吉非替尼聯(lián)合化療對晚期非小細胞肺癌的療效及安全性分析*

李 慧，李 偉，王淑英

(1.湖北省天門市第一醫(yī)院檢驗科，湖北天門 431700;2.解放軍醫(yī)學院臨床檢驗診斷系，北京 100853)

非小細胞肺癌(NSCLC)約占肺癌總數(shù)的80%，具有較高病死率，患者預后大多較差，5年生存率不到15%，多數(shù)NSCLC患者確診時已處于晚期，錯過最佳手術時機[1]。研究表明，表皮生長因子受體(EGFR)途徑在NSCLC細胞增殖中發(fā)揮重要作用，而EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)能夠有效阻斷EGFR途徑，EGFR-TKI治療如今已成為治療NSCLC的重要方式[2]。既往文獻報道，EGFR-TKI展現(xiàn)出一定應用前景[3]，治療EGFR突變陽性的NSCLC患者具有明顯一線治療優(yōu)勢，但部分患者經9～13個月治療后疾病會出現(xiàn)進展，并獲得耐藥性[4]。傳統(tǒng)觀念認為，腫瘤進展時應停止當前治療并嘗試運用之前的治療方案，但對于靶向治療可能不太適用，有研究結果顯示獲得EGFR耐藥性患者停用EGFR-TKI，疾病進展加速[5]。為延緩EGFR-TKI耐藥時間，提高其一線治療效果，本研究通過回顧性分析比較EGFR-TKI聯(lián)合化療與EGFR-TKI單藥治療EGFR突變陽性晚期NSCLS患者的療效性及安全性，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析湖北省天門市第一醫(yī)院2017年1月至2019年1月收治的200例NSCLC患者，納入標準：符合《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》中相關診斷標準[6]；病理檢查證實為晚期NSCLC，且均為腺癌；基因檢測證實為EGFR突變陽性；臨床分期ⅢB～Ⅳ期；腫瘤體力狀況評分(ECOG) ≤3分[7]；一線治療方案為EGFR-TKI聯(lián)合化療或單獨EGFR-TKI治療；具備可測量病灶；病歷資料及隨訪資料完整。排除標準：其他惡性腫瘤；接受其他抗癌治療；典型的間質肺炎；化療禁忌證者；本研究藥物禁忌證者；自身免疫疾??；全身性嚴重疾??；妊娠期或哺乳期；精神疾患；中樞神經系統(tǒng)轉移或脊髓壓迫；未完成隨訪。本研究通過湖北省天門市第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，研究對象均簽署知情同意書。

所有入組研究對象根據(jù)不同治療方法分為聯(lián)合組和單藥組，聯(lián)合組110例，男72例，女38例；原發(fā)部位：左肺52例，右肺58例；臨床分期：ⅢB期53例，Ⅳ期57例。單藥組90例，男63例，女27例；原發(fā)部位：左肺43例，右肺47例；臨床分期：ⅢB期45例，Ⅳ期45例。兩組性別、年齡、原發(fā)部位及臨床分期等基礎資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 單藥組患者予以一線EGFR-TKI治療，予以吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20180014，0.25 g)口服0.25 g/d，連續(xù)服用3個月。聯(lián)合組患者在此基礎上予以化療，培美曲塞500 mg/m2，靜脈滴注1 h，21 d為1個周期，連續(xù)化療3個周期；患者予以培美曲塞化療前1周開始口服葉酸，0.4 mg/d，口服至化療結束后3周；患者化療前1 d開始口服地塞米松，4 毫克/次，2 次/天，連續(xù)服用3 d。

1.3觀察指標

1.3.1療效標準 根據(jù)實體瘤的療效評價標準(RECIST)[8]，以腫瘤2個垂直直徑乘積變化評估療效，完全緩解：CT、MRI等影像學結果未見腫瘤或僅觀察到條索狀影；部分緩解：影像學結果顯示腫瘤明顯縮小，腫瘤垂直直徑乘積減少≥30%；穩(wěn)定：影像學結果無明顯變化，腫瘤垂直直徑乘積減少<30%；進展：影像學結果顯示有新腫瘤灶出現(xiàn)?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2血清腫瘤標志物 治療前及治療3個月后，兩組患者均行外周靜脈采血3～5 mL，以3 000 r/min(離心半徑15 cm)離心15 min后收集血清，于-20 ℃低溫保存，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測癌胚抗原(CEA)、神經元特異烯醇化酶(NSE)、細胞角蛋白19片段(CY-FRA21-1)水平。CEA在雅培全自動免疫分析儀I4000SR上進行檢測，試劑批號為04478FN00，NSE在羅氏全自動化學發(fā)光儀cobas e601上進行檢測，試劑批號為00322048。CY-FRA21-1在深圳邁瑞全自動化學發(fā)光儀CL6000i檢測，試劑批號為20190901。

1.3.3隨訪 治療結束后進行為期1年的隨訪，每月進行1次，采用電話隨訪、門診隨訪或走訪的形式，以胸片、肺部CT、MRI、肝腎功能、腫瘤標志物及遠處轉移等檢查結果并結合患者癥狀表現(xiàn)評估療效。以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點，比較兩組半年及1年生存率。

1.3.4不良反應 根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組放射損傷分級標準及血液學毒性標準進行評定[9]，將不良反應分為0～4級，均以患者不良反應最嚴重的一次為準，比較兩組不良反應發(fā)生情況。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 聯(lián)合組總有效率(74.55%)，明顯高于對照組(57.78%)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2兩組血清腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組CEA、NSE、CY-FRA21-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組CEA、NSE、CY-FRA21-1水平較同組治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且聯(lián)合組CEA、NSE、CY-FRA21-1水平明顯低于單藥組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標志物水平比較

2.3兩組隨訪結果比較 聯(lián)合組半年及1年生存率分別為86.36%和52.73%，單藥組半年及1年生存率分別為84.44%和47.78%，兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組隨訪結果比較

2.4兩組不良反應比較 兩組皮疹、腹瀉、惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎損傷等3級以上不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較

3 討 論

本研究通過回顧性分析200例NSCLC患者的臨床資料和1年隨訪資料發(fā)現(xiàn)，吉非替尼聯(lián)合化療可以明顯提高EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的治療療效，并可改善患者血清腫瘤標志物NSE、CY-FRA21-1及CEA的水平，1年的隨訪中顯示出較好的安全性。但1年隨訪未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案較單藥治療可進一步提高生存率。

NSCLC是常見惡性腫瘤，多數(shù)患者確診時已處于晚期，以放、化療為主的綜合治療是臨床主要治療手段，近幾年分子靶向藥物為晚期肺癌的治療提供了新的選擇[10-11]。對于具有敏感性驅動基因突變如EGFR突變的NSCLC，采用分子靶向治療后顯示出高達70%的臨床有效性[12-13]。然而，后期很多患者發(fā)生耐藥，中位耐藥時間為9～13個月，其機制較為復雜。近幾年，研究者逐漸重視分子靶向藥物聯(lián)合傳統(tǒng)化療對這類患者的臨床效果[14]。

EGFR是一種多功能糖蛋白，廣泛分布于各組織細胞膜上，在驅動肺癌發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。EGFR-TKI是最先被成功開發(fā)為靶向抗腫瘤的藥物之一，能夠選擇性作用于腫瘤細胞的受體包內區(qū)，競爭性結合ATP，抑制EGFR自身磷酸化，阻止細胞內一系列腫瘤形成、增殖、凋亡等相關信號傳導，從而抑制腫瘤增殖、轉移、侵襲[15]。該類藥物生物利用度高、耐受性好、選擇性強、不良反應輕，EGFR突變陽性晚期NSCLC患者使用該藥的治療效果明顯，且不會出現(xiàn)化療藥物所致的骨髓抑制、肝腎損傷等不良反應，是針對晚期NSCLC患者的治療新手段，但多數(shù)患者經該藥治療有效后均會出現(xiàn)病情進展，即出現(xiàn)獲得性耐藥[16-17]。吉非替尼是EGFR-TKI代表性藥物，近幾年被廣泛應用于臨床。本研究結果顯示，晚期NSCLC患者予以EGFR-TKI聯(lián)合化療治療，總有效率為74.55%，表明采用EGFR-TKI聯(lián)合化療治療對提高患者的臨床療效有一定的作用。

NES分布于神經元及神經內分泌細胞，是NSCLC中最具有價值的血清腫瘤標志物，其能代表患者體內的腫瘤負荷量，因此在腫瘤的診斷、病情監(jiān)測及治療療效方面有較高的臨床價值。CEA是一種酸性糖蛋白，屬于非器官特異性腫瘤相關抗原，分泌CEA的腫瘤大多位于空腔臟器，如胃腸道、呼吸道、泌尿道等。有研究證實CEA在肺癌中的表達明顯，并與腫瘤的復發(fā)相關[18]。CY-FRA21-1是細胞角蛋白的一個酸性多肽，由上皮起源的腫瘤細胞降解釋放，NSCLC患者血清中CY-FRA21-1水平明顯高于健康人[19]。有研究表明，CY-FRA21-1可預測晚期NSCLC患者化療反應及預后情況[20-21]，這些指標在體循環(huán)中持續(xù)存在甚至維持高水平則提示腫瘤的存在或進展。本研究結果顯示，治療后兩組NSE、CY-FRA21-1及CEA水平均下降，且聯(lián)合組較單藥組改善幅度更加明顯，提示吉非替尼聯(lián)合化療能夠有效降低EGFR突變陽性晚期NSCLC患者血清腫瘤標志物水平，控制腫瘤進展效果更加顯著。田春艷等[22]研究了吉非替尼聯(lián)合吉西他濱和順鉑化療方案治療晚期NSCLC患者的臨床療效及對血清標志物的影響，結果顯示吉非替尼聯(lián)合化療治療能夠明顯降低患者血清腫瘤標志物水平，抑制腫瘤細胞的轉移和增殖，本研究與此結果一致。

通過為期1年的隨訪，聯(lián)合組半年及1年生存率分別為86.36%和52.73%，單藥組半年及1年生存率分別為84.44%和47.78%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，與周欣等[23]研究結果不一致，他們發(fā)現(xiàn)EGFR-TKI聯(lián)合化療治療EGFR突變陽性NSCLC患者，無進展生存時間明顯延長。這可能與患者樣本量不同，個體間的差異，以及隨訪時間的長短有關。本研究隨訪中NSCLC患者主要的不良反應表現(xiàn)為皮疹、胃腸道反應等，與既往研究報道基本一致[24]，其余還有骨髓抑制、肝腎損傷等，兩組3級以上不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明EGFR-TKI聯(lián)合化療治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的耐受性好，未明顯增加不良反應的發(fā)生，為機體狀況差、年齡大的晚期患者提供了治療依據(jù)。

4 結 論

綜上所述，相較于吉非替尼單藥，聯(lián)合化療一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者能夠明顯提高臨床療效，降低血清腫瘤標志物水平，且耐受性好，不會明顯增加不良反應的發(fā)生。本研究的不足之處在于單中心、樣本量較少，還需多中心、大樣本量的研究進一步證實。此外，還需適當延長隨訪時間，觀察聯(lián)合方案對患者長期生存的影響。