到炎癥介質(zhì)的刺激而分泌載脂蛋白，再經(jīng)過一系列生化反應(yīng)生成SAA，使含量上升。觸珠蛋白(HPT)是一種α2球蛋白，其在急性慢性感染、組織損傷、貧血等多種疾病中均有參與，是反映炎癥水平的重要指標(biāo)。PCT是血清降鈣素的前體物，在腫瘤、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征、急慢性肺炎等疾病時(shí)顯著升高，且只在嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性感染時(shí)會(huì)明顯增加，在局部感染、病毒感染等情況下不升高或輕微升高，這就決定了PCT與WBC、IL-6、CRP相比，具有高度特異性，其含量與炎癥嚴(yán)重程度成正相關(guān)。T淋巴細(xì)胞亞群是參與機(jī)體免疫應(yīng)答的重要核心細(xì)胞，CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均可參與機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，其指標(biāo)水平可反映病情程度與免疫狀態(tài)。白細(xì)胞是人體血液中非常重要的一類血細(xì)胞，能吞噬異物并產(chǎn)生抗體，從而防御疾病，當(dāng)體內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于正常值時(shí)，往往意味著出現(xiàn)了細(xì)菌性感染，且和感染程度呈正比。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，繼發(fā)性肺部感染的病因在于邪毒直驅(qū)侵襲入肺，因危重癥患者正氣虛弱，正不勝邪導(dǎo)致出現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)熱等癥狀[16-17]，加上患者機(jī)體陽氣損耗，中交之陽衰弱，加重了癥狀反應(yīng)。中醫(yī)治療注重修本復(fù)原，調(diào)理臟腑陰陽平衡，以清熱解毒、活血化瘀、滋陰潤肺為總治療原則，采用化瘀清金湯進(jìn)行治療，方中黃芪歸脾肺經(jīng)，可以補(bǔ)氣固表，排毒生肌，對(duì)咳膿咳血以及肺癰有較好的治療效果；瓜蔞仁具有潤肺、化痰、散結(jié)潤腸的作用，治療咳嗽痰粘，胸悶喘息，可以潤肺祛痰，利氣寬胸；山藥可以健脾補(bǔ)肺、固腎益精，亦可清虛熱，化痰涎；太子參歸脾肺經(jīng)，益氣健脾，生津潤肺，多用于脾虛體倦，病后虛弱，氣陰不足及肺燥干咳；茯苓則可利水滲濕，健脾寧心，對(duì)于痰飲眩悸治療效果顯著；陳皮可理氣健脾，燥濕化痰，用于治療咳嗽痰多；地龍具有清熱定驚、通絡(luò)平喘的功效，用于治療肺熱咳喘等癥；炒白術(shù)可健脾益氣，燥濕利水同時(shí)對(duì)于機(jī)體免疫力的提升有良好的促進(jìn)效果；半夏可燥濕化痰，用于治療咳喘痰多及痰飲眩悸；魚腥草歸肺經(jīng)，具有清熱解毒之功效，同時(shí)實(shí)驗(yàn)表明魚腥草也可抗菌抗病毒，提升機(jī)體免疫力，進(jìn)而降低患者的炎性因子水平；甘草可補(bǔ)脾益氣，清熱解毒，祛痰止咳；桔梗具有止咳祛痰，宣肺排膿之功效，前胡可降氣化痰，散風(fēng)清熱，以上藥物配伍可提升止咳化痰、宣肺平喘的治療效果。

研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率顯著高于對(duì)照組；治療后患者證候均有所改善，觀察組患者的咳嗽、咳痰、喘息、發(fā)熱證候評(píng)分均低于對(duì)照組；治療后，觀察組患者的IL-6、WBC、PCT、CRP、HPT、SAA、CD8+水平均明顯低于對(duì)照組；治療后，觀察組患者FEV1、FVC、PEF均優(yōu)于對(duì)照組；治療后，觀察組患者CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對(duì)照組；肺部啰音、發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息的消失時(shí)間均少于對(duì)照組(P<0.05)；兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)果表明，化瘀清金湯能有效降低炎癥因子水平，改善臨床癥狀，提升肺功能，有較佳的臨床治療效果。

綜上所述，將化瘀清金湯應(yīng)用于危重病患者繼發(fā)肺部感染的治療中，可以明顯提高治療有效率，改善患者肺部感染癥狀，降低炎癥因子水平，減輕炎癥，提升肺功能，不良反應(yīng)少，安全性高，值得在臨床進(jìn)行推廣應(yīng)用。