硬化性肺泡細(xì)胞瘤35例臨床特征分析

劉小靜 黃志豪 張建勇

硬化性肺泡細(xì)胞瘤（pulmonary sclerosing pneumocytoma, PSP）是臨床上相對(duì)少見的良性肺腫瘤，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常見癥狀有咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等，少見表現(xiàn)有胸悶、發(fā)熱等，尚有不少患者無癥狀而于體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。該病典型的影像學(xué)表現(xiàn)為邊界清楚的圓形或類圓形結(jié)節(jié)、腫塊影，無特異性；術(shù)前胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）檢查及術(shù)中冰凍切片病理誤診率較高，通常需行手術(shù)切除后行病理檢查以明確診斷。本研究通過回顧性分析35例PSP的臨床特征，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 基本資料 本研究共35例PSP患者，男性12例，女性23例，男女比約為1:1.92；年齡16歲-71歲，平均51歲。表1主要呈現(xiàn)了35例PSP的CT特征。

1.2 臨床表現(xiàn) 有咳嗽、咳痰共17例，以咳嗽、咳痰為單發(fā)表現(xiàn)4例，伴有胸悶1例，伴有氣促2例，伴有痰中帶血2例，伴有咯血4例，伴有胸痛5例；以氣促為單發(fā)表現(xiàn)1例；以咯血為單發(fā)表現(xiàn)1例；以胸痛為單發(fā)表現(xiàn)6例；胸悶伴胸痛1例，胸悶伴氣促1例；干咳伴背部疼痛有1例；入院常規(guī)行胸部CT時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部占位性病變6例，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部團(tuán)塊影1例。

1.3 輔助檢查 本組術(shù)前有16例行血清腫瘤標(biāo)志物檢查，包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、鱗狀細(xì)胞相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma antigen, SCC）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin-releasing peptide, Pro-GRP）、神經(jīng)元烯醇酶（neuron-specific enolase, NSE）、細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段（cytokeratin 19 fragment, CYRA21-1）均未見異常。本研究35例患者胸部CT均為陽性（圖1-圖4），病變發(fā)生在左肺20例（上葉7例，下葉12例，肺門1例）、右肺15例（上葉4例，中葉6例，下葉5例）；有3例患者提示有2個(gè)肺結(jié)節(jié)，2例患者提示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，其余均為單發(fā)結(jié)節(jié)；29例CT表現(xiàn)為邊界清楚的圓形或類圓形結(jié)節(jié)、腫塊影，6例表現(xiàn)為不規(guī)則邊緣模糊的密度增高影，密度欠均勻。病灶直徑為11 mm-54 mm，平均直徑約34 mm。伴有單側(cè)少量胸水8例，雙側(cè)少量胸水2例，縱隔淋巴結(jié)增大4例。行胸部CT增強(qiáng)掃描共11例，4例強(qiáng)化不均勻，其余均為均勻性強(qiáng)化。最終CT結(jié)果僅有3例提示PSP，7例提示肺癌，4例提示炎性病變，1例提示支氣管囊腫可能性大，1例考慮結(jié)核球，余均提示結(jié)節(jié)性質(zhì)待查。

1.4 術(shù)前診斷及手術(shù)方式 本組有12例術(shù)前行經(jīng)皮肺穿刺組織病理活檢術(shù)，有7例診斷為PSP（其中1例提示肺腺癌不能排除），5例提示良性病變。本研究共28例患者最終行手術(shù)治療，24例行術(shù)中快速冷凍活組織病理切片檢查，僅5例提示PSP，2例提示肺癌，1例良惡性不能判定，1例提示炎性病變，15例提示良性病變；25例行胸腔鏡手術(shù)，3例行開胸手術(shù)；21例行肺部腫塊楔形切除術(shù)，5例行肺葉切除術(shù)，1例行肺門腫瘤切除術(shù)，1例疑為肺癌故行縱隔、肺門及隆突下淋巴結(jié)清掃。7例未行手術(shù)治療［其中1例行經(jīng)皮肺穿刺確診PSP并提示肺腺癌不能排除，骨發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（emission CT, ECT）提示右髂骨轉(zhuǎn)移瘤自行放棄手術(shù)治療，出院后1個(gè)月于重慶某三甲醫(yī)院行手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷腺癌合并PSP，髂骨診斷為外傷所致陳舊性病變；6例經(jīng)皮肺穿刺確診后簽字出院］。

2 結(jié)果

2.1 病理檢查結(jié)果 本組28例接受手術(shù)治療的病例，最終術(shù)后病理結(jié)果1例診斷肺角化型鱗癌伴局部PSP，余均診斷為PSP。本組病理檢查組織學(xué)特點(diǎn)（圖5）：鏡下可見乳頭狀、實(shí)體性、硬化性及出血性4種不同的病理類型，至少包括有2種或2種以上病理類型。腫瘤細(xì)胞主要包括覆于乳頭狀結(jié)構(gòu)表面的立方上皮細(xì)胞和位于實(shí)性區(qū)與乳頭狀結(jié)構(gòu)之間的圓形間質(zhì)細(xì)胞或者多角形細(xì)胞。14例行免疫組織化學(xué)檢查均診斷為PSP（圖6），包括甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（thyroid transcription factor-1, TTF-1）、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen, EMA）、波形蛋白（Vimentin）、天冬氨酸蛋白酶A（novel aspartie proteinase A, Napsin A）、增殖標(biāo)志物ki-67（proliferation marker ki67, Ki67）、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin, CK）、細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7, CK7）、β-鏈蛋白（β-catenin），結(jié)果見表2。

2.2 預(yù)后及隨訪 本組行手術(shù)治療患者預(yù)后：3例隨訪1年，4例隨訪2年，2例隨訪3年，6例隨訪5年，4例隨訪7年，3例隨訪8年，術(shù)后均恢復(fù)良好，均無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；1例隨訪5年，復(fù)查胸部CT無復(fù)發(fā)，最終因直腸癌死亡；1例左肺葉切除術(shù)后合并有乳腺癌，隨訪5年，復(fù)查胸部CT見右肺有2個(gè)小結(jié)節(jié)，患者拒絕再次手術(shù)治療，后1年多未復(fù)查胸部CT，電話隨訪患者一般情況可，無呼吸道癥狀；4例失訪。未行手術(shù)治療患者預(yù)后：1例隨訪2年，2例隨訪3年，2例隨訪7年，復(fù)查未見腫塊數(shù)目增多，腫塊大小無明顯變化，患者一般情況均良好；1例于我院診斷PSP，不能排除腺癌未予治療，出院后1個(gè)月于重慶某三甲醫(yī)院行手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷腺癌合并PSP，隨訪2年無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移；1例失訪。

表 1 硬化性肺泡細(xì)胞瘤的CT特征Tab 1 CT characteristics of pulmonary sclerosing pneumocytoma

圖 1 胸部CT：病灶典型。A、B、C、D為同一患者：左肺上葉見一類圓形腫塊，邊界清晰，內(nèi)見點(diǎn)狀鈣化影，增強(qiáng)CT掃描均勻強(qiáng)化；E、F為同一患者（F為薄層CT）：右肺中葉見兩個(gè)小結(jié)節(jié)，邊界清楚，邊緣見點(diǎn)狀鈣化。Fig 1 Chest CT: lesions are typical.A, B, C and D are the same patient: A round mass is seen in the left upper lobe, with a clear boundary, punctate calcifications are seen inside, and the enhanced scan is evenly enhanced; E and F are the same patient (F is thin-slice CT): Two small nodules with clear boundaries and spotted calcifications on the edges are seen in the right middle lobe.

表 2 免疫組化結(jié)果Tab 2 Immunohistochemical results

圖 2 胸部CT：病變?cè)诜伍T。A、B、C、D為同一患者：左肺門區(qū)見一密度增高團(tuán)塊影，邊界較清。Fig 2 Chest CT: lesions in the lung hilum.A, B, C and D are the same patient: A high density mass shadow was seen in the left hilar area, and the boundary was clear.

圖 3 胸部CT：病灶邊界不清楚。A、B為同一患者：左肺上葉見不規(guī)則片狀密度增高影，內(nèi)有小片低密度區(qū)；C、D、E為同一患者：右肺下葉后基地段脊柱旁見團(tuán)塊狀密度增高影，呈分葉狀，周圍見短毛刺，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化；F、G、H為同一患者：右肺下葉見一不規(guī)則片狀高密度影，增強(qiáng)掃描呈不均勻輕中度強(qiáng)化；I、J為同一患者：左肺下葉背段及后基底段見一三角形軟組織腫塊，密度欠均勻，邊界不清，內(nèi)有多發(fā)點(diǎn)狀、片狀低密度影；K、L為同一患者：左肺下葉背段見一軟組織腫塊，最大截面約54 mm×49 mm，邊界不清，密度欠均勻。Fig 3 Chest CT: lesion boundary is unclear.A and B are the same patient: An irregular high density flake shadow with small low density area is showed in the left upper lobe; C, D and E are the same patient: CT showed a high density mass shadow in the posterior base segment of the right lower lobe, with unclear boundary, lobular shape, short burr around, enhanced CT scans significantly enhance; F, G and H are the same patient: An irregular high density flake shadow is showed in the right lower lobe, the enhanced scan is unevenly lightly moderately reinforced; I and J are the same patient: A triangular soft tissue lump shadow with multiple dots and flaky low density shadow was found in the dorsal and posterior basal segments of the left lower lobe, the density of lump shadow is uneven, the boundary is unclear; K and L are the same patient: A soft tissue lump shadow in the dorsal segment of left lower lobe, the maximum cross section size is about 54 mm×49 mm, the boundary is unclear and density is uneven.

圖 4 胸部CT：雙肺多發(fā)病變、邊緣不清。A、B、C、D為同一患者：左肺上葉后段、舌葉見大片密度增高影，邊界模糊，密度不均，內(nèi)有小片低密度影，余雙肺見多發(fā)斑點(diǎn)狀密度增高影（紅色圈所圈部位），左側(cè)少量胸腔積液。Fig 4 Chest CT: multiple lesions and unclear edges.A, B, C, D are the same patient: A large high density flake shadow with small pieces of low density shadow is showed in the rear section and tongue of left lung upper, boundary blur, uneven density, the remaining double lungs see multiple spots high density shadow (red circle area), a small amount of chest fluid on the left.

圖 5 病理圖片。乳頭狀結(jié)構(gòu)（A）、硬化性結(jié)構(gòu)（B）、出血區(qū)（C）、實(shí)性區(qū)（D）（HE染色，×400）。Fig 5 Pathological picture.Papillary structure (A), sclerotic structure (B),hemorrhagic area (C) and solid structure (D) (HE staining, ×400).

圖 6 病理圖片。A：TTF-1上皮和間質(zhì)細(xì)胞（+）；B：EMA上皮和間質(zhì)細(xì)胞（+）；C: Napsin A上皮細(xì)胞（+）；D：vimentin間質(zhì)細(xì)胞（+）；E：CK-7上皮細(xì)胞（+）；F：CK上皮細(xì)胞（+）（免疫組化染色，×400）。Fig 6 Pathological picture.A: TTF-1 epithelial cell and interstitial cell (+); B: EMA epithelial cell and interstitial cell (+); C: Napsin A epithelial cell (+); D:vimentin interstitial cell (+); E: CK-7 epithelial cell (+); F: CK epithelial cell (+) (immunohistochemistry staining, ×400).

3 討論

3.1 臨床特點(diǎn) PSP是一種少見的肺部良性腫瘤，在1956年由Liebow和Hubbell首次提出[1]，過去被認(rèn)為起源于內(nèi)皮和血管組織，被稱為“肺硬化性血管瘤（pulmonary sclerosing hemangioma, PSH）”。后經(jīng)免疫組化結(jié)果證實(shí)PSP起源于未分化的呼吸道上皮組織（II型肺泡細(xì)胞），2015年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）已將“硬化性血管瘤”這一術(shù)語重新更名為“硬化性肺泡細(xì)胞瘤”，歸于一種亞型腺瘤[2]。PSP在4歲-70歲均可能發(fā)病，好發(fā)于亞洲非吸煙中年女性，男女發(fā)病比例為1:5[3]。本研究男女比例約1:2，可能與本組患者數(shù)量較少有關(guān)。PSP通常在行常規(guī)影像學(xué)檢查中偶然發(fā)現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣促、咯血、胸痛、胸悶等非特異性癥狀，較為少見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，如Zhou等[4]報(bào)道1例35歲女性患者間歇性發(fā)熱1年余，胸部CT提示右肺多發(fā)圓形結(jié)節(jié)，邊界清楚，密度均勻，行右肺中葉切除術(shù)治療，術(shù)后病理診斷為PSP，手術(shù)治療后患者無再發(fā)熱癥狀。

PSP是良性腫瘤，有報(bào)道其可轉(zhuǎn)移至其他部位，如胸膜播散[5]、胃轉(zhuǎn)移[6]、骨轉(zhuǎn)移[7]、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[7-9]，其中以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多見，轉(zhuǎn)移率約為2%-4%[10]；轉(zhuǎn)移至胃、胸膜、骨較為少見。Suzuki等[5]報(bào)告1例PSP合并胸膜播散的病例：1例57歲女性患者行胸部CT檢查示右肺下葉見一直徑2.5 cm的腫塊，經(jīng)支氣管鏡活檢未能明確診斷，后行右肺下葉及胸膜小結(jié)節(jié)切除術(shù)，最終術(shù)后病理證實(shí)為PSH伴胸膜播散。Bae等[6]報(bào)道1例PSP轉(zhuǎn)移至胃患者，自首次發(fā)現(xiàn)病灶開始，隨訪3年肺內(nèi)病灶生長(zhǎng)緩慢，胃內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)大小未見明顯變化。Kim等[7]報(bào)道了1例73歲女性行胸部CT提示右肺下葉孤立圓形腫塊影，伴有淋巴結(jié)增大，經(jīng)皮肺穿刺病理活檢后，診斷為PSH，3年后再次行CT掃描顯示肺部腫塊增大并支氣管周圍及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)病變，行右中下肺葉切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理檢查診斷為PSP，其中18個(gè)淋巴結(jié)中有3個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)特征與肺部腫瘤相同，6個(gè)月后，患者行脊柱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）發(fā)現(xiàn)腰椎病變，行細(xì)針穿刺進(jìn)行組織學(xué)、免疫組織化學(xué)染色檢查與PSP典型特征相符，患者接受了L2-S2脊柱的放療，自2003年發(fā)病開始隨訪至2015年無復(fù)發(fā)。由此可見，PSP即使可轉(zhuǎn)移至其他遠(yuǎn)處器官，但腫瘤生長(zhǎng)較為緩慢，復(fù)發(fā)也是非常罕見的，故PSP被認(rèn)為是肺部良性腫瘤。PSP轉(zhuǎn)移的機(jī)制目前仍不清楚，有學(xué)者[11,12]提出PSP淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與年齡、性別、原發(fā)腫瘤位置和腫瘤大小有關(guān)，認(rèn)為轉(zhuǎn)移更可能發(fā)生于年輕、男性、肺下葉、直徑較大腫瘤的患者。也有學(xué)者[13]認(rèn)為Vimentin在上皮細(xì)胞的遷移和侵襲中起著重要的作用，PSP轉(zhuǎn)移可能與Vimentin表達(dá)的高水平有關(guān)。Sun等[14]認(rèn)為圓形細(xì)胞可能源自表面細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition, EMT），EMT可能與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[15]，Wang等[9]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病灶主要由圓形細(xì)胞組成，因此，PSP轉(zhuǎn)移機(jī)制可能與EMT相關(guān)。Cho等[16]認(rèn)為基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9, MMP-9）在肺PSP中表達(dá)的升高可能與轉(zhuǎn)移或播散有關(guān)。

PSP同時(shí)合并其他類型的肺部腫瘤較為少見。有病例報(bào)道腺癌和PSH存在于同一個(gè)肺結(jié)節(jié)內(nèi)，結(jié)節(jié)分為兩個(gè)獨(dú)立的部分，分別表現(xiàn)出典型的PSP和腺癌的組織學(xué)特征[17]。LuLu[18]報(bào)道了1例74歲的女性患者在同一肺的右葉同時(shí)發(fā)生2種罕見腫瘤，分別是孤立的右肺上葉肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC）和右肺下葉PSP。Wang等[19]報(bào)道了1例有類癌的肺葉中同時(shí)發(fā)生的PSP病例。支氣管乳頭狀瘤和PSP也可以同時(shí)發(fā)生[20]。本研究中亦有2例PSP女性患者最終術(shù)后病理診斷分別合并肺角化型鱗癌和腺癌。目前PSP與其他肺部腫瘤共存的機(jī)制尚不清楚。PSP可能與肺腺癌存在相同的分子基因改變，說明兩者間或許有一定的關(guān)聯(lián)[21]，不排除是二者共同存在的基因基礎(chǔ)?？傊?，臨床醫(yī)師在診治該病時(shí)，需要警惕PSP同時(shí)合并其他肺部腫瘤可能。

3.2 病理特點(diǎn) PSP包括兩種基本類型的腫瘤細(xì)胞：表面立方上皮細(xì)胞和圓形間質(zhì)細(xì)胞（多角形細(xì)胞）[3,22]。病理上主要包括4個(gè)區(qū)域（乳頭區(qū)、實(shí)性區(qū)、硬化區(qū)、出血區(qū)），PSP至少由2種或者2種以上區(qū)域成分組成，大多數(shù)由3種以上成分組成。免疫組織化學(xué)結(jié)果表明TTF-1和EMA均為陽性[3]。本組14例行免疫組化檢查，TTF-1、EMA在上皮和間質(zhì)細(xì)胞中均陽性，CK7和Napsin-A在表面立方體細(xì)胞中為陽性，而在圓形基質(zhì)細(xì)胞中為陰性，與文獻(xiàn)報(bào)道相符合。Yang等[23]回顧性分析了59例PSP病例，術(shù)中冷凍切片的診斷準(zhǔn)確率為44.1%，通過分析術(shù)中冰凍活組織切片誤診病例，總結(jié)了術(shù)中冰凍切片易將PSP誤診的5個(gè)病理陷阱，包括腫瘤細(xì)胞過度增生、腺樣結(jié)構(gòu)、纖維組織增生樣硬化、凝固性壞死和細(xì)胞異型性?？傊?，診斷PSP的關(guān)鍵是識(shí)別腫瘤中雙細(xì)胞群體，即表面立方細(xì)胞和圓形間質(zhì)細(xì)胞。PSP的分子病理改變尚不十分清楚。雜合性丟失（loss of heterozygosity, LOH）分析的研究[24]表明PSP與細(xì)支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma, BAC）之間的等位基因缺失模式相似：5q和10q處的LOH以及p16位點(diǎn)處的LOH；這種相似性進(jìn)一步支持了這兩組腫瘤的共同起源的假說，但并不能證明PSP是惡性腫瘤。蛋白激酶B（protein kinase B, Akt1）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，可刺激多種癌癥相關(guān)過程，包括細(xì)胞增殖、存活和生長(zhǎng)，Nasr等[25]報(bào)告1例PSP兒童有磷酸酶和張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome,PTEN）基因突變，該P(yáng)TEN基因通過對(duì)抗磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamyoin, PI3K/AKT/mTOR）通路調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)。Jung等[26]對(duì)44例PSP進(jìn)行了深入的全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)45.6%的病例在AKT1中具有復(fù)發(fā)性體細(xì)胞突變（或拷貝數(shù)改變），其中大多數(shù)是AKT1p.E17K突變，此突變可能是形成PSP的最常見的驅(qū)動(dòng)程序改變，另有4.5%的病例顯示β-catenin突變。與肺腺癌相比，PSP基因組僅包含一個(gè)驅(qū)動(dòng)基因突變（AKT1或β-catenin），這可能為了解PSH的良性生物學(xué)和肺惡性腫瘤的差異基因組診斷提供線索。Fan等[27]通過全外顯子組測(cè)序鑒定了1例多發(fā)性病變的PSP女性患者的15個(gè)體細(xì)胞突變基因：多種表皮生長(zhǎng)因子樣結(jié)構(gòu)域蛋白6（multiple epidermal growth factor-like domains protein 6,MEGF6）、動(dòng)力蛋白軸索重鏈（dynein axonemal heavy chain,DNAH）、AKT1、G蛋白調(diào)節(jié)的神經(jīng)突生長(zhǎng)誘導(dǎo)物2（G-protein-regulated inducer of neurite growth 2,GPRIN2）、磷酸肌醇-3-激酶銜接蛋白1（phosphoinositol-3-kinase adaptor protein 1,PIK3AP1）、F-box 40蛋白（F-box 40 protein,FBXO40）、泛素連接酶蛋白1（ubiquitin ligase protein 1,HERC1）、液泡蛋白分選復(fù)合體亞基16（vacuole protein sorting 16,VPS16)、膜占據(jù)和識(shí)別關(guān)系蛋白1 （membrane occupation and recognition nexus protein 1,MORN1）、鋅指474（zincfinger 474,ZNF474）、連環(huán)蛋白β1（catenin β1,CTNNB1）、ZNF251、結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物1（tuberous sclerosis complex 1,TSC1）、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變體（ataxia-telangiectasia mutant,ATM）、激酶插入域包含受體（kinase-insert domain-containing receptor,KDR）基因；通路分析表明PI3K/AKT信號(hào)通路可能存在CTNNB1、AKT1、TSC1的突變，在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial-derived growth factor, VEGF）信號(hào)途徑中可能存在AKT1、KDR、ATM的突變，因此，AKT1的激活可能在PSP中發(fā)揮著重要作用。Jiang等[28]通過二代測(cè)序（next-generation sequencing, NGS）和桑格測(cè)序鑒定出在PSP腫瘤組織中的兩個(gè)突變：AKT1E17K和原癌基因BRAFV600E，這是PSP患者中BRAFV600E突變的第1例病例報(bào)告，這一發(fā)現(xiàn)可增加我們對(duì)PSP發(fā)病機(jī)制的理解，并暗示了在這種少見腫瘤類型中需要對(duì)BRAFV600E進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)試的必要性。Lee等[21]通過分析了肺部PSP和腺癌的臨床病理特征（微衛(wèi)星改變和CpG島甲基化），以比較其分子異常模式，結(jié)果表明PSP和腺癌具有相似的遺傳和表觀遺傳畸變，但在抑癌基因中表現(xiàn)出顯著差異。p53是一種抑癌基因，其突變以及p53相關(guān)的蛋白積累與惡性腫瘤的發(fā)生和臨床進(jìn)展相關(guān)。在15.8%（3/19）的病例中觀察到p53蛋白的表達(dá)和基因突變，在多角形細(xì)胞中的表達(dá)水平和突變率高于表面長(zhǎng)方體細(xì)胞，這可能有助于解釋PSH偶爾浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的臨床發(fā)現(xiàn)[29]。

3.3 影像學(xué)特點(diǎn) PSP典型病例在X線平片或CT平掃上常常表現(xiàn)為孤立性、邊界清楚的圓形或類圓形結(jié)節(jié)或腫塊，密度均勻，增強(qiáng)掃描后多為均勻性強(qiáng)化，腫塊無肺葉分布優(yōu)勢(shì)[30]。朱靚等[31]報(bào)道15例PSP均為單發(fā)小結(jié)節(jié)，病灶均小于30 mm。本組單發(fā)病灶30例（比例約為86%），病變位于右肺與左肺的比例為3:4，腫塊平均直徑34 mm，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符合。PSP除了上述典型的影像學(xué)特征，還有血管貼邊征、尾征、空氣新月征、暈征、抱球征等影像學(xué)特征[31-33]，多層螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描（multi slice spiral computed tomography, MSCT）經(jīng)多方位重組（multi planner reformation, MPR）、容積演示（volume rendering, VR）三維重建技術(shù)處理后可清晰顯現(xiàn)這些特征的征象[33]。但值得注意的是類似表現(xiàn)亦可在周圍型肺癌、錯(cuò)構(gòu)瘤、炎性假瘤、肺結(jié)核球、肺曲霉球、轉(zhuǎn)移瘤、原發(fā)性肺腺癌、類癌中出現(xiàn)。氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose, FDG）是正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission CT, PET-CT）最常用的示蹤劑之一，其能量攝取程度與腫瘤的惡性程度相關(guān)。PSP通常表現(xiàn)為FDG攝取低至中等，這與其生長(zhǎng)緩慢相對(duì)應(yīng)。Xu等[34]研究表明在典型的PSP病例中，F(xiàn)DG攝取量與腫瘤大小呈正相關(guān)，F(xiàn)DG攝取量與非典型PSP大小之間沒有相關(guān)性，有癥狀的患者顯示FDG的平均攝取量高于無癥狀組。PSP伴隨炎癥、結(jié)核等FDG攝取量會(huì)增加。

3.4 診斷及鑒別診斷 PSP的誤診、誤治在臨床上較為常見。PSP可通過經(jīng)皮肺穿刺術(shù)、經(jīng)支氣管鏡內(nèi)超聲引導(dǎo)細(xì)針針吸術(shù)、術(shù)中快速冰凍組織切片等病理檢查明確診斷。本組24例術(shù)中行快速冷凍活組織病理切片，僅5例提示PSP；12例行經(jīng)皮肺穿刺，7例診斷為PSP；可見術(shù)前病理診斷困難，誤診率高。因此，絕大多數(shù)PSP需行術(shù)后病理組織檢查才能明確診斷。

PSP需要與下列疾病進(jìn)行鑒別診斷：①周圍型肺癌：病灶進(jìn)展迅速，增強(qiáng)掃描時(shí)病灶呈明顯不均勻強(qiáng)化，常常可見毛刺、分葉、胸膜凹陷征及細(xì)支氣管充氣征，增強(qiáng)掃描時(shí)強(qiáng)化程度較PSP低，且強(qiáng)化多不均勻；分葉征、動(dòng)靜脈期強(qiáng)化率有助于鑒別；②錯(cuò)構(gòu)瘤：多發(fā)于男性，出現(xiàn)典型的“爆米花”樣鈣化與脂肪成分有助于診斷錯(cuò)構(gòu)瘤，增強(qiáng)掃描時(shí)強(qiáng)化多不明顯，而PSP鈣化多呈砂礫樣、點(diǎn)狀，增強(qiáng)掃描呈明顯強(qiáng)化，難以鑒別者需要病理證實(shí)；③肺結(jié)核球：好發(fā)于肺尖與下葉背段，可有發(fā)熱、盜汗等中毒癥狀，CT多表現(xiàn)為類圓形結(jié)節(jié)影，密度不均勻，可出現(xiàn)壞死病灶，常伴衛(wèi)星灶，增強(qiáng)掃描結(jié)核球強(qiáng)化程度較PSP弱；④肺曲霉球：病灶多在空腔或空洞最低處，可隨體位變動(dòng)而移動(dòng)，增強(qiáng)掃描多無強(qiáng)化；⑤炎性假瘤：多有肺炎病史，影像學(xué)上病灶邊界不清楚，密度不均勻，形態(tài)不一，不均勻強(qiáng)化，多抗感染治療有效；⑥轉(zhuǎn)移瘤：多有原發(fā)腫瘤病灶，影像學(xué)一般為多發(fā)結(jié)節(jié)，PET-CT有助于鑒別。

3.5 治療及預(yù)后 本組28例行手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)良好，多數(shù)患者術(shù)后1年-8年無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，可見手術(shù)仍是目前治療PSP首選的治療方法；本組最終有6例未行手術(shù)及其他任何治療，隨訪2年-7年，5例一般情況良好，復(fù)查病變無明顯增大、增多，因此，部分PSP患者或許可長(zhǎng)期帶瘤生存，僅需定期復(fù)查。PSP發(fā)病可能與性激素受體有關(guān)，多數(shù)PSP患者雌激素受體（estrogen receptor, ER）與孕激素受體（progesterone receptor, PR）均為陽性[35]，但PSP是否可行內(nèi)分泌治療尚需進(jìn)一步探究。

總之，本研究通過對(duì)35例PSP患者的胸部CT、病理特點(diǎn)等臨床特征進(jìn)行回顧性分析，更深一步認(rèn)識(shí)PSP，該病即使發(fā)生轉(zhuǎn)移，但生長(zhǎng)緩慢，總體預(yù)后良好，故仍被認(rèn)為是一種肺部良性腫瘤，臨床上較為少見，好發(fā)于中年女性，影像學(xué)及臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前病理檢查易誤診，多數(shù)患者需術(shù)后病理才能確診。

Author contributions

Liu XJ and Zhang JY conceived and designed the study.Liu XJ and Huang ZH collected the data.Huang ZH analyzed the data and contributed analysis tools.Liu XJ and Zhang JY provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study.Liu XJ wrote the paper.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.