從瘀熱論治膿毒癥研究進(jìn)展

費(fèi)姝燁，周 江，張海東，裴穎皓，蔣 華

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)2013級(jí)本碩連讀生，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029）

膿毒癥（Sepsis）是由感染引起機(jī)體反應(yīng)失調(diào)而造成威脅生命的器官功能障礙，重者可見多器官功能障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）甚至衰竭，病死率極高，由于發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前治療具有一定的局限性。近年來(lái)大量研究表明，西醫(yī)治療的同時(shí)配合中醫(yī)干預(yù)能有效控制炎癥，并對(duì)重要器官起到保護(hù)作用。膿毒癥屬中醫(yī)“熱病”、“溫病”、“血證”、“脫證”等范疇?，F(xiàn)將從瘀熱論治膿毒癥的研究進(jìn)展綜述如下。

1 瘀熱理論的起源

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中描述了瘀血、血熱的病因，并認(rèn)識(shí)到瘀、熱均可導(dǎo)致出血、發(fā)熱，至《傷寒論》明確提出“瘀熱”一詞，并對(duì)瘀熱致病進(jìn)行了辨證分析及論治，為后世瘀熱理論的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，而桃核承氣湯也成為瀉熱逐瘀的經(jīng)典方劑［1］?！吨T病源候論》、《醫(yī)學(xué)入門》、《溫病條辨》等將其不斷完善，國(guó)醫(yī)大師周仲瑛首次明確提出瘀熱相搏證并闡述瘀熱互結(jié)的致病機(jī)理［2］，認(rèn)為血熱、瘀血相搏于內(nèi)，使得病邪膠著不祛，往往使得病程纏綿不愈、病勢(shì)兇險(xiǎn)難測(cè)，不加干預(yù)，結(jié)果不善，預(yù)后亦極差。同時(shí)，周老通過(guò)對(duì)瘀熱致病規(guī)律的探究，將涼血化瘀法應(yīng)用于臨床，治療急性外感熱病以及內(nèi)傷雜病等取得顯著療效，并拓展了運(yùn)用瘀熱理論治病的新思路，現(xiàn)瘀熱理論已廣泛應(yīng)用于臨床雜病，并開始涉及對(duì)膿毒癥的治療，且療效顯著。

2 膿毒癥瘀熱致病的病因病機(jī)

大量研究表明中醫(yī)在治療膿毒癥上有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，且療效頗佳。徐亞文等通過(guò)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)治療膿毒癥時(shí)，中藥復(fù)方中最常用的藥為清熱類，活血化瘀類位居第三［3］。由此可見，中醫(yī)治療膿毒癥時(shí)仍是從熱、從瘀著手，而清熱涼血、活血散瘀的治法亦是行之有效的。正氣不足，感受外邪后迅速入里化熱或是情志內(nèi)傷等原因?qū)е掠魺嵩诶锞脛t化瘀，瘀熱互結(jié)于內(nèi)，使得氣血津液運(yùn)行膠著停滯，不能輸布周身，臟腑功能失調(diào)，久則氣血頹敗，臟腑衰竭，重則死亡。瘀熱致病的病因病機(jī)與膿毒癥的病理過(guò)程相一致，而發(fā)熱身痛、出血、瘀點(diǎn)瘀斑、口唇紫紺、四末厥冷等瘀熱互結(jié)之象，正與膿毒癥常見的臨床表現(xiàn)相符，當(dāng)涼血散瘀，瘀熱共治。通過(guò)涼血，可清解血分的火熱，使其不致煎熬津血而成瘀； 通過(guò)散瘀，可使熱毒失去依附，不致與瘀血膠結(jié)而難解［4］。感染導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，引起發(fā)熱，而凝血功能紊亂是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，膿毒癥的抗凝治療不斷受到重視，從最初的活化蛋白C（Activated protein C，APC）到肝素、低分子肝素治療，也從病理生理學(xué)角度反映了微血管栓塞在促進(jìn)膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的作用。也證明了膿毒癥時(shí)機(jī)體處于“瘀血”狀態(tài)。

3 膿毒癥瘀熱致病的特點(diǎn)

膿毒癥瘀熱致病多傳變迅速，內(nèi)陷入里，易傳他臟，病位較深，多入血分；瘀熱互結(jié)，則膠著難解，病程遷延；可與痰、火、水、濕、風(fēng)等他邪互結(jié)，加重病情。瘀熱在心，則心脈瘀阻，熱擾神明，甚則熱陷心包，神昏厥脫，可見心痛、大汗、煩躁、神昏等癥；瘀熱在肝，膽腑郁熱，可見發(fā)熱、惡心、黃疸、脅痛、納差、腹脹等癥；瘀熱在脾，胃腸失運(yùn)，可見納少，嘔吐，腹瀉，便秘等癥，而瘀熱結(jié)于胃腸，故多有腑氣不通，因此膿毒癥患者多有大便不通；瘀熱在肺，熱灼津液，煉化為痰，痰熱瘀結(jié)，肺失宣肅，故臨床多以發(fā)熱，咳吐黃黏痰，胸悶喘促，紫紺等癥為主［5］；瘀熱在腎，邪在下焦，可見少尿、尿血、水腫等；瘀熱阻竅，氣血逆亂，損傷腦絡(luò)，多表現(xiàn)為中風(fēng)之癥，輕者中血脈，重者中臟腑［6-7］，可見肢體麻木、偏癱，神志不清等癥；瘀熱在絡(luò)，則見出血；瘀熱致病，互為因果，貫穿疾病的起始。即瘀熱既為致病因素，又為其病理產(chǎn)物，如臨床上膿毒癥患者常見血液黏稠度增高、血栓形成、出血等。因此，膿毒癥多考慮病在血分，當(dāng)先治血。若最終血中瘀熱難以清除，在其病理產(chǎn)物的作用下，則會(huì)引發(fā)多臟器功能障礙甚至衰竭。石變等發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者D-二聚體越高，瘀血癥狀越明顯，并提出早期應(yīng)用活血化瘀法改善膿毒癥患者凝血功能的必要性［8］。張玥［9］從瘀熱的角度，對(duì)深靜脈血栓形成的病機(jī)進(jìn)行了分析，提出瘀熱是病理?yè)p害的物質(zhì)基礎(chǔ)，揭示了防治深靜脈血栓時(shí)涼血散瘀的必要性。由此，早期運(yùn)用涼血散瘀法從根本上去除病因是有必要的，一旦邪祛正復(fù)，即可發(fā)揮多臟器保護(hù)作用。喬若飛等［10］發(fā)現(xiàn)清源生化湯治療7天后患者血清超敏肌鈣蛋白T、N末端B型利尿鈉肽原明顯低于西醫(yī)對(duì)照組，提示清源生化湯可減輕嚴(yán)重骨創(chuàng)傷后膿毒癥患者的心肌損傷程度；厲兆春［11-12］證實(shí)連續(xù)性腎臟替代治療聯(lián)合活血解毒益氣湯治療膿毒癥急性腎損傷可降低患者血清胱抑素C水平，調(diào)節(jié)腎損傷分子1、中性粒細(xì)胞明膠酶載脂蛋白表達(dá)保護(hù)腎功能，并發(fā)現(xiàn)活血逐瘀清毒湯聯(lián)合常規(guī)治療可通過(guò)降低血肌酐、血清胱抑素C、中性粒細(xì)胞明膠酶載脂蛋白水平來(lái)減輕膿毒癥致急性腎損傷患者炎性反應(yīng)，改善腎功能。中醫(yī)整體觀念，辨證論治，總以扶正祛邪為主，若瘀熱得解，則氣血得復(fù)，五臟氣機(jī)得轉(zhuǎn)，功能可復(fù)，疾病可除。

4 從瘀熱論治膿毒癥

膿毒癥發(fā)病機(jī)制不明，但它是以全身炎癥為主的臨床綜合征，影響到免疫、凝血等功能，最終可導(dǎo)致多臟器的損害衰竭甚至死亡。正因?yàn)槟摱景Y涉及多個(gè)器官病變，現(xiàn)有治療有局限，中醫(yī)特點(diǎn)是整體論治，適合治療多靶器官疾病的患者，臨床上運(yùn)用瘀熱理論指導(dǎo)治療膿毒癥行之有效，并多從抗炎、調(diào)節(jié)免疫、改善凝血以及保護(hù)器官功能這幾個(gè)方面展開，符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)膿毒癥的治療原則。

研究發(fā)現(xiàn)單味活血化瘀藥治療膿毒癥有效，丹參、大黃均是清熱涼血，活血化瘀藥。丹參治療膿毒癥有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、減輕內(nèi)毒素、改善微循環(huán)、抗血栓形成等作用［13］。大黃能增加胃腸黏膜血流灌注，減少炎性滲出，提高胃腸屏障功能，促進(jìn)胃腸動(dòng)力，可以作為膿毒癥合并胃腸功能障礙輔助治療措施［14］。石怡等［15］通過(guò)觀察大黃丹參湯劑灌胃對(duì)膿毒癥大鼠血清炎癥因子的影響證實(shí)其通過(guò)抑制炎癥介質(zhì)如白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10來(lái)改善細(xì)胞因子放大反應(yīng)和微炎癥，從而減輕膿毒癥炎癥反應(yīng)。李明華等［16］發(fā)現(xiàn)用丹參川芎注射液治療重度燒傷膿毒癥可有效改善免疫狀態(tài)，降低全身炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflammatory Response Syndrome，SIRS）發(fā)生率。中藥制劑血必凈能有效地改善膿毒癥的臨床癥狀，其中也蘊(yùn)含了瘀熱理論。血必凈注射液主要成分是紅花、丹參、川芎、當(dāng)歸、赤芍等，以涼血活血為主，能抑制內(nèi)源性炎性介質(zhì)（TNF-α）的釋放分泌，拮抗內(nèi)毒素，抗氧化應(yīng)激，改善微循環(huán)，降低微血栓的形成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，并加強(qiáng)特異性免疫能力［17］。范風(fēng)江等［18］通過(guò)將94例膿毒癥患者對(duì)照使用血必凈，發(fā)現(xiàn)血必凈可以降低部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間等，降低急性生理與慢性健康評(píng)分（Acute Physiologic and Chronic Health Evaluation，APACHE Ⅱ）、序貫器官衰竭評(píng)分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA評(píng)分）。由此可見，涼血散瘀法對(duì)膿毒癥的治療效果顯著。

衛(wèi)氣營(yíng)血辨證，膿毒癥當(dāng)屬熱入血分，犀角地黃湯涼血散瘀，是運(yùn)用瘀熱理論治療膿毒癥的典型方劑，臨床應(yīng)用也較為廣泛。郭松等［19］發(fā)現(xiàn)犀角地黃湯能明顯降低膿毒癥患者的白細(xì)胞、超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原及28天病死率，從而得出結(jié)論犀角地黃湯可以減輕炎癥反應(yīng)。張宇等［20］提出膿毒癥凝血功能障礙患者用犀角地黃湯聯(lián)合西藥治療可明顯改善凝血指標(biāo)，提高臨床療效和生活質(zhì)量。楊潤(rùn)田［21］發(fā)現(xiàn)犀角地黃湯治療免疫性血小板減少癥能顯著提高患者的血小板計(jì)數(shù)以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Tregs）百分比。王鵬程等［22］通過(guò)Meta分析后得出結(jié)論犀角地黃湯聯(lián)合常規(guī)治療可改善患者美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS評(píng)分），說(shuō)明犀角地黃湯治療腦出血有較好的神經(jīng)保護(hù)作用，有降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)，且無(wú)不良反應(yīng)。周潔等［23］通過(guò)犀角地黃湯加味給藥觀察敗血癥小鼠肺中的原位末端標(biāo)記法（TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling，TUNEL）陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，認(rèn)為犀角地黃湯加味可以減輕炎癥和肺損傷，并提出其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制核因子κB信號(hào)通路。

5 小 結(jié)

根據(jù)中醫(yī)整體觀念，瘀熱致病可影響五臟六腑，當(dāng)瘀熱得解，邪祛正復(fù)時(shí)，各臟腑的功能亦會(huì)隨之恢復(fù)。由此用涼血散瘀法治療膿毒癥可涉及循環(huán)、消化、呼吸、免疫、凝血等各個(gè)方面，對(duì)心、肝、胃腸、肺、腎、腦等重要器官均有保護(hù)作用。在瘀熱理論指導(dǎo)下治療膿毒癥的機(jī)理仍需要大量臨床及實(shí)驗(yàn)證實(shí)，仍有許多領(lǐng)域未被開拓，需要深入研究。