• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    miRNA在胃腸道間質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展及診治中作用的研究進展

    2020-12-31 20:29:02姚志恒錢波
    山東醫(yī)藥 2020年12期
    關(guān)鍵詞:伊馬替尼胃腸道惡性

    姚志恒,錢波

    安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院,合肥 230000

    胃腸間質(zhì)瘤(GIST)是最常見的胃腸道間葉組織來源腫瘤,可發(fā)生于消化道的任何部位,以胃(約60%)和小腸(約35%)多見,也有少數(shù)病例可發(fā)生在消化道以外。現(xiàn)已證明,原癌基因c-kit和PDGFRA的獲得性突變是GIST發(fā)生的中心事件,但有關(guān)GIST的發(fā)病機制、早期診斷和耐藥等方面仍存在諸多難題。微小RNA(miRNA)是一種小的(21~25個核苷酸)非編碼RNA,其與胃癌、乳腺癌、肝癌等多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。GIST作為常見的胃腸道腫瘤,miRNA在腫瘤細(xì)胞增殖、分化和凋亡等過程發(fā)揮重要作用。近些年來,有關(guān)miRNA與GIST發(fā)生發(fā)展、診斷、治療相關(guān)性的研究越來越多,發(fā)現(xiàn)兩者之間有密切的聯(lián)系。現(xiàn)就miRNA在GIST發(fā)生發(fā)展、診斷、治療中的作用研究進展情況綜述如下。

    1 miRNA在GIST發(fā)生發(fā)展中的作用

    1.1 miRNA與GIST增殖與遷移 魏偉等[1]通過miRNA芯片與RT-PCR技術(shù)對比檢測間質(zhì)瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞中的miRNA,顯示胃間質(zhì)瘤有特異性的miRNA表達(dá)譜,通過上調(diào)miR-3178和miR-193a-5p的表達(dá)可能抑制間質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、促進凋亡。廖玉婷等[2]利用miRNA芯片及PCR技術(shù)從間質(zhì)瘤細(xì)胞中篩選出10個差異性表達(dá)的miRNA,發(fā)現(xiàn)miR-301a表達(dá)上調(diào)最明顯,其表達(dá)量與性別、年齡、腫瘤發(fā)病部位等因素?zé)o關(guān),與腫瘤危險度分級、腫物直徑、腫物細(xì)胞核分裂象和壞死情況相關(guān),表明過表達(dá)miR-301a能顯著增強GIST細(xì)胞的增殖能力。Ling等[3]發(fā)現(xiàn),miRNA-182在人GIST中的表達(dá)上調(diào),其過表達(dá)增加了GIST-T1細(xì)胞的生長、增殖,減少凋亡,促進GIST細(xì)胞的集落形成和遷移。已有研究表明,miR-218能夠抑制骨肉瘤細(xì)胞的侵襲和遷移。Tu等[4]發(fā)現(xiàn),miR-218在GIST中表達(dá)下調(diào),其靶基因為KIT,通過負(fù)載納米顆粒的miR-218轉(zhuǎn)染,不僅可以提高表達(dá)的穩(wěn)定性,而且對細(xì)胞增殖的抑制作用明顯增強。Yamamoto等[5]通過對19例GIST進行miRNA芯片分析,發(fā)現(xiàn)miRNA-133b在GIST中低表達(dá),尤其是在高度惡性的間質(zhì)瘤患者中下調(diào)更為明顯,進一步的作用靶點分析提示miRNA-133b下調(diào)后導(dǎo)致fascin-1(一種肌動蛋白結(jié)合蛋白)的過表達(dá),fascin-1被證實促進腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移,該實驗證明下調(diào)miRNA-133b促進間質(zhì)瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移可能是通過上調(diào)fascin-1的表達(dá)實現(xiàn)的。張林等[6]發(fā)現(xiàn),miR-376-3p在胃間質(zhì)瘤中明顯下調(diào),對轉(zhuǎn)染miR-376-3p后的間質(zhì)瘤細(xì)胞通過Western blotting法和PT-PCR法、CCK8法、流式細(xì)胞儀、Transwell法分別檢測人類同源基因7(CASP-7)表達(dá)、細(xì)胞活性、凋亡率及遷移能力,結(jié)果顯示CASP-7 mRNA及蛋白水平顯著上調(diào),細(xì)胞增殖、遷移能力明顯受到抑制,細(xì)胞凋亡增強。Isosaka等[7]使用TaqMan miRNA芯片分析miRNA表達(dá)譜、亞硫酸氫鹽焦磷酸測序分析DNA甲基化,發(fā)現(xiàn)miR-34a和miR-335表達(dá)下調(diào),且它們的CpG島在GIST-T1細(xì)胞和大多GIST標(biāo)本中被甲基化。轉(zhuǎn)染后高表達(dá)的miR-34a和miR-335,可以抑制GIST-T1細(xì)胞的增殖,并且miR-34a能夠抑制細(xì)胞的遷移和侵襲。

    1.2 miRNA與GIST增殖凋亡的調(diào)控 Pantaleo等[8]使用miRNA微陣列對KIT/PDGFRA基因突變體和KIT/PDGFRA野生型GIST細(xì)胞株進行全基因組miRNA檢測,發(fā)現(xiàn)存在3個miRNA-mRNA潛在的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[IGF1R→miR-139-5p/miR-455/let-7b、周期蛋白依賴激酶6(CDK6)→miR-139-5p/let-7b和CD44→miR-330-3p],其中miR-139-5p、let-7b、miR-455-5p、miR-330-3p在KIT/PDGFRA突變體GIST中表達(dá)上調(diào)。第1個IGF1R調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中IGF1R是激素胰島素樣生長因子1的細(xì)胞表面受體,可引起細(xì)胞的過度增殖,通過上調(diào)miR-139-5p、miR-455、let-7b能夠調(diào)控IGF1R,抑制細(xì)胞的生長,其中前兩者起到主要的調(diào)控作用,后者作用相對次要;第2個CDK6調(diào)控網(wǎng)絡(luò),CDK6作為一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑,可以促進哺乳動物細(xì)胞增殖,過表達(dá)的miR-139-5p、let-7b可以下調(diào)CDK6的表達(dá),抑制細(xì)胞的增殖,提示在GIST中發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用;第3個CD44調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中,CD44是具有多種生物學(xué)功能的因子,可以通過多種途徑介導(dǎo)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移,包括血管生成、細(xì)胞存活和細(xì)胞遷移,實驗發(fā)現(xiàn)miR-330-3p可以和CD44結(jié)合,可能抑制GIST細(xì)胞的增殖,促進細(xì)胞凋亡。miRNA可能通過直接調(diào)控CD44、CDK6等信號因子的表達(dá),從而影響GIST的細(xì)胞學(xué)功能,促進或抑制腫瘤的生長轉(zhuǎn)移。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn),miR-148b-3p在GIST中表達(dá)下調(diào),進一步的靶基因預(yù)測分析顯示miR-148b-3p可以通過直接與KIT的3′-UTR結(jié)合來調(diào)控KIT表達(dá),并且對細(xì)胞增殖、遷移和侵襲起抑制作用,研究還發(fā)現(xiàn)miR-148b-3p能與伊馬替尼產(chǎn)生協(xié)同抑制作用,增強細(xì)胞對伊馬替尼的敏感性。Liu等[10]發(fā)現(xiàn),miR-137在GIST的臨床標(biāo)本中表達(dá)顯著下調(diào),miR-137的表達(dá)可以通過下調(diào)Twist1調(diào)控EMT從而減少GIST細(xì)胞遷移,導(dǎo)致G1細(xì)胞周期阻滯,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Koelz等[11]發(fā)現(xiàn),與其他腫瘤相比,miR-221和miR-222在大多數(shù)GIST中表達(dá)均下調(diào),miR-221/222表達(dá)水平與KIT的表達(dá)密切相關(guān),尤其是在KIT表達(dá)陰性和陽性腫瘤之間相關(guān)性更加密切,miR-221和miR-222的表達(dá)水平在KIT陽性的GIST中明顯受到抑制,而在KIT陰性的GIST中表達(dá)完全相反。Ihle等[12]研究認(rèn)為,miR-221和miR-222可以降低細(xì)胞活力、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、通過KIT/AKT信號級聯(lián)調(diào)控增殖。Yun等[13]通過分析三種miRNA(miR-221、miR-193a和miR-494)對KIT mRNA的下調(diào)效率,發(fā)現(xiàn)miR-494是惟一誘導(dǎo)KIT顯著下調(diào)的miRNA,進一步調(diào)控機制研究顯示,miR-494的抑制作用主要是通過直接作用于其靶基因KIT和Survivin,進而干擾細(xì)胞周期實現(xiàn)的。其中Survivin是miR-494的靶基因,其表達(dá)與miR-494在GIST組織中的含量呈負(fù)相關(guān)。Kim等[14]發(fā)現(xiàn),GIST中miR-494表達(dá)下調(diào),并且與KIT表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),通過誘導(dǎo)miR-494過表達(dá),可以下調(diào)KIT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下游分子AKT和STAT3的表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,并伴有G1期和S期細(xì)胞比例增加。

    1.3 miRNA與GIST惡性度 肖軍等[15]通過對正常組織、低危GIST、高危GIST中miRNA的對比分析,發(fā)現(xiàn)miR-17-3p、miR-17-5p及miR-20a-5p在GIST中表達(dá)顯著下調(diào),其中miR-17-3p、miR-17-5p在正常組織中的表達(dá)與腫瘤組織比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,但是在低危組和中高危組GIST中表達(dá)無明顯差異;miR-20a-5p的表達(dá)在正常組織、低危組和中高危組GIST之間均有差異性,且隨著惡性度增加而表達(dá)下降,表明miR-17-3p、miR-17-5p、miR-20a-5p與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移與惡性度等相關(guān),尤其miR-20a-5p在間質(zhì)瘤的惡性轉(zhuǎn)歸中可能存在重要作用。姚冬雪等[16]發(fā)現(xiàn),miRNA-206在胃間質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào),且在核分裂像≥5/50 HPF及Fletcher分級中/高危病例中miRNA-206下調(diào)更為明顯,其他病理因素(性別、年齡、腫瘤直徑)并沒有對miRNA-206的表達(dá)產(chǎn)生明顯影響,說明miRNA-206與胃間質(zhì)瘤惡性度相關(guān)。Niinuma等[17]通過miRNA微陣列分析了32例GIST患者的miRNA表達(dá)譜,發(fā)現(xiàn)miR-186表達(dá)下調(diào),尤其在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST中下調(diào)更明顯,表明該miRNA的下調(diào)促進了腫瘤細(xì)胞的遷移,與患者風(fēng)險等級和預(yù)后不佳有關(guān)。Niinuma等[18]利用miRNA微陣列及PT-PCR技術(shù)對GIST標(biāo)本進行分析,發(fā)現(xiàn)miR-196a在高危GIST中明顯上調(diào),而在低?;蛑形IST中明顯下調(diào),表明miR-196a與GIST標(biāo)本的高危分級、轉(zhuǎn)移和預(yù)后不佳可能相關(guān)。Gyvyte等[19]使用RNA測序法對15對GIST標(biāo)本及其周圍正常組織進行了高通量miRNA分析,發(fā)現(xiàn)110個miRNA(上調(diào)34個,下調(diào)76個)在GIST中差異表達(dá)。選擇其中高表達(dá)的21個miRNA進一步研究,發(fā)現(xiàn)19個miRNA與GIST相關(guān),其中6個miRNA(miR-133a-3p、miR-133b、miR-200c-3p、miR-509-3p、miR-483-5p、miR-675-3p)已經(jīng)被證明在GIST中具有調(diào)控作用(前三者下調(diào),后三者上調(diào)),其余13個miRNA為新發(fā)現(xiàn)與GIST相關(guān)的,新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)miRNA包括miR-200家族成員(miR-200c-3p、miR-200a-3p、miR-200b-3p、miR-429、miR-141-3),這些家族成員在其他研究中顯示與腫瘤的預(yù)后和診斷相關(guān),另外miR-192/215參與腫瘤相關(guān)p53網(wǎng)絡(luò),miR-375在胃癌中下調(diào),影響細(xì)胞增殖。miRNA富集分析發(fā)現(xiàn),miR-141-3p的表達(dá)與KIT基因之間存在高度的負(fù)相關(guān),而miR-375只表現(xiàn)為中度負(fù)相關(guān),在富集的miRNA中只有miR-200a-3p與PDGFRA表現(xiàn)出顯著的負(fù)相關(guān)性。在miRNA與GIST組織學(xué)特性的實驗中,通過表型分析顯示miR-509-3p表達(dá)上調(diào),尤其在上皮樣細(xì)胞和混合型細(xì)胞中高表達(dá),miR-215-5p表達(dá)下調(diào),且與GIST的危險程度呈中度負(fù)相關(guān),已有研究顯示miR-215-5p在結(jié)腸癌和胰腺癌中發(fā)揮腫瘤抑制因子作用,成為預(yù)后不良的生物標(biāo)志物。

    2 miRNA在GIST診斷中的作用

    2.1 miRNA與間質(zhì)瘤良惡性鑒別 Shi等[20]通過基因芯片對差異性表達(dá)的miRNA篩選,結(jié)果顯示GIST惡性組與交界組相比,相差倍數(shù)2倍以上的miRNA有14個,上調(diào)的有5個(miRNA-720、miRNA-221、miRNA-130b、miRNA-10b、miRNA-135b),下調(diào)的有9個(miRNA-326、miRNA-24-1、miRNA-145、miRNA-488、miRNA-218、miRNA-34a、miRNA-675、miRNA-335、miRNA-505),其中表達(dá)差異最明顯的有4個,分別為miR-221(25.58倍)、miR-135b(25.35倍)、miR-675(5.69倍)、miR-218(66.56倍)。以往研究發(fā)現(xiàn),miR-135b與結(jié)腸癌、前列腺癌相關(guān);miR-675在結(jié)腸癌中起著癌基因的作用,并且可用于鑒別腎上腺皮質(zhì)腺癌與腺瘤;miR-218可能與非小細(xì)胞肺癌、胃癌有關(guān)系;miR-221與GIST的惡性程度相關(guān),且在其靶基因KIT陽性的GIST相較于KIT陰性的表達(dá)顯著降低。同樣地,Tong等[21]通過檢測不同類型GIST(良性、交界性、惡性)中miRNA表達(dá)譜,研究miRNA與GIST惡性進展間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)在GIST的惡性轉(zhuǎn)歸中存在多種miRNA的失調(diào),let-7c、miR-218、miR-488、miR-4683、miR-34c-5p和miR-4773 這6個miRNA在良性GIST與惡性GIST中差異性表達(dá),前四者在良性組中上調(diào),后兩者下調(diào);miR-29b-2、let-7c、miR-891b、miR-218、miR-204、miR-204-3p、miR-628-5p、miR-744、miR-29c、miR-625和miR-196a在邊緣組和惡性組中差異表達(dá),miR-196a在邊緣組中下調(diào),其余上調(diào),let-7c、miR-218、miR-628-5p、miR-204、miR-891b、miR-488、miR-145、miR-891a、miR-34c-5p和miR-196a在非惡性組與惡性組中差異表達(dá),非惡性組中低表達(dá)的只有miR-196a和miR-34c-5p,其余的miRNA高表達(dá)。在其他的腫瘤研究中發(fā)現(xiàn),let-7c在惡性腫瘤中的低表達(dá)促進了細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移;miR-218可以負(fù)調(diào)控KIT蛋白的表達(dá),抑制GIST細(xì)胞的增殖和侵襲;miR-34c下調(diào)了ULBP2的表達(dá),降低了NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別能力,可能促進了腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移;miR-196a在癌組織中的上調(diào)與腫瘤直徑、pT期、pN期及生存時間有關(guān),miR-196a下調(diào)可抑制癌細(xì)胞增殖。上述實驗所篩選出的miRNA有可能成為鑒別間質(zhì)瘤良惡性以及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo),為后續(xù)的治療提供了有力的臨床數(shù)據(jù)支持,但其檢測的準(zhǔn)確度及靈敏度有待于進一步的研究。

    2.2 miRNA與胃腸道內(nèi)外間質(zhì)瘤鑒別 林慧等[22]通過研究miRNA表達(dá)譜反映GIST與胃腸道外間質(zhì)瘤(EGIST)關(guān)系,發(fā)現(xiàn)GIST腸道表型組與胃部表型組相比,有7個miRNA上調(diào)(miR-383、miR-1275、miR-193b、miR-139-3p、miR-663、miR-886-3p、miR-664),有5個發(fā)生下調(diào)(miR-30e、miR-186、miR-10a、miR-199b-5p、miR-218)。比較GISTs和EGISTs的表達(dá)譜發(fā)現(xiàn),僅有3個miRNA的表達(dá)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,提示GISTs和EGISTs的miRNA表型基本相似,也支持了絕大部分EGISTs實質(zhì)上來源于GISTs的觀點。通過該實驗我們可以得知胃腸道很可能成為間質(zhì)瘤的原發(fā)部位,并且轉(zhuǎn)移到胃腸道外。

    3 miRNA在GIST治療中的作用

    3.1 miRNA與伊馬替尼耐藥性檢測 Kou等[23]通過檢測繼發(fā)性伊馬替尼耐藥GIST患者、伊馬替尼敏感GIST患者和健康對照組血清miRNA表達(dá)譜,發(fā)現(xiàn)miR-518e-5p和miR-548e在繼發(fā)性伊馬替尼耐藥組血清中明顯增高,且miR-518e-5p對于伊馬替尼耐藥、敏感GIST患者以及正常對照組區(qū)分的靈敏度為99.8%,特異性為82.1%,與臨床病理特征(核分裂水平、轉(zhuǎn)移等)無相關(guān)性。該實驗表明血清miR-518e-5p可作為是一種潛在的生物標(biāo)志物,成為早期檢測和診斷繼發(fā)性伊馬替尼耐藥GIST的新思路。

    3.2 miRNA與伊馬替尼敏感性 Zhang等[24]利用微列陣分析發(fā)現(xiàn)了與伊馬替尼耐藥性相關(guān)的5個關(guān)鍵miRNA,在這5個miRNA中,與伊馬替尼耐藥靈敏度顯著相關(guān)的有miR-28-5p和miR-125a-5p。這2種miRNA的高表達(dá),可以上調(diào)KEGG和GnRH信號通路的表達(dá),進而影響GIST對伊馬替尼的藥物靈敏度,并且該miRNA的表達(dá)情況和GIST患者伊馬替尼治療效果密切相關(guān)。支小飛等[25]發(fā)現(xiàn),伊馬替尼耐藥GIST細(xì)胞株中miRNA-145表達(dá)明顯下調(diào),同時三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白亞家族C成員1(ABCC1)蛋白表達(dá)增多,轉(zhuǎn)染耐藥GIST細(xì)胞后高表達(dá)miRNA-145,ABCC1蛋白表達(dá)明顯下調(diào),對于伊馬替尼靈敏度也顯著增強。提示miRNA-145可能通過下調(diào)ABCC1蛋白的表達(dá),增加伊馬替尼耐藥GIST細(xì)胞的藥物靈敏度。Cao等[26]研究伊馬替尼耐藥GIST細(xì)胞中miRNA-21的表達(dá),發(fā)現(xiàn)miRNA-21表達(dá)明顯下調(diào),Bcl-2基因表達(dá)上調(diào),通過轉(zhuǎn)染高表達(dá)miRNA-21,可以逆轉(zhuǎn)GIST細(xì)胞對伊馬替尼的耐藥,抑制細(xì)胞增殖,并且增加凋亡。相關(guān)機制研究提示,miRNA-21可能通過和Bcl-2基因的3′-未翻譯區(qū)(3′-UTR)結(jié)合,下調(diào)Bcl-2基因的表達(dá),從而影響GIST細(xì)胞對伊馬替尼的靈敏度。Durso等[27]發(fā)現(xiàn),通過上調(diào)miRNA-221/222的表達(dá),可以增加GIST細(xì)胞對伊馬替尼的靈敏度,其機制可能是通過影響KIT基因的表達(dá),增加細(xì)胞的凋亡和抑制細(xì)胞增殖。

    3.3 miRNA與伊馬替尼耐藥 Shi等[28]通過基因芯片檢測GIST和伊馬替尼耐藥患者組織,發(fā)現(xiàn)表達(dá)差異的miRNA有10種,其中miR-1260b、miR-2964a-5p、miR-3907、miR-491-3p表達(dá)上調(diào),miR-518a-5p、miR-4466、miR-595、miR-221-3p、miR-3145-3p、miR-3655表達(dá)下調(diào)。已有研究提示,miR-518a-5p可能起到抑癌因子的作用,進一步研究GIST中miR-518a-5p的功能,發(fā)現(xiàn)miR-518a-5p可以和PIK3C2A基因的3′-UTR結(jié)合,下調(diào)該基因的表達(dá)。在GIST耐藥細(xì)胞中,miR-518a-5p表達(dá)下調(diào),可以上調(diào)PIK3C2A的表達(dá),參與GIST對伊馬替尼的耐藥。石園等[29]利用基因芯片分析伊馬替尼耐藥GIST中的miRNA的表達(dá),發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)的miRNA有13種,其中表達(dá)差異最明顯的是miR-15a、miR-1280、miR-320a、miR-15a表達(dá)上調(diào),后兩者表達(dá)下調(diào),提示miR-15a、miR- 1280、miR-320a可能與GIST耐藥相關(guān),但未作進一步的機制研究。不過在其他腫瘤中如胃癌,miR-15a可能通過作用于靶基因BCL-2、MCL1、ETS1、JUN等促進細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖;在膀胱癌中,miR-1280可通過調(diào)控靶基因ROCK1的表達(dá),抑制膀胱癌侵襲與轉(zhuǎn)移;miR-320a可通過直接作用β-catenin抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞增殖。Gao等[30]發(fā)現(xiàn),miR-320a在伊馬替尼耐藥患者中低表達(dá),該基因表達(dá)較低的患者,更易出現(xiàn)術(shù)后早期伊馬替尼耐藥。以上研究提示miRNA可能通過調(diào)控ABCC1、Bcl-2、PIK3C2A等基因表達(dá),進而影響與凋亡相關(guān)的信號通路如Wnt通路、IGF通路、TRPC5等,抑制間質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡,從而導(dǎo)致耐藥。

    綜上所述,間質(zhì)瘤是胃腸道常見的腫瘤之一,其生物學(xué)特性和癌癥有明顯差異,診斷和治療是現(xiàn)在研究的熱點。miRNA是一種非編碼RNA,被證實和間質(zhì)瘤增殖、分化、凋亡等生物學(xué)功能相關(guān),在診斷方面也有特殊的意義。今后,通過研究GIST中差異性表達(dá)的miRNA,進一步分析其作用靶點、作用機制及通路,對于闡釋GIST發(fā)生發(fā)展機制、輔助臨床診斷以及藥物治療等有著重要的臨床研究價值。

    猜你喜歡
    伊馬替尼胃腸道惡性
    體外仿生胃腸道模型的開發(fā)與應(yīng)用
    科學(xué)(2022年4期)2022-10-25 02:43:06
    惡性胸膜間皮瘤、肺鱗癌重復(fù)癌一例
    胃腸道間質(zhì)瘤的CT診斷價值
    卵巢惡性Brenner瘤CT表現(xiàn)3例
    甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化回聲與病變良惡性的相關(guān)性
    慢性粒細(xì)胞白血病患者發(fā)生伊馬替尼耐藥病例1例并文獻復(fù)習(xí)
    甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的臨床效果及其對免疫功能的影響
    多層螺旋CT在甲狀腺良惡性病變診斷中的應(yīng)用
    連花清瘟膠囊致胃腸道不良反應(yīng)1例
    FDA批準(zhǔn)擴大伊馬替尼在罕見胃腸癌患者中的應(yīng)用
    藥品評價(2012年8期)2012-12-08 12:45:01
    国产aⅴ精品一区二区三区波| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 人人妻人人看人人澡| 免费一级毛片在线播放高清视频| 中文亚洲av片在线观看爽| 啦啦啦免费观看视频1| 日韩三级视频一区二区三区| 在线观看免费午夜福利视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 久久久久久人人人人人| 九色成人免费人妻av| 亚洲精品久久国产高清桃花| 欧美国产日韩亚洲一区| 精品不卡国产一区二区三区| 久久久成人免费电影| 亚洲av第一区精品v没综合| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 欧美一级a爱片免费观看看| 麻豆成人av在线观看| 欧美在线黄色| 天堂√8在线中文| a级毛片a级免费在线| av欧美777| 国产精品影院久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 午夜免费成人在线视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 无限看片的www在线观看| 免费观看精品视频网站| 久久午夜综合久久蜜桃| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 精品日产1卡2卡| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 免费观看的影片在线观看| 青草久久国产| 好男人在线观看高清免费视频| 精品久久久久久久末码| 成年人黄色毛片网站| 观看美女的网站| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 亚洲美女黄片视频| 又紧又爽又黄一区二区| 免费在线观看日本一区| 成年免费大片在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 免费高清视频大片| 亚洲美女黄片视频| 国产av在哪里看| 男女下面进入的视频免费午夜| 在线观看一区二区三区| 国产真人三级小视频在线观看| 亚洲自拍偷在线| 欧美av亚洲av综合av国产av| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 日本在线视频免费播放| 亚洲国产精品合色在线| 一进一出好大好爽视频| 99国产精品一区二区蜜桃av| 老鸭窝网址在线观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲av片天天在线观看| 激情在线观看视频在线高清| 我的老师免费观看完整版| 99国产极品粉嫩在线观看| 麻豆国产97在线/欧美| av女优亚洲男人天堂 | 国产91精品成人一区二区三区| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产久久久一区二区三区| 亚洲av五月六月丁香网| 深夜精品福利| 精品无人区乱码1区二区| 欧美日本视频| 在线视频色国产色| 亚洲精品久久国产高清桃花| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产精品久久久av美女十八| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 麻豆国产97在线/欧美| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产精品亚洲美女久久久| 国产精品久久久av美女十八| 99riav亚洲国产免费| 观看免费一级毛片| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 91av网站免费观看| 国产精品 欧美亚洲| 一二三四在线观看免费中文在| 香蕉av资源在线| 男插女下体视频免费在线播放| 淫妇啪啪啪对白视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 国产精品九九99| 美女 人体艺术 gogo| 99久久99久久久精品蜜桃| 免费看a级黄色片| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 又爽又黄无遮挡网站| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 最新中文字幕久久久久 | 亚洲专区字幕在线| 午夜免费观看网址| 国产成人av教育| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 美女午夜性视频免费| 久久亚洲真实| 亚洲 欧美一区二区三区| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲七黄色美女视频| 99热这里只有精品一区 | 亚洲七黄色美女视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 欧美日韩国产亚洲二区| 国产免费av片在线观看野外av| www.www免费av| 欧美一级a爱片免费观看看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲九九香蕉| 最近最新中文字幕大全电影3| 12—13女人毛片做爰片一| a级毛片a级免费在线| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲av五月六月丁香网| 久久香蕉国产精品| 国产视频内射| 国产亚洲av高清不卡| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 首页视频小说图片口味搜索| 日本黄色视频三级网站网址| 成在线人永久免费视频| 两个人看的免费小视频| 精品久久久久久,| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲在线自拍视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 午夜精品在线福利| 搞女人的毛片| 亚洲熟妇熟女久久| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜两性在线视频| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲男人的天堂狠狠| 日韩中文字幕欧美一区二区| 国产午夜精品久久久久久| 欧美成人一区二区免费高清观看 | 精品不卡国产一区二区三区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 欧美一区二区国产精品久久精品| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 亚洲国产欧美人成| 午夜福利成人在线免费观看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产精品亚洲av一区麻豆| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 十八禁网站免费在线| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 88av欧美| 在线免费观看不下载黄p国产 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| netflix在线观看网站| 国产一区二区在线观看日韩 | 亚洲欧美激情综合另类| 亚洲色图av天堂| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 99热这里只有精品一区 | 又大又爽又粗| 国产免费男女视频| 99在线人妻在线中文字幕| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产真实乱freesex| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 久久天堂一区二区三区四区| 国产单亲对白刺激| 两个人的视频大全免费| 欧美成人性av电影在线观看| 久久人妻av系列| 国产三级中文精品| 观看美女的网站| av片东京热男人的天堂| 国产探花在线观看一区二区| 色哟哟哟哟哟哟| 国产欧美日韩精品亚洲av| 中亚洲国语对白在线视频| 性欧美人与动物交配| 成人一区二区视频在线观看| 欧美日韩黄片免| 麻豆国产97在线/欧美| 久久久国产成人免费| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 白带黄色成豆腐渣| 日本与韩国留学比较| 亚洲精品美女久久av网站| 我要搜黄色片| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产成人av教育| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 日本一本二区三区精品| 成人永久免费在线观看视频| 女同久久另类99精品国产91| 久久欧美精品欧美久久欧美| 1024香蕉在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 一进一出抽搐动态| 91老司机精品| 国产精品1区2区在线观看.| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| or卡值多少钱| 国产成人av教育| 一级毛片女人18水好多| 亚洲电影在线观看av| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 最近最新中文字幕大全免费视频| 桃色一区二区三区在线观看| 99热精品在线国产| 动漫黄色视频在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 淫秽高清视频在线观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 99久久99久久久精品蜜桃| 亚洲成人免费电影在线观看| 欧美av亚洲av综合av国产av| 十八禁网站免费在线| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲成人久久性| av视频在线观看入口| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 草草在线视频免费看| 日本免费a在线| 国内精品久久久久久久电影| 日韩大尺度精品在线看网址| 在线观看66精品国产| 国产一级毛片七仙女欲春2| 日韩欧美 国产精品| 99精品欧美一区二区三区四区| 久久久久久久精品吃奶| 精品久久蜜臀av无| 婷婷亚洲欧美| 草草在线视频免费看| 久久久国产成人免费| 曰老女人黄片| 精品国产乱码久久久久久男人| 午夜精品一区二区三区免费看| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 999精品在线视频| 国产成人精品无人区| 亚洲中文日韩欧美视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 欧美国产日韩亚洲一区| 美女大奶头视频| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品女同一区二区软件 | 1024香蕉在线观看| 久久伊人香网站| 国产av在哪里看| 久久久色成人| 欧美三级亚洲精品| 中国美女看黄片| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 久久久久久国产a免费观看| 免费在线观看成人毛片| 国产探花在线观看一区二区| 美女高潮的动态| 国产成人av激情在线播放| 黄色成人免费大全| 色噜噜av男人的天堂激情| 日日干狠狠操夜夜爽| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲成av人片在线播放无| 欧美一区二区精品小视频在线| www.999成人在线观看| 国产精华一区二区三区| 国产 一区 欧美 日韩| 国内精品一区二区在线观看| 欧美在线黄色| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产 一区 欧美 日韩| 国产高潮美女av| 国产成人福利小说| 99久久精品国产亚洲精品| 欧美乱色亚洲激情| 色在线成人网| 男女视频在线观看网站免费| www国产在线视频色| 特级一级黄色大片| 久久久国产欧美日韩av| 亚洲性夜色夜夜综合| 很黄的视频免费| 可以在线观看毛片的网站| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久精品影院6| 在线看三级毛片| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲av免费在线观看| 国产美女午夜福利| 搞女人的毛片| 国产又色又爽无遮挡免费看| 日本 欧美在线| 国产精品永久免费网站| 国产毛片a区久久久久| 搡老岳熟女国产| 国产黄色小视频在线观看| 两人在一起打扑克的视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 12—13女人毛片做爰片一| 90打野战视频偷拍视频| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 美女大奶头视频| av在线天堂中文字幕| 美女 人体艺术 gogo| 午夜日韩欧美国产| 亚洲电影在线观看av| 九色成人免费人妻av| tocl精华| 亚洲人成网站高清观看| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲,欧美精品.| 亚洲成人久久爱视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产又色又爽无遮挡免费看| 免费搜索国产男女视频| e午夜精品久久久久久久| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 嫩草影视91久久| 亚洲av电影在线进入| 精品熟女少妇八av免费久了| 可以在线观看毛片的网站| 久久久久久人人人人人| 久久久精品欧美日韩精品| 欧美色欧美亚洲另类二区| 99国产精品99久久久久| 1000部很黄的大片| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲人与动物交配视频| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 精品国产三级普通话版| 色播亚洲综合网| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产精品1区2区在线观看.| 丰满人妻一区二区三区视频av | 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 久久中文字幕一级| 成人三级做爰电影| 国产黄片美女视频| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 母亲3免费完整高清在线观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 不卡av一区二区三区| 国产高清激情床上av| 日本一二三区视频观看| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产爱豆传媒在线观看| 亚洲九九香蕉| 欧美丝袜亚洲另类 | 成人永久免费在线观看视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 99在线视频只有这里精品首页| 国产亚洲精品av在线| 久久人人精品亚洲av| av女优亚洲男人天堂 | 天堂动漫精品| 精品欧美国产一区二区三| 国产伦在线观看视频一区| 国产精品一及| 后天国语完整版免费观看| 色综合婷婷激情| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲五月天丁香| www.精华液| 在线a可以看的网站| 久久精品国产清高在天天线| 最近在线观看免费完整版| 特级一级黄色大片| 五月玫瑰六月丁香| 美女高潮的动态| 国产一区二区三区视频了| 观看美女的网站| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 最近在线观看免费完整版| 一级黄色大片毛片| 国产精品精品国产色婷婷| 日韩大尺度精品在线看网址| 久久精品综合一区二区三区| 一本综合久久免费| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产黄片美女视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| av在线蜜桃| 一进一出抽搐动态| 无遮挡黄片免费观看| 国产v大片淫在线免费观看| 在线观看一区二区三区| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日韩三级视频一区二区三区| 国产亚洲精品av在线| 制服丝袜大香蕉在线| 日韩精品中文字幕看吧| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产极品精品免费视频能看的| 久9热在线精品视频| 好男人电影高清在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产三级在线视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 草草在线视频免费看| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久久精品欧美日韩精品| 国产免费男女视频| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久9热在线精品视频| 黄色 视频免费看| 午夜福利视频1000在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 中文资源天堂在线| 国产真人三级小视频在线观看| 日韩免费av在线播放| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲黑人精品在线| 麻豆一二三区av精品| 黄片小视频在线播放| 成人三级做爰电影| 午夜免费成人在线视频| 国产真实乱freesex| 又紧又爽又黄一区二区| 一夜夜www| 日日夜夜操网爽| 最新中文字幕久久久久 | 久久国产精品人妻蜜桃| 精品国产三级普通话版| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲av免费在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 日本 欧美在线| 成年女人看的毛片在线观看| x7x7x7水蜜桃| 日本 av在线| 国产成人av激情在线播放| 午夜福利免费观看在线| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| a在线观看视频网站| 悠悠久久av| 色视频www国产| 色噜噜av男人的天堂激情| 久久人妻av系列| 久久久久久久午夜电影| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产亚洲精品久久久com| 午夜福利高清视频| 婷婷丁香在线五月| 国产精品,欧美在线| 99国产精品99久久久久| 99国产精品一区二区蜜桃av| 999精品在线视频| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 国产 一区 欧美 日韩| 视频区欧美日本亚洲| 亚洲国产精品合色在线| 后天国语完整版免费观看| 国产av在哪里看| 欧美中文综合在线视频| 亚洲熟妇熟女久久| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产成人福利小说| 日本 欧美在线| 真人做人爱边吃奶动态| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产精品一区二区免费欧美| 国产主播在线观看一区二区| 国产97色在线日韩免费| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 免费人成视频x8x8入口观看| 日韩欧美在线乱码| 国产高清视频在线观看网站| 中文在线观看免费www的网站| 草草在线视频免费看| 欧美成人免费av一区二区三区| 色在线成人网| 首页视频小说图片口味搜索| 国产亚洲精品av在线| 日韩精品青青久久久久久| 久久久国产成人免费| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲人成电影免费在线| 身体一侧抽搐| av女优亚洲男人天堂 | 一个人观看的视频www高清免费观看 | 亚洲av成人精品一区久久| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲精品456在线播放app | 综合色av麻豆| 看片在线看免费视频| 国产精品九九99| 看片在线看免费视频| 欧美性猛交黑人性爽| 中文字幕av在线有码专区| 国产午夜精品久久久久久| 免费一级毛片在线播放高清视频| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 99热这里只有精品一区 | 久久精品91无色码中文字幕| 精品福利观看| 国产成人影院久久av| 欧美三级亚洲精品| 真人一进一出gif抽搐免费| 亚洲成人久久性| 在线看三级毛片| 村上凉子中文字幕在线| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 国产精品 欧美亚洲| 亚洲av美国av| 国内精品久久久久精免费| 99久久精品热视频| 麻豆国产97在线/欧美| 色尼玛亚洲综合影院| 村上凉子中文字幕在线| 国产成人欧美在线观看| 99re在线观看精品视频| 久久伊人香网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 高潮久久久久久久久久久不卡| 天堂√8在线中文| 国产激情偷乱视频一区二区| 午夜福利免费观看在线| 国产伦在线观看视频一区| 欧美zozozo另类| 一二三四在线观看免费中文在| www.www免费av| 亚洲精品在线美女| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 搡老熟女国产l中国老女人| 偷拍熟女少妇极品色| 国产午夜精品论理片| 一夜夜www| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲电影在线观看av| 午夜精品在线福利| 悠悠久久av| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲片人在线观看| 精品久久久久久久久久免费视频| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美日韩国产亚洲二区| 欧美在线一区亚洲| 亚洲国产高清在线一区二区三| 久久久久国内视频| 身体一侧抽搐| 国产淫片久久久久久久久 | 两性夫妻黄色片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 老司机午夜十八禁免费视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 欧美成人免费av一区二区三区| 婷婷六月久久综合丁香| 级片在线观看| 国产黄a三级三级三级人| 黑人操中国人逼视频| а√天堂www在线а√下载| 又黄又爽又免费观看的视频| 中国美女看黄片| 99视频精品全部免费 在线 | 欧美日韩黄片免| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 久久人人精品亚洲av| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 国产精品,欧美在线| 少妇的逼水好多| 香蕉丝袜av| 不卡av一区二区三区| 久久久久国内视频| 两个人的视频大全免费| av片东京热男人的天堂| 国产一区二区在线观看日韩 | 操出白浆在线播放| 日本五十路高清| 女人被狂操c到高潮| 少妇丰满av| 级片在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 99久久精品国产亚洲精品| 啦啦啦免费观看视频1| 午夜久久久久精精品| 十八禁网站免费在线| 亚洲中文日韩欧美视频| 两个人视频免费观看高清| 麻豆成人av在线观看| 成人性生交大片免费视频hd| 亚洲自拍偷在线| 国产 一区 欧美 日韩| 哪里可以看免费的av片|