立體定向放療與手術(shù)治療早期NSCLC臨床療效meta分析

武強(qiáng)彬 高萬朋 朱家旺 王強(qiáng) 張偉

肺癌目前是臨床上發(fā)病率最高的惡性腫瘤，同時也是所有腫瘤死亡原因的第一位[1,2]。肺癌分為小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），其中NSCLC約占所有肺癌患者的80%。NSCLC早期患者大多需要進(jìn)行包括肺葉和肺段切除的肺癌根治手術(shù)，術(shù)后根據(jù)患者病理分期決定是否需要進(jìn)行輔助放化療及綜合治療[3,4]。無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期NSCLC患者接受根治性治療后預(yù)后較好[5]，但肺癌患者年齡較大，且長期吸煙患者比例較高，肺功能不全等基礎(chǔ)疾病發(fā)生率高。因此，部分早期患者，尤其是高齡患者，全身情況并不允許接受手術(shù)治療，而此類患者大多接受放射治療。

立體定向放療（stereotactic body radiotherapy, SBRT），也被稱為立體定向消融放射治療（stereotactic ablation radiotherapy, SABR），通過多個精確瞄準(zhǔn)的放射治療束，將很高的輻射劑量傳遞到有限的體積，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。SBRT技術(shù)具有無創(chuàng)、高精確度、呼吸門控技減少呼吸對治療的影響、多個照射野進(jìn)行三維立體照射提高靶區(qū)照射劑量的同時降低對周圍正常組織的損傷以及照射時間段等特點(diǎn)[6,7]。對于早期NSCLC患者，SBRT是否可以代替或等效于傳統(tǒng)的外科手術(shù)治療一直存在爭議。不同的臨床研究結(jié)果并不完全一致。因此，在本研究中，我們對近年來SBRT與手術(shù)治療早期NSCLC的臨床研究進(jìn)行了系統(tǒng)性分析，從總生存、癌癥特異性生存等方面比較了兩種治療方法的優(yōu)劣。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、EMBASE、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的立體定向放療法與手術(shù)治療早期NSCLC臨床療效的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索日期截止至2020年6月。英文檢索詞為（Stereotactic ablation radiotherapy）OR（Stereotactic body radiotherapy）AND（Surgery）AND（Lung cancer），采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索；中文檢索詞為“立體定向放療”或“立體定向放射療法”、“手術(shù)”和“肺癌”。同時，手工檢索相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索語言為中文或英文。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)研究對象、干預(yù)措施、對照及結(jié)局（Patient population, Intervention, Comparison,Outcome, PICO）原則，我們從以上四個方面對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。（1）文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入對象為早期NSCLC患者（早期NSCLC本研究定義為Ia期-IIb期患者）；②干預(yù)措施為SBRT與手術(shù)治療療效的比較；③文章提供了風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio, HR）及95%可信區(qū)間（95% confidence interval,95%CI）。（2）排除標(biāo)準(zhǔn): ①原始數(shù)據(jù)不完整或信息不足；②評論、綜述、meta分析等；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價 保證文獻(xiàn)質(zhì)量是高質(zhì)量meta分析的前提條件，為保證本研究的可靠性，對預(yù)納入的文獻(xiàn)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa-Scale, NOS）進(jìn)行質(zhì)量評價。本量表共計(jì)9分，主要涉及對象選擇、可比性和暴露/結(jié)局三部分。評分大于6則認(rèn)為是高質(zhì)量文獻(xiàn)，可被納入研究。

1.4 提取數(shù)據(jù) 由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行檢索，通過閱讀摘要及全文確定相關(guān)文獻(xiàn)。從納入文獻(xiàn)中提取以下內(nèi)容：第一作者、發(fā)表年份、國別、研究類型、隨訪時間、年齡、樣本量、腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）、結(jié)局事件以及相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)值等信息，分歧之處與第三人協(xié)商解決。研究中若存在多個不同調(diào)整因素的HR值，則提取最多調(diào)整因素調(diào)整后的HR值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 13.0軟件對納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。臨床療效的結(jié)局事件為總生存率和癌癥特異性生存率。按照傾向性評分匹配后研究和手術(shù)類型（肺葉切除術(shù)、肺下葉切除術(shù)及胸腔鏡輔助手術(shù)）進(jìn)行亞組分析。結(jié)果采用合并的HR值及95%CI進(jìn)行描述。異質(zhì)性評估采用Q統(tǒng)計(jì)量和I2檢驗(yàn)判斷，當(dāng)P>0.1且I2≤50%時采用固定效應(yīng)模型；反之，則認(rèn)為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行檢測，并進(jìn)行敏感性分析來驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過PubMed、EMBASE、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫共檢索中英文文獻(xiàn)1,238篇。排除重復(fù)、不相關(guān)、數(shù)據(jù)不全及綜述性研究后，最終納入14篇文獻(xiàn)[8-21]。具體流程見圖1。

圖 1 納入文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 The publication searching flow-chart

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入14篇文獻(xiàn)，包含33,549例患者，其中SBRT組15,841例，手術(shù)組17,708例。9篇采用了傾向性評分匹配方法。13篇為回顧性研究，1篇為隨機(jī)對照試驗(yàn)。手術(shù)治療的患者主要采用肺葉切除術(shù)，其次為肺段切除術(shù)。主要結(jié)局事件為總生存率和癌癥特異性生存率。對預(yù)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行了質(zhì)量評價，結(jié)果顯示，評分均大于6分，故納入所有文獻(xiàn)進(jìn)行分析。納入研究的特征詳見表1。

2.3 總生存率的meta分析 對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示存在異質(zhì)性（P<0.01,I2=89.7%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并HR值為1.51（95%CI: 1.31-1.74），說明手術(shù)組和SBRT組的總生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在手術(shù)類型的亞組分析結(jié)果中，SBRT組與肺葉切除術(shù)（HR=1.54, 95%CI:0.99-2.40）、肺段切除術(shù)（HR=1.29，95%CI: 0.86-1.92）及胸腔鏡輔助手術(shù)組（HR=1.84, 95%CI: 0.36-2.39）均無差異，見圖2。9篇研究采用了傾向性評分匹配，對其進(jìn)行meta分析，結(jié)果存在異質(zhì)性（P<0.01,I2=87.2%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示手術(shù)組和SBRT組的總生存率差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.66, 95%CI: 1.45-1.90），見圖3。

2.4 癌癥特異性生存率的meta分析 在隨機(jī)效應(yīng)模型中，手術(shù)組和SBRT組的癌癥特異性生存率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=1.12, 95%CI: 0.83-1.52）。在手術(shù)類型的亞組分析結(jié)果中，SBRT組與肺葉切除術(shù)（HR=1.00, 95%CI:0.59-1.70）、肺段切除術(shù)（HR=1.09, 95%CI: 0.67-1.78）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見圖4A。3篇研究采用了傾向性評分匹配，對其進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示手術(shù)組和SBRT組的癌癥特異性生存率也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（HR=0.98, 95%CI:0.66-1.46），見圖4B。

2.5 發(fā)表偏倚及敏感性分析 采用漏斗圖對納入文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評價。對有無傾向性評分匹配的研究分別進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測。圖5A、圖5B顯示，SBRT組與手術(shù)組總生存率有5處散點(diǎn)落在可信區(qū)間外，存在發(fā)表偏倚。圖5C、圖5D顯示，SBRT組與手術(shù)組癌癥特異性生存率沒有明顯的發(fā)表偏倚。敏感性分析結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)中刪除任一篇文獻(xiàn)對剩余文獻(xiàn)合并效應(yīng)值均無明顯影響，證實(shí)了本研究最終結(jié)果的穩(wěn)定性，見圖6。

3 討論

NSCLC約占肺癌診斷患者的80%，其中約1/5的患者為早期，對于此類患者大多推薦根治性手術(shù)治療，且術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存率較高。然而，對于有潛在合并癥的患者，特別是老年患者，由于健康狀況或個人意愿等因素?zé)o法接受根治性手術(shù)治療。此時，放療可以被認(rèn)為是一種有效的替代治療方案。

隨著放療技術(shù)的不斷改進(jìn)，尤其是SBRT/SABR技術(shù)的廣泛應(yīng)用于臨床，放療效果得到了明顯提高的同時，放療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率明顯降低。已有研究表明，與肺癌根治手術(shù)相比，SBRT/SABR對于早期NSCLC患者的臨床療效并不遜色。尤其是2015年美國MD.Anderson腫瘤中心Chang等[22]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性臨床對照研究對比SBRTvs肺葉切除術(shù)治療早期NSCLC患者的臨床療效，并發(fā)表在了LancetOncology上。研究結(jié)果顯示SBRT組患者3年總生存率優(yōu)于手術(shù)組，而無疾病進(jìn)展生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究結(jié)果認(rèn)為SBRT可能是早期NSCLC患者的有效治療手段，但由于樣本量較小和較短的生存隨訪時間，期結(jié)論有待進(jìn)一步相關(guān)臨床研究證實(shí)。因此，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）肺癌臨床診療指南中將SBRT放療推薦為除手術(shù)外治療T1-3N0M0 NSCLC最有利的治療選擇。但也有臨床研究認(rèn)為，SBRT在早期NSCLC患者局部控制率和遠(yuǎn)期生存率方面不如根治性手術(shù)，建議在身體條件允許的情況下，盡量接受肺癌根治性手術(shù)治療以最大限度地提高患者的遠(yuǎn)期生存率，改善患者預(yù)后。一項(xiàng)隊(duì)列研究[20]入組了104,709例NSCLC患者，其中42,508例接受了手術(shù)治療，6,065例接受了SBRT治療。研究結(jié)果認(rèn)為接受手術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃的NSCLC患者長期生存率明顯高于接受SBRT患者。

圖 2 SBRT組與手術(shù)組總生存率的比較的森林圖Fig 2 Forest plot of the overall survival analysis between SBRT and operation

圖 3 傾向性評分匹配研究中SBRT組與手術(shù)組總生存率的比較的森林圖Fig 3 The forest of overall survival analysis between SBRT and operation in studies of propensity score matching

因此，SBRTvs手術(shù)治療早期NSCLC是否存在差異仍存在一定的爭議。我們采用循證醫(yī)學(xué)的方法，對SBRTvs手術(shù)治療早期NSCLC的臨床研究進(jìn)行了系統(tǒng)檢索，并對患者生存期數(shù)據(jù)進(jìn)行了合并，進(jìn)一步明確上述兩種治療方案的優(yōu)劣。研究最終納入文獻(xiàn)14篇，13篇為回顧性隊(duì)列研究，1篇為隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)，9篇采用了傾向性評分匹配方法。其中SBRT組15,841例，手術(shù)組17,708例。Meta分析結(jié)果顯示手術(shù)組和SBRT組的總生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SBRT組的總生存率（HR=1.51, 95%CI: 1.31-1.74）劣于手術(shù)組。在手術(shù)類型的亞組分析中，SBRT組與各手術(shù)類型均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。我們認(rèn)為，手術(shù)治療的總生存率優(yōu)于SBRT治療，但在癌癥特異性生存率上無明顯優(yōu)勢。

圖 4 SBRT組與手術(shù)組癌癥特異性生存率的比較。A：所有納入研究；B：傾向性評分匹配研究。Fig 4 The forest of cancer specific survival analysis between SBRT and operation.A: All studies included in the meta-analysis; B: Studies of propensity score matching.

因此，我們對現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析認(rèn)為早期NSCLC患者接受手術(shù)治療的遠(yuǎn)期生存總率優(yōu)于接受SBRT患者。因此，在患者身體情況允許且愿意手術(shù)治療的情況下，應(yīng)推薦接受手術(shù)治療，以提高患者的遠(yuǎn)期生存。但對于無法接受或不愿接受手術(shù)的早期NSCLC患者，SBRT可能是一個合理的選擇。

圖 5 發(fā)表偏倚檢測。A：總生存率研究的漏斗圖；B：傾向性評分匹配后總生存率研究的漏斗圖；C：癌癥特異性生存率研究的漏斗圖；D：傾向性評分匹配后癌癥特異性生存率研究的漏斗圖。Fig 5 Begger’funnel plot of publication bias.A: Plot for overall survival; B: Plot for overall survival in studies of propensity score matching; C: Plot for cancer specific survival; D: Plot for cancer specific survival in studies of propensity score matching.

圖 6 納入研究的敏感性分析。A：總生存率研究的敏感圖；B：癌癥特異性生存率研究的敏感圖。Fig 6 Sensitivity analysis of the included studies.A: Sensitivity analysis for overall survival; B: Sensitivity analysis for cancer specific analysis.

Author contributions

Wu QB and Gao WP conceived and designed the study.Wu QB and Zhu JW performed the experiments.Wu QB,Zhang W and Wang Q analyzed the data.Gao WP and Zhu JW contributed analysis tools.Wu QB, Gao WP, Zhu JW and Zhang W provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study.All the authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.