中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病PET示蹤劑研究進(jìn)展

高一寧 張敏 周勤明 劉軍 陳晟

中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)多灶性和炎性脫髓鞘為主的一類自身免疫性疾病，臨床上較常見的疾病主要包括多發(fā)性硬化（MS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSDs）、急性播散性腦脊髓炎（ADEM）等。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，全球多發(fā)性硬化患病率為（50~300）/10萬，患病總?cè)藬?shù)達(dá)230萬例［1］。我國成年多發(fā)性硬化發(fā)病率為0.288/10萬、兒童為0.055/10萬［2］，并呈逐年升高趨勢(shì)。視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病雖為一種罕見病，但可引起視神經(jīng)和脊髓功能障礙，且病程較長，易復(fù)發(fā)，給患者及其家屬帶來巨大的生活負(fù)擔(dān)。急性播散性腦脊髓炎為一種單相疾病，兒童期發(fā)病多見，發(fā)病率為（0.2~0.4）/10萬［3］。脫髓鞘疾病的主要受累部位為髓鞘，髓鞘是一種生物被膜，包裹軸突，具有絕緣并加速電脈沖傳導(dǎo)、確保神經(jīng)元代謝供應(yīng)等作用［4］，同時(shí)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育成熟和神經(jīng)組織可塑性發(fā)揮至關(guān)重要的作用［5］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘完整性破壞可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，髓鞘的破壞及再生與疾病嚴(yán)重程度和治療有效性密切相關(guān)。因此，迫切需要一種可靠的無創(chuàng)性影像學(xué)方法定量檢測體內(nèi)髓鞘含量，以確定髓鞘脫失和再生情況，從而提高臨床醫(yī)師對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病病理生理學(xué)機(jī)制的理解，并為評(píng)估未來新藥對(duì)神經(jīng)保護(hù)和髓鞘再生效果提供可靠保證。目前，臨床常用的評(píng)估髓鞘脫失情況的影像學(xué)方法主要為MRI。除2017年McDonald標(biāo) 準(zhǔn) 建 議 常 規(guī)T1WI和T2WI作 為診斷手段外［6］，DTI、磁化傳遞成像（MTI）、髓鞘水成像（MWI）和磁化率映射（SM）等還可定量檢測體內(nèi)髓鞘含量，但這些MRI技術(shù)均為間接檢測方法，且易受其他因素如炎癥、水腫和軸突缺失等影響［7?8］。PET是一種在分子水平對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病成像的影像學(xué)技術(shù)，可直接評(píng)估髓鞘含量變化，并可視化定量檢測髓鞘脫失和再生情況?；诖?，本文擬詳細(xì)介紹不同PET示蹤劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中的應(yīng)用進(jìn)展及其彌補(bǔ)MRI局限性的作用。目前，以髓鞘為靶點(diǎn)的PET示蹤劑主要包括3種類型，第一種為剛果紅衍生物，如11C?BMB等；第二種為二苯乙烯衍生物，如11C?CIC、11C/18F?MeDAS等；第三種為硫磺素衍生物，如11C?匹茲堡復(fù)合物B（11C?PIB）、18F?FBB（18F?florbetaben）、18F?AV45（18F?florbetapir）、18F?FMM（18F?flutemetamol）等，且此類還是阿爾茨海默病β?淀粉樣蛋白（Aβ）的診斷示蹤劑。

一、剛果紅衍生物

11C?BMB作為示蹤劑的先決條件是其可以透過血?腦屏障，并在腦組織中積累后緩慢自行代謝。BMB是一種合成的熒光探針，可透過血?腦屏障，選擇性與髓鞘結(jié)合。2006年發(fā)表于Proc Natl Acad Sci USA的文獻(xiàn)首次將BMB以11C標(biāo)記，用于髓鞘的PET顯像，11C?BMB可用于PET髓鞘顯像業(yè)已經(jīng)大鼠和狒狒模型證實(shí)，其在皮質(zhì)下白質(zhì)中含量高于相鄰皮質(zhì)，然而，其信號(hào)在灰質(zhì)中仍有一定的積累，特別是丘腦和紋狀體，受限于此弊端，針對(duì)11C?BMB尚無較多研究［9］。

二、二苯乙烯衍生物

1.11C?CIC11C?CIC于2009年被開發(fā)用于髓鞘的PET顯像，研發(fā)團(tuán)隊(duì)在局灶性脫髓鞘大鼠模型中取得較好顯像效果［10］。而11C?CIC緩慢的藥代動(dòng)力學(xué)和均勻的腦攝取量，使其并不適用于體內(nèi)PET顯像［11］。解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心曾對(duì)6例健康志愿者和7例多發(fā)性硬化患者行11C?CIC PET/MRI顯像，發(fā)現(xiàn)該示蹤劑未能區(qū)分髓鞘分布的差異，進(jìn)一步采用定量標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）分析也未發(fā)現(xiàn)脫髓鞘區(qū)的攝取量與正常白質(zhì)之間的差異［12］，推測可能是由于11C?CIC與灰質(zhì)較早的穩(wěn)定結(jié)合抑制其與白質(zhì)髓鞘的結(jié)合?？傊?，11C?CIC用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病目前并不成功。

2.11C?MeDAS11C標(biāo)記的示蹤劑中最有應(yīng)用前景的是11C?MeDAS和11C?PIB。盡管11C?MeDAS尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但大鼠模型實(shí)驗(yàn)顯示其在多方面均優(yōu)于11C?PIB，如11C?MeDAS在脊髓的攝取量更高，且其分布與不同腦區(qū)髓鞘密度密切相關(guān)［13］。動(dòng)物模型還顯示，11C?MeDAS易進(jìn)入小鼠大腦，并選擇性標(biāo)記有髓區(qū)域，在Plp?Akt?DD小鼠（一種高髓鞘化的小鼠模型）胼胝體區(qū)的放射性攝取量高于野生型小鼠［14］。對(duì)比分析11C?CIC、11C?MeDAS、11C?PIB這3種示蹤劑定量評(píng)估大鼠模型中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓鞘脫失和再生情況，發(fā)現(xiàn)11C?MeDAS在腦組織中的分布與白質(zhì)區(qū)的相關(guān)性較11C?CIC和11C?PIB更具優(yōu)勢(shì)［11］。由此可見，11C?MeDAS具有廣闊的應(yīng)用前景，但其用于人類尚待更多安全性和毒理學(xué)證據(jù)。

三、硫磺素衍生物

1.11C?PIB11C?PIB最初被開發(fā)用于神經(jīng)退行性變和癡呆的Aβ沉積顯像，至2011年方用于人腦髓鞘成像［15］。相較于前述其他11C標(biāo)記的示蹤劑，11C?PIB是目前唯一用于人腦髓鞘成像和脫髓鞘疾病的示蹤劑。原理為11C?PIB可與髓鞘發(fā)生多種相互作用：一方面，11C?PIB可被髓鞘基質(zhì)蛋白的β?折疊結(jié)構(gòu)鎖定［16］；另一方面，11C?PIB可溶解于髓鞘相關(guān)脂質(zhì)雙層。體外研究顯示，11C?PIB在小鼠及多發(fā)性硬化患者腦組織中均可特異性標(biāo)記髓鞘，并在脫髓鞘標(biāo)本中染色減少［15］。進(jìn)一步分別向狒狒和多發(fā)性硬化患者靜脈注射放射性標(biāo)志物11C?PIB并對(duì)其中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘進(jìn)行PET顯像，其結(jié)果顯示，在狒狒中，白質(zhì)區(qū)11C?PIB攝取量較灰質(zhì)區(qū)及鄰近皮質(zhì)更高且維持穩(wěn)定；在多發(fā)性硬化患者中，11C?PIB攝取量的動(dòng)態(tài)分析可以定量評(píng)估脫髓鞘情況［15］。該項(xiàng)研究是11C?PIB作為影像學(xué)標(biāo)志物首次量化中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的髓鞘脫失和修復(fù)。此后，11C?PIB引 入 臨 床，2016年 的 縱 向 隊(duì) 列 研 究 對(duì)19例活動(dòng)性多發(fā)性硬化患者行11C?PIB PET顯像，發(fā)現(xiàn)髓鞘脫失和再生隨時(shí)間的變化在不同個(gè)體之間差異較大，提示髓鞘再生的個(gè)體潛力是多發(fā)性硬化患者臨床預(yù)后的關(guān)鍵預(yù)測因素［17］。11C?PIB較11C?BMB在藥代動(dòng)力學(xué)方面則更具優(yōu)勢(shì)。11C?PIB僅需更少的靜脈注射劑量即可以通過血?腦屏障達(dá)到PET髓鞘顯像的最低標(biāo)準(zhǔn)，其白質(zhì)/灰質(zhì)攝取量比值峰值于30分鐘時(shí)達(dá)峰值，這對(duì)于患者共約70分鐘的顯像時(shí)間來說較為合適。然而，髓鞘11C?PIB PET顯像仍存在低分辨率的限制，降低腦白質(zhì)病變的定量準(zhǔn)確性。文獻(xiàn)報(bào)道一種新的部分體積校正（PVC）方法，即多分辨率?多模態(tài)分辨率?恢復(fù)（MM?RR），該方法主要通過小波變換和協(xié)同統(tǒng)計(jì)模型以及MRI結(jié)構(gòu)圖像，從而提高髓鞘11C?PIB PET顯像的分辨率［18］。盡管11C?PIB研究取得一定進(jìn)展，但是存在半衰期（約20分鐘）太短的局限性，需要現(xiàn)場提供回旋加速器以生產(chǎn)同位素，該局限性阻礙其在臨床的廣泛使用［19］。而以18F標(biāo)記的淀粉樣蛋白示蹤劑因其更合適的半衰期（約110分鐘）逐漸進(jìn)入臨床。

2.18F?florbetaben隨著放射性示蹤劑的不斷開發(fā)，用于阿爾茨海默病和神經(jīng)退行性變的淀粉樣蛋白示蹤劑在白質(zhì)的優(yōu)良顯像越來越受到關(guān)注，提示淀粉樣蛋白示蹤劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中的應(yīng)用價(jià)值，主要包括11C?PIB以及18F標(biāo)記的淀粉樣蛋白示蹤 劑，例如18F?florbetaben、18F?florbetapir和18F?flutemetamol［19?20］。其 中，18F?florbetaben于2015年首次用于多發(fā)性硬化患者的PET顯像，該項(xiàng)研究納入12例多發(fā)性硬化患者和3例健康對(duì)照者，分析FLAIR成像中表現(xiàn)為高信號(hào)病變的脫髓鞘斑塊，以及正常白質(zhì)和灰質(zhì)18F?florbetaben攝取量，結(jié)果顯示，受損白質(zhì)18F?florbetaben攝取量低于正常白質(zhì)，表明淀粉樣蛋白示蹤劑有用于多發(fā)性硬化等脫髓鞘疾病的可能［21］。亦有研究顯示，MRI正常白質(zhì)可見低攝取量的18F?florbetaben病灶［22］。最近有研究納入29例多發(fā)性硬化患者并分析其PET顯像結(jié)果，發(fā)現(xiàn)18F?florbetaben攝取量的降低與認(rèn)知功能下降和白質(zhì)病變體積增加有關(guān)［23］。上述研究更加證實(shí)PET可作為MRI的補(bǔ)充且淀粉樣蛋白示蹤劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中具有廣闊的應(yīng)用前景。

3.18F?florbetapir基于淀粉樣蛋白示蹤劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中的優(yōu)勢(shì)，有研究者探討多發(fā)性硬化患者18F?florbetapir PET顯像所示的表觀正常腦白質(zhì)（NAWM）的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）和容積與腦脊液Aβ水平的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者受損白質(zhì)區(qū)（DWM）的SUV值低于表觀正常腦白質(zhì)（P<0.001），且與非活動(dòng)期患者相比，活動(dòng)期患者的表觀正常腦白質(zhì)SUV值下降更明顯（P<0.05）；此外，活動(dòng)期患者表觀正常腦白質(zhì)SUV值（r=0.790，P=0.010）和容積（r=0.810，P=0.010）均與腦脊液Aβ水平呈正相關(guān)關(guān)系［24］。陳晟和張敏教授合作團(tuán)隊(duì)首次以18F?florbetapir作為示蹤劑采用PET/MRI（PET與MRI一體化機(jī)）定量監(jiān)測1例急性播散性腦脊髓炎患者的髓鞘脫失和再生情況，預(yù)處理時(shí)，T2?FLAIR成像顯示受損白質(zhì)區(qū)存在多灶性高信號(hào)病變，PET圖像上標(biāo)注5個(gè)最大的受損白質(zhì)區(qū)并與小腦SUV值進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)受損白質(zhì)區(qū)18F?florbetapir攝取量顯著低于正常白質(zhì)，反映出受損白質(zhì)區(qū)的髓磷脂脫失；治療之后PET/MRI檢查顯示，受損白質(zhì)區(qū)高信號(hào)病變體積減少，18F?florbetapir攝取量增加，但仍低于正常白質(zhì)，反映出髓鞘再生不完全［25］。此后，又納入23例多發(fā)性硬化患者以及9例健康對(duì)照者行18F?florbetapir PET/MRI顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與表觀正常腦白質(zhì)相比，多發(fā)性硬化患者局灶性受損白質(zhì)區(qū)18F?florbetapir攝取量減少，疾病修飾治療后，多發(fā)性硬化者受損白質(zhì)區(qū)分布體積比（DVR）降低，臨床擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）評(píng)分隨總脫髓鞘負(fù)荷指數(shù)（DVR×T2Load）減少而降低，提示18F?florbetapir具有良好的定量監(jiān)測多發(fā)性硬化患者療效的價(jià)值。上述研究表明，18F?florbetapir PET/MRI對(duì)于定量評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病進(jìn)展有很大潛力，未來還可用于評(píng)估新療法對(duì)促進(jìn)髓鞘再生的療效［26］。

4.18F?flutemetamol18F?flutemetamol也是一種最早用于阿爾茨海默病的示蹤劑之一［27］，但是目前尚無直接用于人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的報(bào)道。最近有研究綜合比較11C?PIB、18F?florbetaben、18F?florbetapir、18F?flutemetamol這4種硫磺素衍生物示蹤劑的顯像效果，分別對(duì)4只狒狒行4種示蹤劑的PET顯像，比較其標(biāo)準(zhǔn)化攝取值率（SUVR）、結(jié)合能力（BP）和DVR值，結(jié) 果 顯示，18F?florbetapir的SUVR值最 高，18F?florbetaben的BP值 最 高，DVR值二者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而18F?flutemetamol和11C?PIB的SUVR、BP、DVR值均低于18F?florbetapir和18F?florbetaben［28］。18F?florbetapir和18F?florbetaben具有更高的髓鞘攝取量和更長的半衰期，故認(rèn)為二者是更具有應(yīng)用前景的髓鞘顯像示蹤劑［28］。然而該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果受限于動(dòng)物模型，目前尚未直接用于各種示蹤劑在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中的對(duì)比研究。

四、其他示蹤劑

1.18F?3氟?4氨基吡啶除上述研究較多的示蹤劑外，還有一些基于不同原理的潛在示蹤劑。4?氨基吡啶即多發(fā)性硬化的治療藥物達(dá)伐吡啶（dalfampridine），可與暴露的鉀離子通道結(jié)合，從而部分恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)以緩解多發(fā)性硬化癥狀［29］。受此啟發(fā)，研究者測試幾種4?氨基吡啶的含氟衍生物與鉀離子通道的結(jié)合能力，最終發(fā)現(xiàn)3氟?4氨基吡啶（3?F?4?AP）的預(yù)期效果最佳［29］。正常有髓鞘的神經(jīng)元鉀離子通道通常埋在髓鞘內(nèi)，一旦軸索發(fā)生脫髓鞘改變，其電壓門控性鉀離子通道（VGKC）暴露，可被18F標(biāo)記的3?F?4?AP特異性結(jié)合，其在脫髓鞘區(qū)的顯像效果已經(jīng)大鼠和恒河猴模型證實(shí)［30］。雖然此類示蹤劑目前尚處于臨床前模型階段，但未來很可能成為特異性更強(qiáng)的脫髓鞘標(biāo)志物［29］。此外，18F?3?F?4?AP具有上述所有示蹤劑不可比擬的優(yōu)勢(shì)，其特異性結(jié)合脫髓鞘區(qū)后呈陽性顯像，顯然，陽性顯像可以顯著提高PET捕捉到病變區(qū)域的敏感性，且對(duì)測量病灶大小等方面更具優(yōu)勢(shì)［30］。

2.轉(zhuǎn)位蛋白配體示蹤劑激活的小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體外膜表達(dá)上調(diào)一種相對(duì)分子質(zhì)量為18×103的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TSPO，有助于監(jiān)測疾病相關(guān)神經(jīng)炎癥［31］。18F?DPA714是18F標(biāo) 記 的 第2代TSPO特 異 性 配 體。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型大鼠高表達(dá)TSPO，以18F?DPA714作為示蹤劑，可以可視化監(jiān)測大鼠脊髓炎癥反應(yīng)，為監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性病變，特別是脊髓炎癥性病變提供了一種敏感性較高的影像學(xué)技術(shù)［32］。然 而，第2代TSPO示 蹤劑并未在臨床得以廣泛應(yīng)用，主要是由于TSPO基因（rs6971）單核苷酸多態(tài)性（SNP）導(dǎo)致氨基酸改變（A147T）和結(jié)合親和力降低［33］。除行PET顯像外，還需要進(jìn)行基因多態(tài)性分析限制第2代TSPO示蹤劑的臨床應(yīng)用。目前，已經(jīng)開發(fā)出了第3代TSPO示蹤劑——18F?GE?180，無需行基因檢測［34］。最近有研究嘗試將18F?GE?180用于監(jiān)測阿爾茨海默病模型小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞激活，發(fā)現(xiàn)早期監(jiān)測小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)可預(yù)測PS2APP小鼠（一種阿爾茨海默病小鼠模型）認(rèn)知功能改善［35］。第3代TSPO示蹤劑在阿爾茨海默病模型中的應(yīng)用是一個(gè)良好開端，未來有望在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型引入18F?GE?180示蹤劑，并進(jìn)入臨床。

五、展望

隨著新的一體化雙模式PET/MRI顯像設(shè)備的問世，結(jié)合PET分子水平成像及MRI高軟組織分辨率的優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)解剖結(jié)構(gòu)、功能、代謝、生化影像的實(shí)時(shí)融合。并且，PET/MRI相比傳統(tǒng)PET/CT輻射更低［36］，對(duì)于需反復(fù)行影像學(xué)檢查監(jiān)測髓鞘脫失和再生的患者無疑更安全。

目前的PET/MRI技術(shù)還相對(duì)不成熟，在軟硬件以及衰減校正算法等方面的研發(fā)將是未來發(fā)展方向之一。需開展大樣本隨機(jī)對(duì)照研究將PET/MRI與其他影像學(xué)檢查技術(shù)如CT、PET/CT、MRI等比較以進(jìn)一步確定臨床價(jià)值。其次，還需比較PET/MRI與PET/CT的成本效益以優(yōu)化檢查方案的選擇，研究顯示，靜電干擾和低頻磁場中電離輻射的基因毒性可能增加［37］，因此有必要研究與MRI同時(shí)成像時(shí)PET示蹤劑的安全性。盡管更高場強(qiáng)的PET/MRI可能提供良好的解剖信息和提高fMRI成像的性能，但是關(guān)于其潛在不良反應(yīng)和成本效益有待進(jìn)一步研究。再次，PET/MRI的適應(yīng)證、規(guī)范化檢查流程、圖像獲取參數(shù)以及示蹤劑和注射方案等均待進(jìn)一步確定。

PET/MRI作為目前最先進(jìn)的影像學(xué)技術(shù)，其有機(jī)整合成一體的新型多模態(tài)醫(yī)學(xué)影像系統(tǒng)，結(jié)合MRI系統(tǒng)的軟組織高分辨率和多參數(shù)多功能成像特性及PET系統(tǒng)的放射性示蹤劑代謝高敏感性和數(shù)據(jù)定量化特性，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究較其他檢查方法更具優(yōu)勢(shì)，有助于臨床醫(yī)師根據(jù)患者個(gè)體化特征再結(jié)合髓鞘化潛能進(jìn)行分層，與臨床預(yù)后顯著相關(guān)。未來PET/MRI應(yīng)用于神經(jīng)退行性變和脫髓鞘疾病以外的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病也非常值得期待。

利益沖突無