LISA技術(shù)在新生兒呼吸窘迫綜合征中的應(yīng)用進(jìn)展

蔣海燕，何海英，劉利軍

(包頭醫(yī)學(xué)院附屬包鋼三院臨床醫(yī)學(xué)院 新生兒科，內(nèi)蒙古 包頭)

0 引言

新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)是因肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致生后不久出現(xiàn)呼吸窘迫并呈現(xiàn)進(jìn)行性加重為特征的臨床綜合征。NRDS多見于早產(chǎn)兒，發(fā)病率與胎齡成反比，其防治總目標(biāo)是提高存活率，降低不良并發(fā)癥。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報(bào)告，全球每年約出生1500多萬早產(chǎn)兒，中國早產(chǎn)兒數(shù)量位居世界第二，約120萬左右，發(fā)生率達(dá)8.3%，美國早產(chǎn)兒發(fā)生率為10-12%；早產(chǎn)是影響新生兒發(fā)病率與死亡率最重要的因素，故每年11月17日被WHO定為“世界早產(chǎn)日”[1]。隨著醫(yī)療科技發(fā)展，新生兒專業(yè)不斷成熟，目前國內(nèi)極早早產(chǎn)兒與超低出生體重兒存活率提升，我國二孩政策實(shí)施后新生兒出生率明顯提高，早產(chǎn)兒發(fā)生率隨之上升[2]。其并發(fā)癥如氣胸(Pneumothorax)、早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、腦室內(nèi)出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、腦室周圍白質(zhì) 軟 化 (periventricularleucumalacia，PVL)、早 產(chǎn) 兒 視 網(wǎng) 膜病(retinopathy of prematurity，ROP)等亦有所增加，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生存質(zhì)量，如何降低并發(fā)癥發(fā)生率引起國內(nèi)外專家學(xué)者重視。PS和呼吸支持是救治NRDS主要手段，PS給藥方式及肺保護(hù)性通氣策略是防治BPD的熱點(diǎn)話題。近年來開展的低侵入性肺表面活性物質(zhì)治療(less invasive surfactant administration，LISA)或微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)治療(minimally invasive surfactant therapy，MIST)技術(shù)，即應(yīng)用喉鏡暴露聲門，采用較細(xì)導(dǎo)管(胃管或16G靜脈置管)代替氣管插管，經(jīng)口用彎鉗夾持導(dǎo)管插入預(yù)期深度后膠布固定，給予PS，在持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)狀態(tài)下，由新生兒自主呼吸運(yùn)動(dòng)吸入PS，注藥結(jié)束拔出導(dǎo)管并繼續(xù)CPAP通氣[3]，為新的給藥方式。有報(bào)道研究LISA技術(shù)或MIST技術(shù)在理論上可降低PS氣管插管常規(guī)給藥途徑的潛在并發(fā)癥及遠(yuǎn)期不良預(yù)后[4]?，F(xiàn)就LISA技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 PS給藥方式演變

1.1 氣管插管給藥機(jī)械通氣(傳統(tǒng)給藥方式)

自1990年以來，PS與機(jī)械通氣廣泛用于NRDS治療中，尤其對(duì)胎齡＜28w和(或)出生體重＜1000g早產(chǎn)兒，推薦出生時(shí)或出生后不久行氣管插管機(jī)械通氣和預(yù)防性使用PS成為首選治療措施[5-6]。應(yīng)用PS需氣管插管，氣管插管技術(shù)可能會(huì)有不同程度粘膜、聲帶、喉頭甚至縱膈氣腫等損傷[7]。2017年歐洲數(shù)據(jù)顯示NRDS發(fā)病率在胎齡28w早產(chǎn)兒中為80%，胎齡24w則為90%，55%VLBW接受PS治療，然而BPD發(fā)生率由顯著上升趨勢(shì)。故此類患兒呼吸策略更傾向于對(duì)肺損傷較小的通氣模式，而無創(chuàng)通氣模式凸顯出較大優(yōu)勢(shì)。國際上對(duì)早產(chǎn)兒無創(chuàng)呼吸支持療效及安全性進(jìn)行研究，認(rèn)為早產(chǎn)兒生后立即使用經(jīng)鼻CPAP效果更好，有效降低機(jī)械通氣所致肺損傷，該方法相對(duì)簡便且容易操作，能作為氣管插管機(jī)械通氣預(yù)防性使用PS或早期PS治療的替代通氣模式，可減少BPD、IVH、PVL、NEC及ROP發(fā)生率和死亡率[8-12]。因此基于該理論及預(yù)后INSURE技術(shù)應(yīng)勢(shì)而生。

1.2 INSURE技術(shù)

INSURE技術(shù)：氣管插管(intubation)-肺表面活性物質(zhì)(surfactant)-拔管(extubation)-經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓(NCPAP)是近些年來治療NRDS的一種無創(chuàng)通氣策略，可有效改善NRDS患兒呼吸功能[13]。該項(xiàng)技術(shù)將PS與NCPAP聯(lián)合、促進(jìn)呼吸周期氣體交換、提高肺換氣及氧合、促進(jìn)PS產(chǎn)生、CPAP利于PS進(jìn)入肺泡、增加PS利用度、改善肺的順應(yīng)，進(jìn)而改善呼吸功能[14]。INSURE技術(shù)可減少機(jī)械通氣使用率及相關(guān)并發(fā)癥，機(jī)械通氣在NRDS治療中能有效降低圍產(chǎn)期死亡率[15]，但易導(dǎo)致肺部感染、氣漏綜合征、慢性肺部疾病等并發(fā)癥。一項(xiàng)Meta分析顯示，早期應(yīng)用INSURE技術(shù)可顯著減少感染與氣漏的發(fā)生率，從而降低IVH與NEC的發(fā)生率[16]。另一項(xiàng)研究表明INSURE技術(shù)可降低促炎因子SF、TNF-α，增強(qiáng)抗炎因子IL-10的抗炎能力，減輕炎癥反應(yīng)，利于疾病恢復(fù)[17]。應(yīng)用INSURE技術(shù)時(shí)復(fù)蘇囊加壓給氧注入PS，手動(dòng)不能精確控制壓力，對(duì)早產(chǎn)兒可能造成肺損傷。張馨丹等研究對(duì)常規(guī)INSUER技術(shù)改良，應(yīng)用T-piece進(jìn)行加壓給氧注藥，方法簡便易行且可有效控制壓力，減輕肺壓力性損傷，增加氧合，降低藥物反流及IVH發(fā)生率[18]。

但仍有部分患兒因INSURE技術(shù)失敗需再次氣管插管機(jī)械通氣，氣管插管引起氣道損傷，同時(shí)機(jī)械通氣加重未成熟肺組織的損傷，從而增加BPD、IVH、NEC等風(fēng)險(xiǎn)，影響發(fā)育結(jié)局[19]。該技術(shù)僅因PS預(yù)防性治療而進(jìn)行氣管插管，其對(duì)粘膜、喉頭、主支氣管及未成熟肺組織的損傷不容小覷，故探索和選擇對(duì)新生兒損傷小、給藥方法確切的治療手段成為研究熱點(diǎn)[20]?；谝陨锨闆r，近年來又有報(bào)道認(rèn)為應(yīng)用LISA技術(shù)在CPAP下給予PS，即解決了氣管插管的損傷，又降低了機(jī)械通氣的并發(fā)癥，還能收到較好的臨床預(yù)后[21]，并推廣應(yīng)用。

2 LISA技術(shù)發(fā)展歷程

隨著NRDS治療指南逐版更新，隨訪預(yù)后降低并發(fā)癥從而提出肺保護(hù)策略，因預(yù)防性應(yīng)用PS而氣管插管受到質(zhì)疑，故LISA技術(shù)逐步得到認(rèn)可。此方法最早在1992年Verder等用細(xì)導(dǎo)管給應(yīng)用CPAP治療的早期RDS早產(chǎn)兒應(yīng)用PS；2007年德國科隆(Cologne)Kribs等在英文雜志上報(bào)道了這種LISA給藥法，采用胃管代替氣管插管，在喉鏡暴露下，借助Magill鉗將胃管插入氣管應(yīng)用PS[22]。2011年澳大利的皇家霍巴(Hobart)醫(yī)院Dargavile等首先報(bào)道MIST方法，采用16G靜脈留置套管，事先作好插入深度標(biāo)記，操作時(shí)暫停NCPAP，用喉鏡暴露聲門后直接將導(dǎo)管插至目標(biāo)深度，單次或多次注入PS后，迅速拔出導(dǎo)管，繼續(xù)CPAP支持[3]。2011年起歐洲部分地區(qū)逐漸利用微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用PS。2016年歐洲RDS指南指出“使用PS后，患兒通常可立刻拔管改為CPAP或NIPPV，需要對(duì)每個(gè)患兒的耐受情況進(jìn)行評(píng)估。如果所在監(jiān)護(hù)室有足夠的經(jīng)驗(yàn)，可考慮將LISA作為INSURE的替代方法[20]。”相比傳統(tǒng)的氣管插管給藥方式，LISA技術(shù)具有操作簡單、置管時(shí)間短、過程創(chuàng)傷小、給藥快速等優(yōu)點(diǎn)，被臨床醫(yī)師接受并推廣使用。2019年歐洲RDS指南提出“臨床醫(yī)生如果有LISA技術(shù)使用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于有自主呼吸并接受CPAP治療的早產(chǎn)兒優(yōu)先選用LISA方法給予PS[23-24]。”將LISA技術(shù)編入指南并優(yōu)先選用，為臨床治療提供新思路及新方法，更加重視早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期預(yù)后及生存質(zhì)量。

3 LISA技術(shù)原則與安全性

LISA技術(shù)給藥目的是盡可能減少傳統(tǒng)氣管插管所致的損傷，并非為了提高PS治療效果[25]。LISA技術(shù)需要借助彎鉗夾持導(dǎo)管插入聲門下進(jìn)入氣道，故會(huì)因使用彎鉗不熟練而感到困難，目前已研發(fā)出無需借助彎鉗的半剛性的導(dǎo)管[26]，在臨床工作中給藥更易操作，治療更精準(zhǔn)。

有研究報(bào)道LISA技術(shù)安全性：短期總體安全性良好，操作中不良反應(yīng)包括：嗆咳、呼吸道梗阻、PS返流(21%)、心率或血氧飽和度下降(12%)、第1次操作失敗(18%)；遠(yuǎn)期安全性：使用LISA技術(shù)人群殘疾率較低，CA36周貝利量表得分較高[27]。在早產(chǎn)羊羔的呼吸支持模型中，發(fā)現(xiàn)LISA組的氧合作用可明顯得到改善[28]。有學(xué)者將LISA方法與較為成熟的INSURE策略相比發(fā)現(xiàn)，LISA方法的早產(chǎn)兒在持續(xù)CPAP給藥時(shí)心率及血氧飽和度波動(dòng)等并發(fā)癥更少，且安全、高效，亦可降低INSURE技術(shù)帶來的相應(yīng)并發(fā)癥[21]。

4 LISA技術(shù)循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)

LISA技術(shù)治療NRDS的研究報(bào)道較多，諸如澳大利亞一項(xiàng)單中心LISA技術(shù)研究顯示：與佛蒙特州牛津新生兒協(xié)作網(wǎng)(VONN)提供的BPD發(fā)生率46.4%相對(duì)比，該中心BPD發(fā)生率為20.4%，LISA技術(shù)有效降低BPD發(fā)生(P＜0.05)[29]。2015年德國新生兒協(xié)作網(wǎng)(GNN)研究表明：BPD發(fā)生率LISA組為12%[30]，較2013年澳大利亞報(bào)道BPD發(fā)生率20.4%及歐洲VLBW嬰兒慢性肺疾病/BPD發(fā)生率18%均明顯下降。我國徐芬[31]等系統(tǒng)評(píng)價(jià)LISA治療NRDS的有效性，結(jié)果顯示，LISA技術(shù)可明顯減少BPD的發(fā)生率和需要機(jī)械通氣的比例；這與2016德國新生兒協(xié)作網(wǎng)大型隊(duì)列研究[32]顯示的LISA方法可減少機(jī)械通氣、降低BPD發(fā)生率研究結(jié)論一致。Aldana-Aguirre等對(duì)2015年的6篇RCT研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示LISA/MIST可降低早產(chǎn)兒在NICU住院期間機(jī)械通氣比率、CA36周時(shí)的死亡或極低體重兒BPD、IVH發(fā)生率，臨床上無明顯副作用[33]。Rigo等Meta分析比較了LISA技術(shù)與INSURE技術(shù)的治療效果，研究表明：LISA技術(shù)可有效降低死亡/BPD的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)(NNT=11，P=0.01)，LISA技術(shù)顯著降低早期CPAP失敗率(NNT=8，P=0.0006)[34]。LISA技術(shù)可避免氣管插管所致氣道損傷及復(fù)蘇囊加壓給氧的肺損傷，從而降低機(jī)械通氣所占比例，但機(jī)制仍需進(jìn)一步研究[31]。LISA技術(shù)患兒通常無需鎮(zhèn)靜，CPAP下比正壓通氣下更利于PS在肺內(nèi)分布與肺順應(yīng)性的改善。有文獻(xiàn)報(bào)道：大腦自身對(duì)外源性PS補(bǔ)給時(shí)而做出呼吸深度及頻率的調(diào)整時(shí)間，INSURE組調(diào)整時(shí)間長于LISA組，視頻分析發(fā)現(xiàn)右側(cè)臥位更能減少躁動(dòng)和改善氧合[35]。綜合以上研究得出：LISA技術(shù)對(duì)早產(chǎn)兒早期、遠(yuǎn)期不良預(yù)后及生存質(zhì)量均有明顯改善，將損傷盡可能降至最低。

然而也有研究顯示這種給藥方式并不能減少BPD等不良預(yù)后，LISA技術(shù)在各類并發(fā)癥及死亡率中與INSURE組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Isayama等[36]發(fā)表的meta分析表明：LISA組在ROP、PVL、BPD等嚴(yán)重并發(fā)癥較INSURE組低，LISA方法可夠降低遠(yuǎn)期嚴(yán)重并發(fā)癥；與歐美一多中心大樣本臨床試驗(yàn)[37]結(jié)果一致。LISA技術(shù)與INSURE技術(shù)相比：避免氣管插管、減輕呼吸道損傷及肺組織損傷。由于研究胎齡范圍、出生體質(zhì)量及樣本量的原因，研究結(jié)果各有千秋，故對(duì)LISA技術(shù)仍需進(jìn)一步臨床多中心隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。目前有一項(xiàng)微創(chuàng)肺表面活性物質(zhì)治療多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行中：其選擇胎齡25w-28w，生后6h內(nèi)NCPAP支持下FiO2≥0.3，PS用量200mg/kg，全球超過30個(gè)中心參與，期待該項(xiàng)研究結(jié)果，為臨床決策提供有力幫助。

5 LISA技術(shù)應(yīng)用策略與展望

對(duì)于早產(chǎn)兒出生時(shí)和/或出生后早期出現(xiàn)呼吸窘迫，恰當(dāng)?shù)亟o予呼吸支持，是早產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病救治面臨的重要問題；如何進(jìn)行PS正確給藥方式和呼吸支持與后期發(fā)生IVH、NEC、BPD、PVL及ROP密切相關(guān)。2014年美國兒科學(xué)會(huì)(AAP)胎兒和新生兒委員會(huì)在美國《兒科學(xué)》(Pediatrics)雜志關(guān)于早產(chǎn)兒生后早期呼吸支持策略指南建議：早產(chǎn)兒生后可立即使用CPAP，可選擇性使用PS的呼吸支持策略，預(yù)防性PS可首選LISA技術(shù)，如無法避免機(jī)械通氣，INSURE策略優(yōu)于長期機(jī)械通氣[38]。還有報(bào)道PS其他給藥方法如：鼻咽灌注、霧化吸入及喉罩置入[39]，但其安全性，操作性及有效性尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，對(duì)于早產(chǎn)兒出生后呼吸困難，應(yīng)先使用無創(chuàng)呼吸支持，如存在RDS證據(jù)，優(yōu)先應(yīng)用LISA技術(shù)PS治療，這種新型PS給藥方式及呼吸支持策略可取代傳統(tǒng)PS給藥呼吸支持模式。醫(yī)學(xué)為不斷進(jìn)步發(fā)展的科學(xué)，在提高人均壽命，生存質(zhì)量，減少后遺癥等方面做出了積極貢獻(xiàn)，隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步及人文關(guān)懷，侵入性、高創(chuàng)傷性、不良預(yù)后的操作逐步被微創(chuàng)、無創(chuàng)等技術(shù)替代，易被患者接受。