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    顯微鏡下多血管炎臨床特點(diǎn)及預(yù)后因素

    2020-12-30 05:10:08紀(jì)云龍李婷婷姜新劉斌
    關(guān)鍵詞:血管炎科室臨床

    紀(jì)云龍,李婷婷,姜新,劉斌

    顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis,MPA)是一種主要累及小血管(小動(dòng)脈、微小動(dòng)脈、微小靜脈和毛細(xì)血管)的系統(tǒng)性血管炎,臨床以腎臟及肺臟受累,無(wú)或很少有免疫復(fù)合物沉積于血管壁為主要表現(xiàn)。與肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis,GPA)、嗜酸細(xì)胞肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis with polyangiitis,EGPA)同屬于ANCA相關(guān)性小血管炎(ANCA associated vasculitis,AAV)[1]。由于臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多變,缺少特異性標(biāo)志物,有些醫(yī)師對(duì)疾病認(rèn)識(shí)不足,常常延誤診斷及治療,造成了相當(dāng)大的死亡和殘疾負(fù)擔(dān)。近年來(lái)對(duì)MPA的研究逐步深入,其治療和預(yù)后得到改善[2]。本文對(duì)青島大學(xué)附屬醫(yī)院MPA患者的臨床特點(diǎn)和結(jié)局進(jìn)行了分析,旨在加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)此病的認(rèn)識(shí),及早干預(yù)、改善預(yù)后。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 研究對(duì)象

    2013年1月至2019年1月青島大學(xué)附屬醫(yī)院診斷為MPA的患者.

    納入標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床診斷符合 2012 年 ChapelHill[1,3]關(guān)于血管炎的命名及1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)的分類標(biāo)準(zhǔn)患者;(2)有至少一次隨訪(隨訪時(shí)間大于3個(gè)月)。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)排除有明確病因的繼發(fā)性血管炎的患者。(2)臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查記錄不完整及未完成隨訪的患者。(3)外院診斷并行糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療的患者。

    1.2 資料收集

    1.2.1 一般資料:采集患者的首診科室、年齡、性別、病程、臨床表現(xiàn)、治療方案等。

    1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及影像學(xué)等檢查:包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血沉(ESR)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、生化全套、補(bǔ)體C3、C4、免疫球蛋白(IgM、IgA、IgG、IgE)、D-二聚體。采用間接免疫熒光法檢測(cè)胞漿型 ANCA (c-ANCA)和核周型 ANCA (p-ANCA);采用ELISA檢測(cè)抗蛋白酶3抗體(PR3-Ab)和抗髓過(guò)氧化物酶抗體(MPO-Ab)。影像學(xué)指標(biāo)包括肺部CT、顱腦CT/MRI、關(guān)節(jié)CT/MRI。其他輔助檢查包括心臟超聲、肌電圖等。

    1.2.3 腎臟病理分型:參照berden的“ANCA相關(guān)性腎炎的形態(tài)學(xué)分級(jí)”進(jìn)行病理分型[4]。

    1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

    所有患者經(jīng)治3個(gè)月后評(píng)價(jià)療效:(1)完全緩解(complete remission,CR)指腎功能改善或穩(wěn)定,無(wú)活動(dòng)性受累,腎外體征穩(wěn)定,無(wú)系統(tǒng)性炎癥表現(xiàn),血沉恢復(fù)正常或輕度升高(與本病無(wú)直接關(guān)聯(lián));(2)部分緩解(partial remission,PR)為腎功能和尿檢指標(biāo)穩(wěn)定,腎外體征好轉(zhuǎn)或趨向穩(wěn)定,無(wú)進(jìn)行性惡化;(3)未緩解(non-remission,NR)指以上各指標(biāo)有1項(xiàng)不符即歸此類[5]。

    1.4 活動(dòng)性評(píng)分

    參照伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分系統(tǒng)(Birming-ham vasculitis activescoring system,BVAS)[6],BVAS≥15分為疾病活動(dòng)。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料使用構(gòu)成比和百分率描述,組間比較運(yùn)用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述,兩獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)。多個(gè)樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用 LSD-t檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    1.6 倫理學(xué)

    本研究獲得青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床表現(xiàn)及初診科室

    2.1.1 一般情況:90例MPA患者中,男性42例,女性48例,男女比例1∶1.14;年齡16~90歲,平均(66.0±12.7)歲,年齡最小者16歲,最大者90歲。65歲以下者36例(40%),65歲及以上者54例(60.0%)。

    2.1.2 確診時(shí)間:發(fā)病至確診時(shí)間(2~2 555)d,中位確診時(shí)間50 d,30 d內(nèi)確診者43例(47.8%),90 d內(nèi)確診者72例(80.0%),180 d內(nèi)確診者81例(90.0%),1年以上確診者8例(8.9%)。

    2.1.3 臨床表現(xiàn)及初診科室:患者發(fā)病時(shí)臨床表現(xiàn)各異,以累及腎臟和肺臟最多(表1)。發(fā)病時(shí)就診科室不一,其中腎內(nèi)科44例(48.9%),風(fēng)濕免疫科23例(25.5%),呼吸內(nèi)科11例(12.2%),急診科7例(7.7%),血液科、老年醫(yī)學(xué)科、疼痛科、脊柱關(guān)節(jié)外科、消化內(nèi)科各1例(共5.5%)。

    2.2 實(shí)驗(yàn)室、病理及影像學(xué)等指標(biāo)

    2.2.1 實(shí)驗(yàn)室資料:90例患者中,88例p-ANCA/抗MPO抗體陽(yáng)性,1例c-ANCA/抗PR3抗體陽(yáng)性,1例c-ANCA/抗MPO抗體陽(yáng)性。其他實(shí)驗(yàn)室檢查見表2。

    2.2.2 病理學(xué)資料:90例 MPA患者中,有18例肌酐升高的患者行腎穿刺活檢,新月體型10 例(55.5%),局灶型3例(16.7%),混合型3例(16.7%),硬化性1例(5.6%),膜性腎病1例(5.6%)。經(jīng)治療后新月體型中8例CREA下降,2例行長(zhǎng)期腎臟替代(血液透析)治療;局灶型中2例CREA恢復(fù)正常,1例CREA較前下降但未降至正常;混合型3例中,CREA均未見明顯下降,均行長(zhǎng)期腎臟替代治療;硬化性1例CREA較前升高;膜性腎病1例CREA下降但未降至正常。

    2.2.3 影像學(xué)及其他相關(guān)輔助檢查資料:90例患者行胸部CT檢查,胸腔積液8例(8.8%),支氣管擴(kuò)張并感染17例(18.9%),炎性滲出27例(30.0%),間質(zhì)纖維化30例(33.3%),斑片、條索影57例(63.3%)。76例行心臟超聲檢查,心包積液7例(9.2%),心臟瓣膜反流67例(88.2%)。67例行顱腦CT或者M(jìn)RI檢查,其中腦梗塞8例(11.9%),腦血管脫髓鞘11例(16.4%)。19例行肌電圖檢查,神經(jīng)源性損害4例(21.1%)。26例行頭部CT,鼻竇炎17例(65.4%)。

    2.3 療效

    所有患者均經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素治療,21例行甲強(qiáng)龍1 g/d,3~5 d沖擊治療,沖擊結(jié)束后給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5~1 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)治療,其中7例為CR,5例為PR,9例為NR。65例給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5~1 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療,其中6例為CR,48例為PR,11例為NR。2例給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5~1 mg/(kg·d)]聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療,1例給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5~1 mg/(kg·d)]聯(lián)合羥氯喹,1例給予激素[相當(dāng)于潑尼松0.5~1 mg/(kg·d)]聯(lián)合利妥昔單抗治療。治療3個(gè)月后90例患者中14例(15.6%)患者達(dá)CR,55例(61.1%)為PR,21例(23.3%)為NR,1例因肺部出血并發(fā)重癥感染死亡。90例患者中13例接受血漿置換治療,7例行床旁連續(xù)性血液濾過(guò)連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)治療,2例行血液透析治療,6例給予丙種球蛋白治療。65例(72.2%)患者咳嗽、咳痰、胸悶、憋氣、呼吸困難等臨床癥狀較前好轉(zhuǎn),復(fù)查胸部CT示炎癥反應(yīng)、感染等較前好轉(zhuǎn)。6例(6.7%)肺部感染加重,其中包括1例死亡患者。

    表1 90例MPA患者臨床表現(xiàn)Table 1 Clinical manifestations of 90 MPA patients

    表2 實(shí)驗(yàn)室血液相關(guān)指標(biāo)化驗(yàn)數(shù)據(jù)Table 2 Laboratory blood test data

    2.4 不同結(jié)局組間臨床指標(biāo)比較

    將CR、PR、NR 3組進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)CR組的ALB明顯高于PR組和NR組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);CR組的ESR明顯低于PR組和NR組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);CR組的SA、BUN、CREA、CRP、BVAS評(píng)分明顯低于NR組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);CR組的HGB明顯高于NR組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PR組的BUN、CREA、CRP、ESR、BVAS評(píng)分明顯低于NR組,ALB高于NR組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

    表3 不同結(jié)局組間各項(xiàng)指標(biāo)比較Table 3 Comparison of indicators among different outcome groups

    3 討論

    MPA是一種ANCA介導(dǎo)的肉芽腫性壞死性小血管炎,伴寡或無(wú)免疫復(fù)合物沉積[7]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明,歐洲MPA患病率為2.4/100萬(wàn)~10.1/100萬(wàn), 5年生存率為45%~76%[8]。我國(guó)目前尚缺乏AAV的大樣本流行病學(xué)數(shù)據(jù),小樣本的臨床研究提示,MPA約占AAV的80%,發(fā)生率明顯高于歐洲國(guó)家,可能與地域、環(huán)境、基因等原因有關(guān)[9-11],本病在各年齡均可發(fā)病,其中以中老年人居多,本組90例MPA患者,平均年齡(66.0±12.7)歲,年齡≥65歲者占60%,男女比例為1∶1.14,同國(guó)內(nèi)外報(bào)道[12-13]。研究報(bào)道,AAV的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,從無(wú)癥狀的鼻病變、皮疹到暴發(fā)性腎衰竭或危及生命的肺出血均可出現(xiàn)[14-15],疾病累及的主要器官通常決定了就診的科室[16]。本組MPA患者首診科室以腎內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科、呼吸科為主,提示呼吸道及腎臟等臟器是其最常累及的器官,需引起相應(yīng)科室臨床醫(yī)師的關(guān)注。本組 MPA患者有81例(90.0%)在發(fā)病6個(gè)月內(nèi)確診,與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道 1/3 的 AAV 患者診斷時(shí)間超過(guò) 6 個(gè)月相比診斷時(shí)間縮短[17],可能與近年來(lái)國(guó)內(nèi)對(duì)本病的認(rèn)識(shí)提高及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查的逐漸完善有關(guān)。

    ANCA檢測(cè)為AAV敏感而特異的血清學(xué)診斷工具,常需聯(lián)合IIF法和 ELISA法。2016年歐洲血管炎研究組(European Vasculitis Study Group,EUVAS)[18]開展了IIF和抗原特異性免疫學(xué)方法檢測(cè)ANCA的多中心研究。結(jié)果提示,與IIF相比,直接采用抗原特異性的免疫學(xué)方法檢測(cè)PR3-ANCA和MPO-ANCA對(duì)AAV(主要為GPA和MPA)有著更高的診斷性能。既往研究發(fā)現(xiàn),MPA患者人群中C-ANCA約占 25%~35%,P-ANCA占 50%~ 60%[19]。本組90例MPA患者,88例(97.8%)P-ANCA,2例(2.2%)C-ANCA、P-ANCA比例較高,考慮可能與地區(qū)局限性及收集樣本量相對(duì)較少有關(guān)。另有報(bào)道,cANCA或pANCA亦可在其他不同疾病中出現(xiàn),尤其是炎癥性腸病和自身免疫性肝病[20]。因此ANCA對(duì)MPA的敏感性和特異性均非100%,需結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。此外,本組研究幾乎所有的患者HGB下降,ALB下降,ESR增快, CRP升高;半數(shù)以上患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞增高,52.2%的患者BVAS評(píng)分大于15分,提示本組MPA患者處于活動(dòng)狀態(tài),機(jī)體炎癥反應(yīng)明顯,蛋白消耗明顯。1項(xiàng)2012年的系統(tǒng)回顧中,AAV被認(rèn)為是靜脈血栓栓塞癥的重要危險(xiǎn)因素[21],而血漿D-二聚體水平升高,可以反映體內(nèi)高凝狀態(tài)加重,常作為一種排除性診斷工具,在靜脈血栓栓塞癥(VTE)、腫瘤、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等疾病的預(yù)測(cè)、診斷中發(fā)揮著重要作用[22],這可能與血管內(nèi)皮損傷、凝血-纖溶系統(tǒng)異常、系統(tǒng)損害進(jìn)一步加重等因素有關(guān)[23]。本組51例(56.7%)患者D-二聚體升高,提示患者可能存在高凝狀態(tài),需警惕血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。腎臟為AAV最常侵犯的器官之一,腎活檢對(duì)于確診AAV有較大的意義。目前普遍采用2010年Berden等[4]提出的病理分型,按照腎損傷程度分為 4 型:局灶型、新月體型、混合型以及硬化型。本研究有18例患者行腎穿刺活檢,病理類型及結(jié)局符合國(guó)外研究提出的該分型在腎預(yù)后判斷上的價(jià)值:局灶型腎預(yù)后較好,硬化型預(yù)后最差,新月體型和混合型的介于局灶型和硬化型之間[24-25]。

    本研究發(fā)現(xiàn)CR組的ALB明顯高于PR組和NR組,HGB高于NR組,ESR、BUN、CREA、CRP、SA、BVAS評(píng)分明顯低于NR組或PR組,提示CR組患者在起病時(shí)腎功受損較輕,血管炎癥活動(dòng)較輕,血漿白蛋白等消耗少,一般營(yíng)養(yǎng)狀況好,這可能為臨床評(píng)估患者病情及預(yù)后提供了依據(jù)。比較發(fā)現(xiàn)NR組有更高的SA,SA存在于人體各種組織,主要是細(xì)胞膜內(nèi),是真核細(xì)胞膜上糖蛋白、糖脂的重要組成部分。正常代謝時(shí)血清中SA含量非常穩(wěn)定。只有在細(xì)胞受損或者惡變時(shí),細(xì)胞膜上糖脂合成增加及轉(zhuǎn)化異常會(huì)使其更多的脫落或分泌入血,從而導(dǎo)致患者血清中 SA水平升高[26]。NR組更高的SA提示患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷更嚴(yán)重,病情相對(duì)偏重,治療效果可能較差。

    有研究認(rèn)為,細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)障礙是包括MPA在內(nèi)的AAV的主要發(fā)病機(jī)制[27],因此激素和免疫抑制劑是臨床上治療MPA的主要手段[28]。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)AAV 類型,參照病理類型,制訂AAV的治療方案[29]。研究表明,早期治療相關(guān)的白細(xì)胞減少和感染以及后期的心血管疾病,而非未受控制的血管炎是目前死亡的主要原因[30-31]。由于部分AAV患者治療過(guò)程中需應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療,更增加了機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn),尤其是卡氏肺孢子蟲感染,因此,Schonermarck等[32]認(rèn)為使用環(huán)磷酰胺治療的患者應(yīng)預(yù)防性使用復(fù)方磺胺甲惡唑治療。臨床治療過(guò)程中需重點(diǎn)關(guān)注感染的預(yù)防及治療。

    綜上,MPA可累及多系統(tǒng),首診科室不一,需引起廣大臨床醫(yī)師的重視。ALB、ESR、CRP、SA、HGB、BUN、CREA、BVAS評(píng)分對(duì)于評(píng)估患者的預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

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