尿素聯(lián)合博來霉素治療喉部血管瘤臨床觀察

柳楊凡，臧艷姿，李靖，萬保羅

1鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，鄭州 450000；2河南省人民醫(yī)院

臨床對于血管瘤的診療已有長足認(rèn)識(shí)，但對其在咽喉中的發(fā)病機(jī)制仍不是十分清楚[1]。雖然咽喉部血管瘤大多沒有特異表現(xiàn)，但由于咽喉部位的特殊性，位于該位置的血管瘤一旦瘤體破裂，患者往往止血困難，易發(fā)生窒息導(dǎo)致死亡。目前，對于咽喉部血管瘤的治療并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及指南，臨床以博來霉素及其他硬化劑瘤內(nèi)注射為主；而高濃度尿素可使血管瘤內(nèi)細(xì)胞脫水萎縮纖維化，作為血管瘤的治療藥物也得到臨床肯定[2]；但兩者結(jié)合應(yīng)用則少有報(bào)道。本研究采用尿素聯(lián)合博來霉素治療咽喉部血管瘤20例，取得良好療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年9月～2018年12月收治的咽喉部血管瘤患者40例，男22例，女18例；年齡12～69歲。主訴中并無特異性，大多以咽部異物感做喉鏡檢查發(fā)現(xiàn)21例，聲嘶就診者8例，以疼痛且痰中偶帶血絲者6例，運(yùn)動(dòng)或平躺感憋氣者5例。血管瘤可分布于下咽壁，梨狀窩，會(huì)厭，喉室，聲帶，杓會(huì)厭襞各處，可呈類圓形或結(jié)節(jié)腫物突出于黏膜表面，也可無規(guī)則多處散布呈暗紅色或紫紅色腫塊。所有患者隨機(jī)分為觀察組和對照組各20例。

1.2 尿素、博來霉素治療方法 觀察組：采用40%復(fù)方尿素溶液(河南省人民醫(yī)院血管瘤科)5 mL，博來霉素1.5萬U(可用注射用水5～6 mL稀釋)，1 mL地塞米松混合藥液注射。對照組：采用博來霉素1.5萬U(可用注射用水5～6 mL稀釋)，1 mL地塞米松混合藥液注射。兩組除注射用藥不同外其他治療均相同。注射采用自制注射器長約20 cm小兒輸液頭皮針，去除針頭端長柄，采用輸液貼綁于喉鉗上，這樣既可以深達(dá)咽喉深處，也不會(huì)遮擋手術(shù)視野。兩組患者均在全麻滿意后置支撐喉鏡達(dá)血管瘤處，可從最隆起處注射再根據(jù)腫物大小各部位分散刺入，每次打入不超過1～1.5 mL藥液。腫物根基部可將自制針頭彎曲后刺入可保證瘤體整體藥液作用發(fā)揮最大效果。當(dāng)瘤體黏膜泛白變韌可停止注射，針頭拔出后出血處可采用提前準(zhǔn)備的腎上腺素棉片按壓片刻即可止血滿意。每次注射博來霉素劑量不超過1.5萬U。術(shù)后輔以布地奈德霧化消腫，密切關(guān)注患者呼吸，發(fā)熱，手術(shù)部位疼痛及時(shí)記錄是否有不良反應(yīng)情況。術(shù)后第2天、4天查喉鏡記錄注射處是否有糜爛、破潰和是否有聲帶固定等情況。術(shù)后15 d復(fù)查喉鏡查看血管瘤消退情況，為保證用藥最大起效時(shí)間和降低博來霉素多次注射藥物副作用，兩次注射治療間隔以15～20 d為宜。

1.3 觀察方法 療效判定標(biāo)準(zhǔn)：主要根據(jù)喉鏡來評價(jià)療效，參照《實(shí)體瘤治療療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[3]評價(jià)指標(biāo)：①治愈：瘤體消失，黏膜顏色無異常，隨訪半年無復(fù)發(fā)；②顯效：瘤體縮小小于50%，形態(tài)與功能明顯改善；③有效：瘤體縮小<50%，瘤體周圍黏膜顏色變淺；④無效：經(jīng)過多次治療后，瘤體無明顯縮小或繼續(xù)增大。效果滿意：第一次注射后15天復(fù)查喉鏡瘤體消失或瘤體縮小>50%例數(shù)總和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

觀察組一次性治愈9例(45%)、顯效7例(35%)、有效4例(20%)、無效0例(0)，效果滿意16例(80%);對照組一次性治愈2例(10%)、顯效8例(40%)、有效9例(55%)、無效1例(5%)，效果滿意10例(50%);兩組治愈率及效果滿意率比較，P均<0．05；觀察組第一次治療后發(fā)生呼吸困難0例、少量滲血4例、發(fā)熱3例、輕微潰瘍0例、氣管切開1例，對照組分別為2、9、7、2、2例，兩組比較，P>0.05。觀察組及對照組治療次數(shù)分別為(1.3±0.336)、(2.5±0.348)次，兩組比較，P<0．05；觀察組最終治愈20例(100%)，對照組最終治愈17例(85%)、顯效2例(10%)、有效1例(5%)，兩組比較，P>0.05。

3 討論

咽喉部血管瘤多為海綿狀血管瘤，臨床上劃分為靜脈畸形，占血管畸形的絕大多數(shù)[4]。血管畸形在胚胎發(fā)育即存在血管發(fā)育異常，其血管內(nèi)皮雖然結(jié)構(gòu)正常，但彈性纖維層的缺如使其一直呈囊狀向周圍生長[5]，早產(chǎn)兒及低體質(zhì)量新生兒發(fā)病率更高[6]。咽喉部海綿狀血管瘤表面光滑，局部隆起或結(jié)節(jié)樣凸起黏膜表面，呈暗紫色或紫紅色，往往沒有特性臨床表現(xiàn)。該病為發(fā)展緩慢的良性病變，但卻是終生生長形勢[7]。血管瘤可生長于人體各個(gè)部位，咽喉部總體并不多見[8]，但是咽喉部位隱蔽，很多患者發(fā)現(xiàn)時(shí)就已生長呈一定規(guī)模，一旦瘤體破裂，部位止血困難和窒息有很高的死亡概率。針對于咽喉部血管瘤的治療并沒有標(biāo)準(zhǔn)和指南，臨床上采用的方法也是多種多樣，包括激光，冷凍，支撐喉鏡下等離子消融和硬化劑注射以及更早采用的喉裂開手術(shù)。但就安全性，療效和對患者的損傷康復(fù)綜合考慮，目前臨床大多采用瘤內(nèi)硬化劑注射為主。硬化劑的選擇也是多種，現(xiàn)采用平陽霉素[9]，博來霉素[10]和聚桂醇[11]都在臨床取得不錯(cuò)的效果。聚桂醇價(jià)格高于前兩者，目前也沒有研究確切表明其效果高于平陽霉素和博來霉素，所以就價(jià)格原因往往不作為首選。我科之前也常選擇平陽霉素治療血管瘤，療效得到肯定，但近些年國內(nèi)平陽霉素一直缺貨，越來越多的醫(yī)院選擇博來霉素治療血管瘤而且達(dá)到滿意效果。

博來霉素為含多種糖肽的復(fù)合抗生素，其能與金屬離子形成復(fù)合物后產(chǎn)生超氧使DNA鏈斷裂，干擾了DNA復(fù)制，作用G2期細(xì)胞，阻止腫瘤的生長繁殖，瘤內(nèi)注射后可使血管瘤萎縮纖維化[12]。但博來霉素不具有靶向性，注射后瘤內(nèi)血藥濃度很快降低，實(shí)際瘤體內(nèi)作用有限，這也將增加注射次數(shù)。但是增加博來霉素劑量又會(huì)造成肺纖維化、發(fā)熱和骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)增高[13]，咽喉部注射還有造成聲帶固定的風(fēng)險(xiǎn)[14]，所以安全有效又能減少患者負(fù)擔(dān)痛苦的治療方法也一直是臨床研究的方向。尿素治療血管畸形療效確切，在臨床上運(yùn)用已有將近30年的歷史。尿素為人正常代謝產(chǎn)物區(qū)別于其他硬化劑，可與人體相容，即使大量使用也不會(huì)體內(nèi)蓄積，毒副作用小[15]。尿素治療血管瘤的機(jī)制主要為：①注射后腫瘤迅速脫水產(chǎn)生無菌急性反應(yīng)，瘤體也隨之泛白變韌，待炎癥消散萎縮后，就會(huì)新生正常結(jié)締組織[16]。②尿素具有可阻止血管瘤細(xì)胞增殖的細(xì)胞毒性，破壞細(xì)胞基質(zhì)及細(xì)胞器酶系統(tǒng)抑制多核苷酸代謝。③高濃度的尿素還可使蛋白多肽鏈產(chǎn)生改變從而使蛋白溶解變性。④尿素還可使畸形的血管內(nèi)產(chǎn)生壞死血栓造成管腔閉塞阻止瘤體生長[17]。將兩者聯(lián)合應(yīng)用目前國內(nèi)報(bào)導(dǎo)較少，我科利用兩者各自特性瘤內(nèi)注射治療咽喉部血管瘤，目前取得不錯(cuò)的效果，較單獨(dú)使用博來霉素療效顯著。在本次研究中發(fā)現(xiàn)，第一次注射治療后觀察組有9例得到了治愈，瘤體縮小恢復(fù)至正常黏膜，對照組中僅有2例治愈，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。體積較大血管瘤需多次注射才能完全治愈，考慮到注射藥劑的副作用以及最大程度減輕患者痛苦，提高單次療效和減少注射次數(shù)是血管瘤注射治療的中心。在注射次數(shù)上觀察組全部得到治愈，其中最多注射次數(shù)為3次，平均(1.3±0.336)次。對照組中有17例治愈，其中最大注射次數(shù)為5次，平均(2.5±0.348)次，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可見兩者聯(lián)合治療的療效再次得到了肯定。通過本次研究兩者聯(lián)合的優(yōu)勢為：①尿素和博來霉素聯(lián)合通過各自不同機(jī)制治療血管瘤效果更佳。②尿素藥效溫和與博來霉素藥液混合，一定程度也稀釋了注射博來霉素濃度，減輕注射后的不良反應(yīng)。③尿素除發(fā)揮自身作用使血管瘤脫水纖維化外還可局部形成血栓[18]，這樣可使原本沒有靶向的博來霉素在瘤體內(nèi)作用更長時(shí)間而不會(huì)迅速流向外周血降低藥效濃度。④聯(lián)合運(yùn)用可使瘤灶縮小，腫脹程度減輕，降低注射后堵塞氣道的風(fēng)險(xiǎn)。⑤混合藥液安全性更高，注射后瘤體立即呈現(xiàn)淺白色，瘤體變韌降低注射后針孔出血或瘤體破裂風(fēng)險(xiǎn)。⑥最重要是減少注射治療次數(shù)達(dá)到效果滿意，大大減輕了患者痛苦與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

總之，尿素聯(lián)合博來霉治療咽喉部血管瘤起效更迅速，不良反應(yīng)少，且注射次數(shù)少，最終治愈率高。