益生元/益生菌制劑治療兒童功能性便秘的研究進(jìn)展

楊寅卓 張 艷 陳 麗

甘肅中醫(yī)藥大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，甘肅蘭州 730000

便秘是目前常見的胃腸型疾病之一，影響著10%～15%的人口，給人們的生活帶來了很大的困擾[1]。根據(jù)病因可以將便秘分為兩類，分別是器質(zhì)性便秘（organic constipation，OC）和功能性便秘（functional constipation，F(xiàn)C）。其中，F(xiàn)C是臨床上常見的胃腸型疾病。按照羅馬Ⅳ型標(biāo)準(zhǔn)又可將其分為四個亞型：①功能性便秘；②伴有便秘的腸易激綜合征；③阿片類藥物誘導(dǎo)的便秘；④功能性排便障礙，包括排便推進(jìn)不足和協(xié)同排便障礙[2]。

兒童健康是關(guān)乎一個國家國民生計(jì)的大問題。研究顯示，我國FC的患病率為4%～6%，在我國城市兒童中的平均患病率約為12.8%[3]。由于居民生活水平的提高，兒童的膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大的改變，高脂肪食品的攝入比例逐漸增加和膳食纖維的攝入比例逐漸減少，進(jìn)一步導(dǎo)致了兒童便秘比例的升高。有關(guān)研究還表明，這些兒童時期便秘者有近一半會一直持續(xù)到成年，這嚴(yán)重的影響了他們的學(xué)習(xí)和生活，并且對健康造成了很大的困擾[4-5]。目前，F(xiàn)C的病因和發(fā)病機(jī)制在臨床研究中還尚未定論，對于FC的治療方案也沒有統(tǒng)一的認(rèn)識。但是已有研究表明FC與腸道菌群紊亂有一定的相關(guān)性，通過應(yīng)用益生元/益生菌這類微生物制劑改善腸道菌群，從而治療FC的療法也廣泛應(yīng)用到了臨床治療之中。但是目前關(guān)于此類研究大多數(shù)都是針對成年人，在兒童方面的研究并不是很多。因此，本文從腸道菌群與FC的關(guān)系，益生元/益生菌制劑對于FC的作用機(jī)制的研究出發(fā)，進(jìn)一步對這些微生物制劑治療兒童FC療效的研究進(jìn)展做一綜述。

1 腸道菌群與FC的關(guān)系

1.1 人體正常腸道菌群

在人體中，胃腸道可以比作一個巨大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，它包含了數(shù)萬億的細(xì)菌。據(jù)研究調(diào)查顯示，人類糞便微生物宏觀基因組的綜合目錄已確定了990萬個基因組[6]。數(shù)十億年間哺乳動物和微生物之間的相互進(jìn)化、相互依賴，導(dǎo)致腸道微生物與機(jī)體早已形成密不可分的關(guān)系。人體正常的腸道菌群可以分為有益菌、中性菌和有害菌，在正常情況下各類菌種保持著一定的動態(tài)平衡。它們不僅可以作為宿主的生物屏障阻礙致病微生物對機(jī)體的侵害，其本身及其代謝產(chǎn)物也可以參與機(jī)體的生理活動，在維生素、微量元素的吸收代謝中起著重要作用[7-8]，因此腸道菌群也被稱作“被遺忘的器官”。

1.2 FC患者的腸道菌群

正常人群的腸道菌群一般保持著動態(tài)平衡的狀態(tài)，腸道菌群失調(diào)后會對人體的健康造成諸多的不利影響，如造成肥胖、糖尿病和胃腸道疾病等慢性疾病[9]。已有研究表明，F(xiàn)C患者的腸道菌群分布與正常人群相比有明顯的差異，主要表現(xiàn)在常見有益菌（雙歧桿菌、乳酸菌等）數(shù)量減少和潛在致病菌（產(chǎn)氣莢膜梭菌、腸球菌、腸桿菌等）數(shù)量增多[10]。林菲菲等[11]的研究選取了80例兒童FC患兒作為研究組，30例健康兒童作為對照組，比較兩組腸道菌群的差異，結(jié)果顯示研究組患兒腸道內(nèi)的乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量明顯少于對照組，對照組兒童的大腸埃希菌數(shù)量明顯多于研究組，同時重度組患兒的乳桿菌和雙歧桿菌數(shù)量也明顯少于對照組。Khalif等[12]通過對57例FC患者的糞便菌群分析，發(fā)現(xiàn)患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌濃度顯著降低，而潛在致病細(xì)菌和真菌的濃度則有所增高。這些研究都顯示出了FC患者的腸道菌群與健康人群有差別，腸道菌群的改變和FC也存在一定的相關(guān)性。

2 益生元/益生菌制劑治療FC的機(jī)制

2.1 益生元

益生元是一類無法被宿主機(jī)體吸收，但卻能選擇性的促進(jìn)腸道有益菌增殖代謝并改善宿主健康的有機(jī)物質(zhì)，包括菊粉、乳果糖、螺旋藻等。目前，在治療FC的過程中主要運(yùn)用乳果糖作為滲透性緩瀉劑發(fā)揮作用，除了其高滲的特點(diǎn)，它的代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸還可以降低腸道pH，增加腸道內(nèi)滲透壓，從而使腸道內(nèi)的含水量增加，降低糞便硬度，從而緩解排便障礙[13]。有相關(guān)研究運(yùn)用乳果糖治療成年FC和小兒FC，結(jié)果都顯示出了乳果糖能夠很好的改善便秘癥狀，提高患者生活質(zhì)量[14-15]。另外還有研究表明，乳果糖能夠發(fā)揮其益生元效應(yīng)，調(diào)節(jié)FC患者的腸道菌群，增加有益菌的數(shù)量，通過改善腦-腸軸的異常，從而緩解患者便秘的癥狀[16]。

2.2 益生菌

益生菌是一類活的非致病微生物，它可以改善機(jī)體微生態(tài)平衡，尤其是胃腸道內(nèi)的微生態(tài)環(huán)境。而益生菌制劑則是由對機(jī)體有益的非致病微生物制成的一類制劑，有調(diào)節(jié)機(jī)體微生態(tài)平衡，促進(jìn)機(jī)體健康的作用[17]。目前在臨床上，益生菌制劑憑借其安全高效的特點(diǎn)，被廣泛的運(yùn)用于FC的治療。對益生菌治療FC可能存在的作用機(jī)制，本文將從以下三個方面進(jìn)行探討。

2.2.1 益生菌直接改變腸道菌群 已有大量研究表明[10-12]，F(xiàn)C患者的腸道菌群與正常人群的腸道菌群存在明顯差異。對FC患者應(yīng)用益生菌制劑治療，能夠直接補(bǔ)充其腸道有益菌的數(shù)量，改善FC患者腸道菌群失調(diào)的問題。一項(xiàng)研究顯示[18]，在16S-rRNA數(shù)據(jù)分析下慢性FC患者腸道菌群中Prevotella9菌屬的豐度低于正常人群，而Escherichia-Shigella菌屬的豐度則高于正常人群。在應(yīng)用益生菌制劑治療一段時間后，慢性FC患者的Prevotella9菌屬豐度有所增長，Escherichia-Shigella菌屬豐度也出現(xiàn)顯著的降低。

2.2.2 益生菌代謝產(chǎn)物作用 益生菌可通過代謝產(chǎn)生短鏈脂肪酸、膽汁酸等多種有機(jī)酸，各種有機(jī)酸作用于腸壁來降低腸道內(nèi)pH，并調(diào)節(jié)胃腸蠕動和胃腸功能[19]。其中雙歧桿菌能夠分解腸道內(nèi)寡糖，產(chǎn)生丁酸、乙酸、丙酸等有機(jī)酸，改善腸道蠕動，減少排便時間。此外雙歧桿菌還可以產(chǎn)生大量的揮發(fā)性脂肪酸，抑制需氧性有害菌的過度增殖，從而調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡[20]。乳酸菌可以發(fā)酵腸道內(nèi)的碳水化合物產(chǎn)生大量乳酸。有研究顯示[21]，乳酸與人體健康有著密切的聯(lián)系，它與雙歧桿菌對腸道菌群改善作用類似，都可以促進(jìn)有益菌增殖，減少有害菌的生長。

2.2.3 益生菌對腦-腸軸作用 目前有研究顯示，胃腸道、腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在雙向相互作用[22]。腸道菌群與神經(jīng)肽和胃腸激素的產(chǎn)生有關(guān)。其中，5-羥色胺和血管活性腸肽與腸道菌群關(guān)系密切，前者可以收縮胃腸道平滑肌，后者在胃腸道中起舒張平滑肌的作用。一項(xiàng)研究顯示[23]，產(chǎn)芽孢梭菌能夠在腸道中促進(jìn)嗜鉻細(xì)胞分泌5-羥色胺，從而促進(jìn)腸道蠕動。也有動物實(shí)驗(yàn)表明[24]，雙歧桿菌可以誘導(dǎo)大鼠的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和5-羥色胺的水平升高。而FC患者在接受益生菌治療后，5-羥色胺的分泌增多，腸道動力也得到了改善[25]。

3 益生元/益生菌制劑治療兒童FC的療效

如前所述，腸道菌群紊亂與FC患病存在著密不可分的關(guān)系。因此，研究改善腸道菌群從而治療FC的方法尤為重要?，F(xiàn)今已有大量研究表明，應(yīng)用益生元/益生菌制劑治療兒童FC能夠較好的改善患兒的腸道菌群，緩解便秘的癥狀。對益生元/益生菌制劑的療效，本文將從以下兩方面進(jìn)行探討。

3.1 益生元制劑治療兒童FC的療效

在國外一項(xiàng)系統(tǒng)評價與meta分析的研究中[26]，短鏈β-果糖補(bǔ)充劑能夠顯著改善排便頻率，從而對胃腸道功能產(chǎn)生積極的作用。Closa-Monasterolo等[27]在2～5歲的FC患兒中評價菊粉類果糖的治療效果，結(jié)果顯示與對照組相比觀察組患兒的大便軟化率明顯更高。在國內(nèi)的研究中，羅真東等[28]運(yùn)用小麥纖維素聯(lián)合乳果糖治療兒童FC，將107名FC患兒隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，觀察兩組便秘癥狀評分與不良反應(yīng)的差異。結(jié)果顯示兩組患兒在便秘癥狀評分上具有明顯差異，但在不良反應(yīng)的發(fā)生情況上兩組的差異卻并不明顯。王紅等[29]在評價乳果糖口服液治療兒童FC臨床療效的研究中，也有相同的結(jié)果。

3.2 益生菌制劑治療兒童FC的療效

在馮南南[30]的研究中，將92例兒童FC患兒隨機(jī)分成甲乙兩組，給甲組患兒采取益生菌制劑聯(lián)合乳果糖的治療方案，從而探索益生元/益生菌制劑治療兒童FC的療效。結(jié)果顯示，甲組患兒相對于乙組排便時間更少，并且在停藥四周后甲組的復(fù)發(fā)率明顯低于乙組。鄧孝智等[31]將FC患兒分為治療組和對照組，分別給予雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合乳果糖和乳果糖口服液治療，結(jié)果治療組的總有效率顯著高于對照組，且治療組的復(fù)發(fā)率也低于對照組。季施燕等[32]為探討羅伊氏乳桿菌輔助治療兒童FC的療效與安全性，以FC患兒為研究對象開展了一項(xiàng)多中心的試驗(yàn)研究。經(jīng)過分組治療并隨訪一段時間后，結(jié)果顯示觀察組患兒的治療有效率明顯高于對照組和低劑量組，同時觀察組患兒在糞便性狀評分、排便困難評分及復(fù)發(fā)率等多項(xiàng)指標(biāo)均低于對照組和低劑量組，這也證明了益生菌制劑在治療兒童FC時療效較好，安全性較高的特點(diǎn)。李豪等[33]針對雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療兒童FC的臨床療效納入9篇前瞻性研究做了一項(xiàng)meta分析，結(jié)果顯示雙歧桿菌三聯(lián)活菌與常規(guī)治療藥物聯(lián)用可以明顯提高兒童FC的總體療效，并且能夠有效的降低復(fù)發(fā)率。

雖然以上研究均顯示出益生元/益生菌制劑對于治療兒童FC具有很好的療效，但關(guān)于此類制劑療效的爭議仍然存在。王俊麗等[34]的meta分析顯示，益生菌制劑應(yīng)用于FC患兒的治療并沒有明顯改善大便頻次、大便時長、瀉藥頻次等便秘的癥狀，并且益生菌制劑對于FC患兒沒有明顯的治療效果。同年王小蕾等[35]的meta分析研究也顯示出了同樣的觀點(diǎn)。這些研究之間的爭議都體現(xiàn)出了目前益生元/益生菌制劑雖應(yīng)用于臨床治療兒童FC，并取得了一定的療效，但尚未有確切的定論去證明益生元/益生菌制劑在治療兒童FC中是否真正可靠。因此，關(guān)于應(yīng)用益生元/益生菌制劑治療兒童FC的療效還需進(jìn)一步的研究。

4 結(jié)語

兒童FC作為現(xiàn)階段影響兒童健康的重大問題之一，應(yīng)該得到社會的重視。綜合本文發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與兒童FC有著很密切的關(guān)系。因此應(yīng)用益生元/益生菌制劑改善腸道菌群，治療FC是很有必要的。盡管這一療法在臨床療效方面還存在一定爭議，但這可能是由于現(xiàn)如今大量研究都只是關(guān)注成人和老年人群體，而關(guān)于兒童方面的研究還不夠充足。所以導(dǎo)致有些meta分析的研究顯示益生元/益生菌制劑在治療兒童FC并沒有明顯的效果?；诖耍R床研究更應(yīng)重視兒童FC的問題，仍需開展大量的試驗(yàn)研究進(jìn)一步論證這一療法是否真正可靠。