腔內(nèi)影像學(xué)對(duì)冠狀動(dòng)脈易損斑塊的識(shí)別與治療最新進(jìn)展

張迪瑞 何路平 于波

目前我國(guó)在心血管疾病（cardiovascular disease， CVD）的預(yù)防和治療領(lǐng)域取得了許多重大進(jìn)展，但CVD仍是我國(guó)居民死亡的主要原因之一，且其患病率和死亡率仍處于持續(xù)上升階段［1］。急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊哜赖闹饕问街弧，F(xiàn)已證實(shí)冠狀動(dòng)脈易損斑塊與CVD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［2］。在高?；颊叱霈F(xiàn)臨床癥狀之前對(duì)易損斑塊進(jìn)行準(zhǔn)確可靠的診斷是非常必要的，這將有助于對(duì)高?；颊哌M(jìn)行早期識(shí)別和精準(zhǔn)治療，推動(dòng)冠心病二級(jí)預(yù)防戰(zhàn)線前移，改善患者預(yù)后。

1 易損斑塊的定義

“易損斑塊”的概念于1989年由哈佛醫(yī)學(xué)院Muller等［3］首次提出并在2003年由Casscells等［4］完善，用來描述具有血栓形成傾向或極有可能快速進(jìn)展成為“罪犯斑塊”的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。易損斑塊繼發(fā)的血栓形成是ACS的重要發(fā)病機(jī)制，斑塊破裂和斑塊侵蝕是其兩種主要表現(xiàn)形式［5］。腔內(nèi)影像學(xué)是目前可以準(zhǔn)確在體識(shí)別易損斑塊的重要方式之一。

最新研究表明，易損斑塊的生物學(xué)特征主要分為兩大類，即破裂傾向的斑塊和侵蝕傾向的斑塊［6］。破裂傾向的斑塊最突出的腔內(nèi)影像學(xué)特征表現(xiàn)為大斑塊負(fù)荷、大壞死核心、薄纖維帽以及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。侵蝕傾向的斑塊異質(zhì)性較強(qiáng)，缺乏明顯的形態(tài)學(xué)特 征。病理學(xué)上，斑塊侵蝕表現(xiàn)為血管內(nèi)皮的連續(xù)性喪失，常伴有 附壁血栓形成。

2 腔內(nèi)影像學(xué)對(duì)破裂傾向的易損斑塊的識(shí)別與治療

2. 1 血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）

IVUS及其衍生的虛擬組織學(xué)血管內(nèi)超聲（virtual histologyintravascula r ultrasound，VH-IVUS）是最早應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈的腔內(nèi)影像學(xué)工具，其主要通過對(duì)聲學(xué)信號(hào)的采集與處理進(jìn)行成像，從而區(qū)分各種類型的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及對(duì)斑塊的成分和形態(tài) 進(jìn)行定量分析。

在PROSPECT研究［7］中，VH-I VUS定義的薄纖維帽脂質(zhì)斑塊（thin-cap fibroatheroma，TCFA）為在至少3幀連續(xù)圖像上可以觀察到壞死核心角度＞30°；經(jīng)過中位時(shí)間為3.4年的隨訪，VHIVUS觀察到的非梗死相關(guān)TCFA、斑塊負(fù)荷≥70%以及最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）≤4.0 mm2均與主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）獨(dú)立相關(guān)。

此外，VH-IVUS還可以在體評(píng)價(jià)不同治療策略對(duì)易損斑塊的治療效果。IBIS-4研究［8］運(yùn)用VH-IVUS動(dòng)態(tài)探究了高強(qiáng)度瑞舒伐他?。?0 mg/d）對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展和斑塊成分演變的影響。研究共納入82例ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）患者 ，經(jīng)過13個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度瑞舒伐他汀治療與非梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的逆轉(zhuǎn)密切相關(guān)；然而，基線與隨訪時(shí)的壞死核心相比并未見顯著差異，可能與樣本量較小以及隨訪周期相對(duì)較短有關(guān)，期待未來多中心、大樣本、長(zhǎng)期隨訪研究提供進(jìn)一步的理論支持與實(shí)踐指導(dǎo)。

IVUS也存在不足之處，其軸向分辨率僅為100～200 μm，限制了其準(zhǔn)確識(shí)別與斑塊易損性相關(guān)的某些關(guān)鍵特征的能力，包括纖維帽厚度、斑塊破裂以及巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)等。

2. 2 光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography， OCT）

OCT是目前分辨率最高的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，其軸向分辨率可達(dá)10 μm，橫向分辨率可達(dá)20 μm，約為IVUS的10倍，具有極高的發(fā)展與應(yīng)用前景。與IVUS相比，OCT可以看到更細(xì)微的組織結(jié)構(gòu)，其與病理組織學(xué)結(jié)果間具有良好的對(duì)應(yīng)性。

由于OCT具有極高的分辨率，目前多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，OCT可以準(zhǔn)確識(shí)別斑塊成分及相關(guān)斑塊特征，尤其是識(shí)別與斑塊易損性相關(guān)的斑塊成分，如脂質(zhì)含量、薄纖維帽、巨噬細(xì)胞、新生血管、膽固醇結(jié)晶、鈣化等，通過對(duì)這些斑塊成分及斑塊微結(jié)構(gòu)進(jìn)行準(zhǔn)確的定性或定量分析，OCT在評(píng)估患者未來發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮著日益重要的作用。最新研究表明，斑塊表型為富脂質(zhì)斑塊+TCFA的非罪犯斑塊與未來ACS風(fēng)險(xiǎn)事件的增加顯著相關(guān)；同時(shí)，具有較長(zhǎng)的脂質(zhì)長(zhǎng)度、較大的脂質(zhì)角度和較小MLA的富脂質(zhì)斑塊未來有較高的MACE發(fā)生率［9-10］。Araki等［11］的研究也表明，富脂質(zhì)斑塊和TCFA是斑塊快速進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子，進(jìn)而可能導(dǎo)致ACS或者心原性猝死。

CLIMA研究［12］是一項(xiàng)前瞻性國(guó)際多中心觀察性研究，主要分析了OCT識(shí)別的易損斑塊特征對(duì)預(yù)后的影響。該研究定義OCT-高危斑塊為MLA＜3.5 mm2、脂質(zhì)角度＞180°、纖維帽厚度＜75 μm以及巨噬細(xì)胞聚集。左前降支非罪犯OCT-高危斑塊是12個(gè)月心原性死亡和靶血管相關(guān)心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。該研究首次前瞻性在體證實(shí)了O CT定義的高危斑塊與不良臨床事件的相關(guān)性，為基于OCT的易損斑塊早期干預(yù)策略的制定提供了重要依據(jù)。在此基礎(chǔ)上，Cao等［13］根據(jù)CLIMA研究定義的斑塊易損性特征，進(jìn)一步探究了STEMI患者罪犯病變?yōu)榘邏K侵蝕和斑塊破裂的非罪犯斑塊特征；與斑塊破裂相比，斑塊侵蝕的STEMI患者具有更少的冠狀動(dòng)脈斑塊易損性特征，揭示了斑塊侵蝕患者比斑塊破裂患者臨床預(yù)后更好的潛在原因。

OCT的主要局限性在于其成像的穿透深度只有2～3 mm，無法評(píng)估整體的斑塊負(fù)荷。此外，OCT成像過程中需要良好的同軸性以獲得清晰的圖像，因此其在直徑＞4 mm的冠狀動(dòng)脈（如左主干開口處等）中應(yīng)用的有效性仍有待進(jìn)一步探討［14］。

2. 3 近紅外光譜成像

近紅外光譜成像（near-infrared spectroscopy，NIRS）是一種基于光譜算法具體識(shí)別血管壁內(nèi)脂質(zhì)成分的技術(shù)，能夠特異性識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的膽固醇，與病理組織學(xué)結(jié)果具有高度一致性。NIRS對(duì)易損斑塊的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)（lipid core burden index，LCBI），其中以最大4 mm節(jié)段LCBI（maxLCBI4mm）較為常用［15］。

Schuurman等［16］對(duì)275例冠心病患者進(jìn)行了中位時(shí)間為4.1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，較高的基線非罪犯血管maxLCBI4mm與較高的MACE發(fā)生率密切相關(guān)，maxLCBI4mm每增加100個(gè)單位，MACE發(fā)生率增加19%；maxLCBI4mm是MACE的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一。該研究結(jié)果初步揭示了NIRS在預(yù)測(cè)MACE方面的潛力。

YELLOW研究［17］是第一項(xiàng) 使用NIRS評(píng)估冠心病患者藥物治療有效性的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。受試者隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)或強(qiáng)化他汀類藥物治療，治療7周后，強(qiáng)化治療組的低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，maxLCBI4mm顯著減小。其亞組分析顯示，強(qiáng)化他汀治療并未顯著改變maxLCBI4mm＜500組冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)成分，但可使maxLCBI4mm≥500組病變的maxLCBI4mm顯著減少，該結(jié)果提示他汀類藥物對(duì)于不同階段斑塊的治療效果不同［18］。系列NIRS成像研究為闡明治療的有效性及其潛在機(jī)制提供了新方向與有力依據(jù)。

然而，NIRS只可以提供淺層脂質(zhì)斑塊成分的信息，在評(píng)估深層脂質(zhì)斑塊特征時(shí)較為困難，而且不能顯示血管壁的情況。由此，NIRS-IVUS融合成像技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生［19］。

LRP研究［20］是迄今為止樣本量最大的一項(xiàng)NIRS-IVUS前瞻性隊(duì)列研究，2年隨訪結(jié)果表明，基線具有非罪犯富脂質(zhì)斑塊（maxLCBI4mm≥400）的患者M(jìn)ACE發(fā)生率顯著增加。PROSPECT Ⅱ研究［21］是一項(xiàng)前瞻性多中心冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊自然史研究，旨在評(píng)估NIRS-IVUS成像技術(shù)對(duì)可能導(dǎo)致未來臨床事件高危斑塊的早期識(shí)別能力。該研究對(duì)898例急性心肌梗死患者未治療的非罪犯斑塊進(jìn)行IVUS-NIRS掃描，中位隨訪時(shí)間為3.7年，患者水平及病變水平的分析均顯示maxLCBI4mm以及斑塊負(fù)荷與非罪犯相關(guān)MACE的發(fā)生率呈正相關(guān)，提示具有大斑塊負(fù)荷合并高脂質(zhì)含量的非罪犯斑塊的患者未來非罪犯相關(guān)MACE風(fēng)險(xiǎn)較高。與PROSPECT Ⅱ研究同期進(jìn)行的PROSPECT ABSORB研究［22］是首個(gè)探究對(duì)非罪犯易損斑塊進(jìn)行積極介入治療能否帶來臨床獲益的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，其中聯(lián)合使用生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold，BVS）＋指南指導(dǎo)下的藥物治療（guidelinedirected medical therapy，GDMT）組93例，單獨(dú)GDMT組89例，25個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示聯(lián)合使用BVS＋GDMT組患者M(jìn)LA顯著大于GDMT組，兩組患者遠(yuǎn)期MACE發(fā)生率未見顯著差異。上述結(jié)果提示，對(duì)于非罪犯易損斑塊的預(yù)防性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是安全的，并且在隨訪期間顯著擴(kuò)大了管腔面積，但是能否改善遠(yuǎn)期臨床預(yù)后仍有待未來大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究的證實(shí)。

3 腔內(nèi)影像學(xué)對(duì)侵蝕傾向的易損斑塊的識(shí)別與治療

斑塊侵蝕是冠狀動(dòng)脈內(nèi)急性血栓形成及惡性事件發(fā)生的另一常見原因，約占全部ACS患者的25%～35%。其主要病理學(xué)特征為平滑肌細(xì)胞的增殖和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。與斑塊破裂不同，斑塊侵蝕在病理上表現(xiàn)為血管結(jié)構(gòu)相對(duì)較穩(wěn)定且管腔直徑通常較大［23］。

OCT是目前唯一可在體識(shí)別斑塊侵蝕的腔內(nèi)影像學(xué)工具。Jia等［24］依據(jù)OCT顯示纖維帽是否完整及管腔中是否存在血栓在國(guó)際上首次建立了OCT定義的斑塊侵蝕標(biāo)準(zhǔn)：（1）明確的斑塊侵蝕，即纖維帽完整未見斑塊破裂，伴血栓形成，血栓下斑塊結(jié)構(gòu)可見；（2）可能的斑塊侵蝕，包括①纖維帽完整，無血栓形成，管腔表面不規(guī)則；②病變處血栓形成，血栓下斑塊結(jié)構(gòu)不可見，血栓近端或遠(yuǎn)端無淺表脂質(zhì)、鈣化。Dai等［25］進(jìn)行的大樣本臨床研究證實(shí)，ACS患者年齡＜50歲（尤其是絕經(jīng)期前女性）、吸煙、無其他心血管危險(xiǎn)因素、單支血管病變、病變程度較輕、管腔殘余面積較大和病變靠近分支與斑塊侵蝕顯著相關(guān)。對(duì)斑塊侵蝕導(dǎo)致的STEMI患者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，斑塊侵蝕并不是同質(zhì)性的，其異質(zhì)性的斑塊表型主要分為纖維斑塊、厚纖維帽粥樣硬化斑塊（thick-cap f ibroatheroma，ThcFA）和TCFA三種；其中TCFA表型的斑塊侵蝕較少見，纖維斑塊表型的斑塊侵蝕更常見于年輕、男性、當(dāng)前吸煙的STEMI患者中［26］。上述研究結(jié)果表明，患者的人口學(xué)特征、危險(xiǎn)因素、病變部位、斑塊表型以及嚴(yán)重程度的特異性可用于斑塊侵蝕的早期預(yù)警。

基于斑塊侵蝕患者特異性的臨床與影像特征，旨在探究斑塊 侵蝕患者非支架置入治療可行性的前瞻性概念驗(yàn)證研究——EROSION研究［27］應(yīng)運(yùn)而生。OCT及臨床結(jié)果顯示，對(duì)于殘余管腔狹窄＜70%的斑塊侵蝕ACS患者，進(jìn)行非支架置入的藥物保守治療策略是安全有效的。經(jīng)過1個(gè)月抗栓藥物治療可使中位殘余血栓體積降低94.2%，近80%的患者血栓體積下降超50%。1年和4年的隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了該非支架置入治療方案的安全性和有效性。EROSION研究首次改變了指南共識(shí)中對(duì)于ACS患者“一刀切”的支架置入治療策略，同時(shí)避免了支架置入術(shù)后帶來的相關(guān)近遠(yuǎn)期并發(fā)癥。在此基礎(chǔ)上，目前正在進(jìn)行的EROSION Ⅱ和EROSION Ⅲ研究旨在擴(kuò)大患者人群，進(jìn)一步探究該非支架置入治療策略對(duì)于斑塊破裂所致的STEMI患者的可行性，同時(shí)對(duì)比造影與OCT指導(dǎo)下STEMI患者再灌注治療策略及臨床預(yù)后的差異。其研究結(jié)果的公布將為建立健全基于病變特征的ACS患者個(gè)體化介入治療策略提供重要依據(jù)。

4 總結(jié)與展望

隨著個(gè)體化治療策略理念的逐步推廣，腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)在指導(dǎo)心血管病臨床實(shí)踐中的重要作用愈發(fā)凸顯。目前，各種腔內(nèi)影像學(xué)工具在精準(zhǔn)識(shí)別和治療易損斑塊領(lǐng)域都基于各自的優(yōu)勢(shì)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但同時(shí)也不可避免地存在一些局限性。在未來，期待能夠通過融合不同模式的成像技術(shù)實(shí)現(xiàn)多層次、多維度、可視化地獲取冠狀動(dòng)脈易損斑塊的解剖學(xué)、功能學(xué)和生物力學(xué)等信息，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善和優(yōu)化個(gè)體化的易損斑塊識(shí)別及治療策略，從而減少M(fèi)ACE的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突