藥物相關(guān)性肌腱病的研究進展

劉 洋,張四喜,王鐵軍,滕士勇

(1.吉林大學體育學院,吉林 長春130012；2.吉林大學第一醫(yī)院 藥學部；3.吉林大學第一醫(yī)院 創(chuàng)傷骨科；4.吉林大學第一醫(yī)院 麻醉科)

近年來，隨著職業(yè)體育運動的發(fā)展和全民健身運動的普及，運動損傷日趨多見，其中較為常見是肌腱損傷，在專業(yè)運動員以及體育愛好者中均有很高的發(fā)生比例。通常認為，肌腱損傷與準備活動不充分、運動負荷過大或技術(shù)動作不規(guī)范有關(guān)，然而，還有一個重要的原因不容忽視——藥物相關(guān)性肌腱病(Drug-induced tendinopathy)。應(yīng)用氟喹諾酮類抗生素、糖皮質(zhì)激素等藥物治療后，肌腱會發(fā)生病理性改變，導致肌腱病，增加了肌腱損傷的風險。例如，正常人出現(xiàn)肌腱斷裂概率為1/10萬，而當患者應(yīng)用喹諾酮類藥物治療后，肌腱斷裂的風險可增加至29/10萬[1]。本文以“Drug-induced tendinopathy”“tendinopathy” “Tendon injury”為主題詞，檢索 PubMed、Web of Science 數(shù)據(jù)庫的近年來文獻,在對藥物相關(guān)性肌腱病的誘因、發(fā)病機制等方面研究進展進行綜述，以期望為臨床醫(yī)生、專業(yè)運動員以及體育愛好者的合理用藥和運動防護提供參考，降低藥物相關(guān)性肌腱損傷的風險。

1 肌腱的解剖生理學

1.1 肌腱的組織學

正常的肌腱結(jié)構(gòu)遍布人體的各個部分，其結(jié)構(gòu)與韌帶大致相同，主要由致密結(jié)締組織構(gòu)成[1-2]。在宏觀水平，肌腱是一種白色、光滑圓形的結(jié)構(gòu)，起橋連作用，將骨骼肌附著在骨骼上。微觀層水平，肌腱內(nèi)大約85%的細胞為纖維細胞，可以生成膠原蛋白和彈性蛋白纖維。肌腱內(nèi)細長的膠原纖維、膠原蛋白I型以及少量彈性纖維構(gòu)成細長平行的纖維束。成組的纖維束由纖維隔加強，包裹于較厚的纖維囊之內(nèi)。肌腱位于滑膜內(nèi)襯肌腱鞘內(nèi)，由滑液潤滑，可以使肌腱具有很高的活動度。肌腱內(nèi)還有大約5%為腱細胞，可以生成細胞外基質(zhì)(粘多糖和蛋白聚糖)以及分泌蛋白質(zhì)(酶、信號分子)。另外，肌腱內(nèi)大約10%是軟骨細胞，存在于肌腱與骨骼的連接處，稱為“肌腱端或肌腱附著點”。

1.2 肌腱的血運分布

正常的肌腱血液供應(yīng)是非常薄弱，肌腱內(nèi)許多區(qū)域的血管分布很少或缺乏。肌腱的血管主要來源于3個部位:肌肉-肌腱交界處、骨-肌腱交界處、副腱膜或滑膜。肌肉-肌腱交界的血管僅能延伸至肌腱長度的1/3，而骨-肌腱交界處的血管僅供應(yīng)肌腱端的局部血運，因此肌腱中間區(qū)域的血運不足[3]。例如，跟腱的跟骨近端2-6 cm處有許多血管供應(yīng)不足的區(qū)域，可能導致其機械強度下降，因此有較高的斷裂風險[4]。

2 肌腱病理生理學

2.1 組織學

以往人們經(jīng)常使用“肌腱炎”表示肌腱疾病，然而有學者認為 “肌腱炎”這個術(shù)語可能并不恰當，因為肌腱病變組織內(nèi)通常在沒有明顯的炎癥細胞，使用“肌腱病”可能更為準確[1]。在宏觀層面，受累肌腱可能出現(xiàn)不規(guī)則增厚、呈褐色的改變。從顯微鏡下觀察，退變的特征是纖維組織的破壞、變形，有時是成纖維細胞和細胞的凋亡、細胞外基質(zhì)成分的改變和新生血管。在慢性情況下，肌腱可能表現(xiàn)為纖維軟骨化和/或礦化，特別是在肌腱端附近，稱為“肌腱附著點炎”[5-6]。

2.2 生物力學

肌腱將肌肉的力量傳遞到骨骼并吸收外源性的力量，從而限制對肌肉的潛在傷害。肌腱的彈性性能保證其在強大的機械負荷下仍具有良好的靈活性和最佳的彈性量。由于肌腱和韌帶通常在厭氧條件下工作，其耗氧量極低(比肌肉細胞低7.5倍)。肌腱可承受的最大張力隨著肌腱厚度和膠原纖維含量的變化而變化，1 cm的表面積可承載500至1000 kg的負荷。肌腱在做快速往復運動過程中，當肌肉處于收縮狀態(tài)時，肌腱體一旦受到側(cè)方應(yīng)力作用，其斷裂風險最高[7]。

2.3 肌腱的修復過程

肌腱的修復是一個修復和重塑的逐級過程，主要包括3個階段。第一階段，初始血管期：急性損傷后，紅細胞和血管生長因子在24 h內(nèi)遷移到損傷部位，誘導新生血管生成，進而導致肌腱細胞增殖，從而產(chǎn)生膠原纖維，并導致血管生長因子在局部聚集，過程持續(xù)約數(shù)天。第二階段為增殖期：肌腱修復以膠原纖維和糖胺聚糖的增加為特征，過程持續(xù)數(shù)周。第三階段為重塑與成熟期：重塑過程中膠原蛋白和糖胺聚糖生成減少，膠原纖維沿著施加在肌腱上的載荷的方向排列，逐漸填充修復受損部位；成熟階段開始，肌腱細胞代謝和血管形成減少，這一過程持續(xù)1年以上。因為新的纖維組織床有序性較差，而且與原有肌腱的Ⅰ型膠原蛋白相比，新生的Ⅲ型膠原的彈性較差，所以與正常組織相比修復后的組織質(zhì)量差、力學性能低下，易再次發(fā)生斷裂[8]。

3 肌腱病的影像學表現(xiàn)

3.1 X線影像

X線平片診斷肌腱損傷的意義并不大，其主要用于排除潛在的骨質(zhì)損害，或發(fā)現(xiàn)因肌腱完全斷裂導致的骨結(jié)構(gòu)移位[9]。

3.2 核磁共振成像(MRI)

核磁共振成像(MRI)是肌肉、肌腱損傷的診斷和分類的金標準。MRI不僅能對肌腱進行三維分析，還能顯示肌腱內(nèi)部情況，對肌腱損傷的部位、程度、范圍清晰顯示，并可觀察有無骨的損傷，為肌腱病的診斷和治療提供了可靠且準確的信息[10]。

3.3 超聲影像

隨著高頻線性探頭的發(fā)展，超聲檢查已成為研究肌腱異常的基礎(chǔ)。超聲檢查不僅提供關(guān)于肌腱纖維結(jié)構(gòu)的信息，而且與MRI相比，還可以進行動態(tài)測試，具有成本更低、更有效等特點，是臨床診斷肌腱病的一個重要手段。正常肌腱在張力作用下呈高回聲纖維狀結(jié)構(gòu)，平行邊界清晰。平行纖維排列的缺失提示肌腱病變。纖維錯位可能是局灶性的，可見肌腱內(nèi)的低回聲區(qū)；或整體性的、紡錘形的肌腱增厚。彩色或功率多普勒超聲顯示異常肌腱部位血運增加。動態(tài)圖像觀察有助于區(qū)分肌腱完全撕裂或部分撕裂[11]。

4 藥物相關(guān)性肌腱病的常見誘發(fā)藥物

目前發(fā)現(xiàn)，藥物相關(guān)性肌腱病與四種藥物的應(yīng)用有明確的關(guān)系：氟喹諾酮類抗生素、糖皮質(zhì)激素、芳香化酶抑制劑和他汀類藥物；另外，還研究顯示應(yīng)用異維甲酸、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物等也可導致藥物相關(guān)性肌腱病[12-13]。

4.1 氟喹諾酮類抗生素

關(guān)于氟喹諾酮類抗生素引起肌腱病的報道有很多，最早出現(xiàn)于20世紀80年代[14]。喹諾酮類藥物的肌腱毒性屬于一種急性改變，通常在用藥數(shù)天內(nèi)即可出現(xiàn)，有的病例甚至發(fā)生在用藥后數(shù)小時內(nèi)。肌腱病的發(fā)生與給藥途徑和劑量無關(guān)，有時應(yīng)用單次劑量后也可發(fā)病[15]。由于下肢肌腱，尤其是跟腱，在身體運動和負重中受到的負荷更大，因此最常被累及，大約90%的病例累及跟腱，44.3%的病例為雙側(cè)損傷。約40%的病例在發(fā)病后2周內(nèi)發(fā)生肌腱斷裂，而且停藥6個月后仍有病例發(fā)生斷裂。在一般人群中，喹諾酮類藥物導致肌腱斷裂的風險約為2.9例/萬人；在60歲以上人群中風險約為5.6例/萬人；在喹諾酮合并口服激素類藥物的人群中風險高達10.9例/萬人；在60歲以上喹諾酮合并口服激素類藥物的人群中風險高達19.6例/萬人。這說明，年齡大于60歲、合并口服激素類藥物這兩個因素，大大增加了喹諾酮引起肌腱斷裂的風險，需引起人們的警惕[16]。

4.2 糖皮質(zhì)激素

長期使用糖皮質(zhì)激素治療可導致藥物相關(guān)性肌腱病是公認的，其發(fā)病率尚不確定的，通常出現(xiàn)在口服或吸入給藥3個月或更長時間后，特別是在合并結(jié)締組織自身免疫性疾病(如類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡)的情況下。病變的主要部位是下肢肌腱(尤其是跟腱)，在糖皮質(zhì)激素治療幾年后發(fā)生肌腱斷裂[17]。

局部注射糖皮質(zhì)激素經(jīng)常被用來治療運動損傷，然而早在60多年前就有局部注射糖皮質(zhì)激素后發(fā)生肌腱斷裂的報道。雖然激素能夠阻礙肌腱病的某些病理機制，但一些實驗證據(jù)表明，局部激素治療對肌腱有害，可以導致肌腱膠原蛋白丟失、成纖維細胞活力下降、干細胞庫枯竭、機械性能降低等。在動物模型中，與對照組相比，膠原纖維在醋酸甲基潑尼龍溶液中孵育3至7天后其機械強度下降。這些證據(jù)提示，患者在注射糖皮質(zhì)激素后應(yīng)注意休息，避免負荷過重[18]。

4.3 他汀類藥物

他汀類藥物常見的副作用是可引起潛在的嚴重肌肉副作用(肌病和橫紋肌溶解)，近來研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與肌腱病有關(guān)[19-20]。他汀類藥物相關(guān)的肌腱病變相對少見，占總體藥物副作用的2%，病變的發(fā)生與用藥沒有劑量依賴效應(yīng)，病變大約在用藥后8至10個月出現(xiàn)。50%的病例表現(xiàn)為跟腱受損，通常是單側(cè)病變，約1/3的病例會導致自發(fā)性肌腱斷裂。應(yīng)用他汀類藥物的患者出現(xiàn)自發(fā)性肌腱斷裂的風險是普通患者的2倍[21]。

4.4 芳香化酶抑制劑

近年來研究顯示，芳香化酶抑制劑與手指肌腱病變的發(fā)生有關(guān)，更確切地說，與滑膜炎和手指腱鞘炎有關(guān)，而與腱鞘病無關(guān)，它往往影響手部和手腕的肌腱，而不是下肢。芳香化酶抑制劑用于治療激素依賴的惡性腫瘤。它們可以誘發(fā)肌肉骨骼綜合癥，主要表現(xiàn)為肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛和扳機指[22]。

4.5 其他藥物

在服用異維甲酸的患者中，肌腱損傷和肌腱損傷偶有報道，主要發(fā)生在腳部，受累的特點是骨贅過早形成[23]。研究顯示，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，尤其是蛋白酶抑制劑，也與各種關(guān)節(jié)的腱鞘炎和腱鞘炎有關(guān)[24]。

5 藥物相關(guān)性肌腱病的發(fā)生機制

在人類患者或動物模型中的研究表明，以下幾個因素與肌腱病的發(fā)生有關(guān)。

5.1 肌腱退化

肌腱退化的一個關(guān)鍵原因是腱細胞功能異常。腱細胞功能異常表現(xiàn)為：1)細胞增殖減少，Ⅰ型膠原蛋白的產(chǎn)生減少，而彈性較差的Ⅲ型膠原增加，粘多糖的合成降低；2)細胞凋亡，由活性氧增加以及谷氨酸介導的興奮性毒性導致[25]。

5.2 細胞間的信號改變

研究顯示，在肌腱病變過程中，細胞間的信號發(fā)生改變，如白介素-1和白介素-6、環(huán)氧合酶、前列腺素E等細胞炎性因子表達增加[26]。另外，在大鼠急性損傷的肌腱中，許多與免疫系統(tǒng)功能相關(guān)的基因表達也發(fā)生了變化[25]。

5.3 溶酶活性增加

氟喹諾酮類和他汀類藥物可促進基質(zhì)金屬蛋白酶活性，而糖皮質(zhì)激素可增強膠原酶活性，從而使細胞外基質(zhì)降解[26]。

5.4 細胞脂質(zhì)失調(diào)

還有一種可能的肌腱病變機制是細胞脂質(zhì)失調(diào)[1]。他汀類藥物，作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過改變緊張細胞質(zhì)膜的膽固醇含量來影響細胞脂質(zhì)，從而間接影響細胞活性，并導致其維持肌腱原纖維和細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力下調(diào)。

5.5 肌腱細胞修復能力下降

長期糖皮質(zhì)激素暴露，會降低肌腱細胞修復內(nèi)部微小病灶的能力，也降低了膠原纖維的機械強度，從而導致肌腱組織的損傷[12]。

6 結(jié)語

雖然喹諾酮類藥物、他汀類藥物和糖皮質(zhì)激素是臨床常用藥物，但人們對于它們潛在肌腱毒性的認識往往不足。藥物相關(guān)性肌腱病患者是肌腱損傷的高風險人群。芳香化酶抑制劑、氟喹諾酮類抗生素、糖皮質(zhì)激素和他汀類藥物可通過肌腱退化、改變細胞間的信號、增加溶酶活性、細胞脂質(zhì)失調(diào)、降低肌腱細胞修復能力等作用機制，使服藥者的肌腱組織處于病理狀態(tài)，更加容易出現(xiàn)損傷。因此，經(jīng)常從事高強度運動的人群應(yīng)盡量避免使用上述增加肌腱損傷風險的藥物，同時對于已經(jīng)服藥的人群，應(yīng)注重風險預(yù)防，適當降低運動強度，加強運動防護，以期望最大限度降低肌腱損傷風險。