左心疾病相關肺動脈高壓的研究進展

郭云霞，李建坤，周宇晗，梁法禹，郭林靜

2015年歐洲心臟病學會(ESC)及歐洲呼吸學會(ESR)制定的肺動脈高壓診療指南[1]將肺動脈高壓(PH)分為五大類，其中，左心疾病相關肺動脈高壓(PH-LHD)是最常見的原因，約占總病例的65%～80%[2-3]。PH-LHD又可分為5種類型，最常見的有以下3種：①收縮功能障礙，對應左心室射血分數(shù)降低，即射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)；②舒張功能障礙，對應左心室射血分數(shù)保留，即射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)；③心臟瓣膜病。不論左心疾病的潛在機制是什么，病程后期都會通過壓力的逆向傳遞，伴或不伴肺部血管重構引起肺動脈高壓，肺動脈高壓一旦出現(xiàn)，將預示著較差的預后和較高的病死率[1]。盡管PH-LHD有高發(fā)病率和高死亡率，國內外關于PH-LHD的研究和治療卻十分有限。本研究就PH-LHD的流行病學、病理生理、診斷及治療的國內外最新研究進展綜述如下。

1 流行病學

近年來，隨著疾病譜的發(fā)展，PH-LHD的主要病因由心臟瓣膜病演變?yōu)樽笮氖湛s或舒張功能障礙的心力衰竭，心臟瓣膜病的主要病因由風濕性心臟病演變?yōu)槔夏晖诵行孕呐K病[4]。但是，在發(fā)展中國家，風濕性心瓣膜病仍然是PH-LHD的主要病因[5]。PH-LHD的主要發(fā)病人群多為老年女性，且大多合并有高血壓、高血脂、糖尿病、心律失常、肥胖等一系列心血管危險因素和代謝綜合征[1]。

肺動脈高壓是左心疾病發(fā)展到后期的常見并發(fā)癥。國內外研究表明，高達80%的舒張功能障礙病人(HFpEF)和70%的收縮功能障礙病人(HFrEF)病人合并有肺動脈高壓[6-7]。在心臟瓣膜病中更為常見，幾乎100%的癥狀性二尖瓣病變病人和高達65%的嚴重性主動脈瓣狹窄病人中可發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓[1]，且隨著瓣膜病損嚴重程度的增加，肺動脈高壓的患病率越高。相比于不合并肺動脈高壓的左心疾病，PH-LHD往往預示著更差的預后和更高的病死率。因此，在疾病早期準確識別并積極給予干預措施可明顯提高PH-LHD病人的生存率和生存質量。

2 病理生理機制

繼發(fā)于左心疾病的肺動脈高壓，是左側充盈壓(左房壓)升高，壓力被動向后傳遞至肺循環(huán)，進而引起肺動脈壓力反應性增加伴或不伴肺部血管重構的過程，屬于毛細血管后肺動脈高壓[8-9]。HFpEF與HFrEF通過增加左室舒張末壓而增加左房壓[10]，二尖瓣瓣膜病變通過增加左心房的壓力負荷(狹窄)或容量負荷(關閉不全)直接導致左房壓升高，主動脈瓣膜病變通過增加左心室的壓力負荷(狹窄)或容量負荷(關閉不全)間接引起左房壓升高[11]。然而，不管潛在的左心疾病是什么，病程開始時都會導致左心充盈壓升高、肺靜脈壓力升高、肺淤血和水腫，此時肺部血管并無結構性變化，肺血管阻力正常或輕度升高，只存在毛細血管后的成分，這個階段的肺動脈高壓又稱為“被動性”肺動脈高壓(IpcPH)或“孤立性毛細血管后”肺動脈高壓。經(jīng)過積極治療原發(fā)病，壓力逆向傳遞解除，肺動脈壓力有望恢復至正常水平[12]。若沒有積極加以干預，隨著病程進一步進展，肺部血管發(fā)生血管收縮、重構、炎癥反應等一系列結構性改變[13-16]，肺血管阻力明顯升高，此時毛細血管前成分加入，這個階段的肺動脈高壓又稱為“反應性”肺動脈高壓(CpcPH)或“混合性”肺動脈高壓。此階段的肺動脈高壓不可逆，長期的肺動脈高壓可導致右心室的后負荷增加，從而導致右室功能障礙和右心衰竭[12，17]。即使通過治療原發(fā)病解除逆向傳導壓力，肺動脈高壓仍不可恢復，現(xiàn)有治療手段多集中在延緩疾病的病程進展方面[4，17]。

由此可見，疾病由IpcPH進展為CpcPH后，病程的發(fā)展由可逆轉變?yōu)椴豢赡妫∪说念A后將會大不相同，應在疾病進展到不可逆狀態(tài)之前給予相應的治療措施[18]。但目前還不清楚病程由IpcPH進展為CpcPH的潛在病理生理機制，這可能是多種因素共同作用的結果。而且，如何預測病人由IpcPH進展為CpcPH，何種程度下病人可由IpcPH進展為CpcPH，這些問題仍有待進一步的研究[2]。

3 定 義

2015年ESC和ESR制定的肺動脈高壓診療指南[1]將PH-LHD定義為：在海平面狀態(tài)下，靜息時經(jīng)右心導管檢查(RHC)測量平均肺動脈壓(mPAP)≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且肺小動脈楔壓(PAWP)≥15 mmHg。結合血流動力學參數(shù)舒張壓梯度(DPG，等于舒張期肺動脈壓減去平均肺動脈壓)和肺血管阻力(PVR，等于跨肺梯度除以心排血量)將PH-LHD進一步劃分為IpcPH和CpcPH，其中IpcPH定義為DPG<7 mmHg和/或PVR≤3 WU；CpcPH定義為：DPG≥7 mmHg和/或PVR>3 WU。

然而，在2018年第六屆世界肺動脈高壓研討會上，有學者基于一份對健康受試者的臨床數(shù)據(jù)提議將mPAP的臨界值由25 mmHg下調至20 mmHg[19]。這份針對1 187名健康受試者的數(shù)據(jù)表明，在靜息狀態(tài)下mPAP為(14.0±3.3)mmHg，超過該平均值兩個標準差即20 mmHg應視為異常肺動脈壓的閾值[20]。但是，僅有mPAP值不足以準確描述臨床情況，而DPG能否預測PH-LHD病人的預后尚有爭議[7，21-24]，因此，血流動力學定義和臨床分類工作組建議將PVR≥3 WU納入表征肺血管疾病存在的毛細血管前肺動脈高壓的定義中[25]，這通常與更糟糕的預后相關[22，26]。總之，結合最新的臨床數(shù)據(jù)和血流動力學研究，第六屆肺動脈高壓研討會將PH-LHD的定義進行了更新，其中PH-LHD定義更新為：mPAP>20 mmHg，肺動脈楔壓(PAWP)>15 mmHg；IpcPH定義更新為：mPAP>20 mmHg，PAWP>15 mmHg，PVR<3 WU；CpcPH定義更新為：mPAP>20 mmHg，PAWP>15 mmHg，PVR≥3 WU[19]。

4 診 斷

準確診斷PH-LHD較為困難，病人就診前大多已有數(shù)年甚至數(shù)十年的進行性體力活動能力下降病史，開始就診時往往已經(jīng)錯過了最佳治療時機。促使病人就診的主要癥狀和體征有胸憋、乏力、氣短，嚴重者可出現(xiàn)端坐呼吸和夜間陣發(fā)性呼吸困難，瓣膜病病人聽診時可伴有明顯的心臟雜音。病程發(fā)展至疾病晚期，可出現(xiàn)外周水腫、肝頸靜脈反流征陽性、三尖瓣關閉不全的反流性雜音等提示右心衰竭的征象。心電圖表現(xiàn)為左房增大、左室肥厚等，胸部X線片可表現(xiàn)為肺淤血和胸腔積液等[27]。

雖然右心導管檢查是評估和確診肺動脈高壓的“金標準”，但是經(jīng)胸超聲心動圖以其無創(chuàng)、操作簡單、可重復性強等優(yōu)勢在肺動脈高壓的篩查和診斷中占據(jù)核心的地位。超聲心動圖無創(chuàng)測量肺動脈收縮壓(PASP)已有30余年的歷史，最早在1984年由Yock等[28]提出，通過三尖瓣最大反流峰值結合修正后的Bernoulli方程估算得出，之后被其他研究[29-31]證實，超聲心動圖無創(chuàng)評估PASP和mPAP與右心導管檢查有創(chuàng)測量結果有很好的相關性，且超聲心動圖的評估具有較高的準確性和特異性，可以避免不必要的右心導管檢查操作。

超聲心動圖還可以評估PVR[32]，以區(qū)分毛細血管前肺動脈高壓與毛細血管后肺動脈高壓，指導后續(xù)治療。Scalia等[33]提出了一個新的非侵入性參數(shù)超聲心動圖肺動脈/左心房比率(ePLAR)，其值由最大三尖瓣反流多普勒速度(TRVmax)除以舒張早期二尖瓣流速峰值與二尖瓣環(huán)流速比值(E/e′)計算所得(ePLAR=TRVmax/二尖瓣E/e′)。該參數(shù)用來評估跨肺梯度(TPG=mPAP-PAWP)，其中，TRVmax對應mPAP，E/e′對應PAWP。研究者假設，ePLAR值越高，越傾向于毛細血管前肺動脈高壓；ePLAR值越低，越傾向于毛細血管后肺動脈高壓；且IpcPH的ePLAR值低于CpcPH[33]。與右心導管檢查相比，這一新的方法操作簡單，容易獲得，但其只評估了跨肺梯度，而沒有考慮心排血量的因素。

除了可以估計肺動脈壓力和阻力，超聲心動圖還可以評估左心室、右心室的大小和功能，明確潛在左心疾病的類型，如心臟瓣膜病、左心收縮或舒張功能障礙等[11，34]。

5 治 療

5.1 基礎治療 PH-LHD的治療原則是治療潛在的左心疾病及相關合并癥，以降低充盈壓力，改善癥狀，延緩疾病進展，提高病人的生存質量[35]。對于HFrEF病人，可使用血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)、β-受體阻滯劑等改善心功能治療，部分病人也可獲益于非特異性血管擴張劑，如硝酸鹽和肼丙嗪等[12，36]。對于HFpEF病人，可使用利尿劑減輕容量負荷，同時應注意檢測電解質，適量補鉀以防止低鉀血癥[36]。不推薦在HFpEF病人中常規(guī)使用硝酸鹽[12]。對于心臟瓣膜病病人，在明確手術適應證的情況下，應盡早手術置換或修復瓣膜。肺動脈高壓是瓣膜手術的高危因素，尤其心臟瓣膜病合并重度肺動脈高壓時，術后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率明顯增加，但若不及時行手術治療，多數(shù)病人最終因心肺衰竭死亡。而且近年來，隨著醫(yī)療水平的進步，肺動脈高壓不再是手術的禁忌證，即使肺動脈壓力超過體循環(huán)壓力，只要充分做好術前準備，術中加強心肺保護，仍可取得較為滿意的臨床療效。由于二尖瓣和主動脈瓣病變對左房壓的影響機制略有不同(前者為直接影響，后者通過左心室功能間接影響左房壓)，因此，二尖瓣病變病人在手術治療不久后肺動脈高壓即可消退，而主動脈瓣病變病人需治療一段時間以后才能從中獲益[5]。瓣膜病所致的肺動脈高壓發(fā)展到后期大多合并右室擴張，導致三尖瓣嚴重反流，因此術中應常規(guī)探查三尖瓣，必要時可同期行三尖瓣成形術[37-38]。此外，通過左心室輔助裝置“卸載”左心室，也可迅速降低充盈壓力，緩解肺動脈高壓[39-41]。對可能加重和惡化肺動脈高壓的合并癥[35](如肥胖、高血壓、糖尿病、心律失常和代謝綜合征等)以及可能導致肺動脈高壓的伴隨疾病[1](如肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病和睡眠呼吸暫停綜合征等)也應積極控制和治療。

5.2 靶向治療 目前關于PH-LHD的靶向藥物主要包括內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑、鳥苷酸環(huán)化酶激動劑。近年來，針對這些藥物在PH-LHD中的應用展開了多項臨床試驗，但大多數(shù)臨床試驗因其樣本量小、單中心、隨機化過程不標準甚或缺失，因而結果不具備可靠性。部分大型隨機、多中心、安慰劑對照的臨床試驗并沒有顯示出益處，甚至出現(xiàn)臨床惡化[42]。近期，Armstrong等[43]針對一種新型口服可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑威利西呱(vericiguat)的臨床試驗表明，在10.8個月的中位時間中，威利西呱組心血管死亡或首次心力衰竭住院的主要結局發(fā)生率低于安慰劑組。但仍需更多證據(jù)來驗證這一結論。目前ESC和ESR制定的肺動脈高壓診療指南[1]及第六屆世界肺動脈高壓研討會[9，19]仍不建議將靶向藥物應用于臨床。

6 小結與展望

左心疾病所致的肺動脈高壓發(fā)病率高、致殘致死率高，且容易誤診漏診，但目前關于其病理生理機制的研究尚不成熟，有待進一步研究明確。其次，應尋找更多可以預測疾病進展的標志物，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。超聲心動圖的無創(chuàng)性參數(shù)的研究取得了一些新進展，但還需更多努力驗證這一結論。近幾年關于PH-LHD的研究方向集中在靶向藥物治療方面，但大多數(shù)的臨床試驗研究結果為中性或陰性，因此，目前還只停留在臨床試驗階段，并沒有普遍應用于臨床。近期關于鳥苷酸環(huán)化酶激動劑的相關臨床試驗得出了令人鼓舞的結果，可能為PH-LHD的靶向治療提供新的方向，期待更多大規(guī)模臨床試驗研究提供新的證據(jù)。