費城染色體樣急性淋巴細(xì)胞白血病的研究進展

李 超，糜堅青，王 瑾

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液內(nèi)科，上海 200025

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL），是骨髓及血液中原始/幼稚淋巴細(xì)胞惡性單克隆增殖而導(dǎo)致的疾病，由一系列細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)異常通過影響編碼調(diào)節(jié)淋巴發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子、腫瘤抑制因子、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白質(zhì)和表觀遺傳修飾物等機制導(dǎo)致發(fā)病。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）根據(jù)不同的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常，把ALL 分為不同的類型[1]。近10 年來，在ALL 中新發(fā)現(xiàn)了1 組費城染色體（Ph/BCR-ABL1）陰性的患者，其白血病細(xì)胞的基因表達(dá)譜與Ph/BCR-ABL1陽性ALL 極為相似，因此被命名為BCR-ABL1-like ALL[2-3]。相關(guān)研究表明，BCR-ABL1-like ALL 與持續(xù)存在的疾病微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）及高復(fù)發(fā)率相關(guān)，通常預(yù)后較差。這類白血病具有高比例的Ikaros 家族鋅指蛋白1（Ikaros zinc finger protein 1，IKZF1）基因缺失，且大多含有細(xì)胞因子受體樣因子2（cytokine receptor like factor 2，CRLF2）、Janus 激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase-signal transduction and transcriptional activators，JAK-STAT）通路、ABL 族激酶及RAS 通路等的異常，這些異常可作為治療的潛在靶點，為尋求更加有效的治療方案提供方向[2-5]。 在2016 年WHO 分型中，BCR-ABL1-like B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤被新增為ALL 的一項暫定分類[1]。近年來，BCR-ABL1-like ALL 成為國內(nèi)外的研究熱點，本文從定義、診斷、臨床特征、分子生物學(xué)特點、治療5 個方面闡述BCR-ABL1-like ALL 的研究現(xiàn)狀。

1 定義

2009 年1 月，美國St. Jude 醫(yī)院的Mullighan 等[2]及COG 研究組報道了IKZF1基因缺失與ALL 的預(yù)后密切相關(guān)。該研究除外了BCR-ABL1陽性、低二倍體、嬰兒ALL及對誘導(dǎo)治療無反應(yīng)的患者，共選取221 名兒童高危B 細(xì)胞性ALL（B-ALL）患者作為試驗隊列，通過分析其中基因DNA 拷貝數(shù)異常與預(yù)后的關(guān)系，最終確定包括IKZF1、EBF1和PAX5等20 種基因的拷貝數(shù)與預(yù)后相關(guān)，識別出一群預(yù)后不良的患者，其中IKZF1基因異常出現(xiàn)頻率最高且與預(yù)后的關(guān)系最為密切。他們進一步比較了21 位BCRABL1陽性患者和這群預(yù)后不良的BCR-ABL1陰性患者的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)其基因表達(dá)譜高度相似。這是國際上首次報道的BCR-ABL1-like ALL 基因表達(dá)譜的特征。

荷蘭Den Boer 等為進一步改善兒童ALL 的預(yù)后分層方法，對190 名兒童ALL 患者進行了基因譜篩查，并且將結(jié)果在另外107 名兒童ALL 患者中進行驗證。他們使用了110 個探針在入組患者中篩查已知的ALL 相關(guān)分子生物學(xué)異常，其中涵蓋了在超二倍體、MLL重排、TCF3（E2A） 重 排、ETV6-RUNX 1陽 性、BCR-ABL1陽 性 和T-ALL 這6 個ALL 亞型中已報道的最常見基因異常。最后，他們發(fā)現(xiàn)了有30 名不屬于上述6 種亞型的B-ALL 患者與Ph/BCR-ABL1陽性ALL 患者有著極其類似的基因表達(dá)譜，他們把這一組患者的疾病命名為BCR-ABL1-like ALL[6]。這是國際上首次報道命名BCR-ABL1-like ALL 這一亞型[3]。

2 診斷

越來越多的證據(jù)表明，在Ph/BCR-ABL1陰性的ALL中，確實存在一組基因表達(dá)譜與Ph/BCR-ABL1陽性ALL高度相似的亞型，其發(fā)病通常與IKZF1、CRLF2、JAKSTAT 通路、ABL 族酪氨酸激酶及RAS 通路等基因的異常相關(guān)[4-5,7-8]。然而目前尚無一種統(tǒng)一的方法來診斷BCRABL1-like ALL。BCR-ABL1-like ALL 是由一類特征性的基因表達(dá)譜所定義的，因為不同研究組所采用的檢測方法不同，所以各自確定的BCR-ABL1-like ALL 也不盡相同[2-3,6]。例如，在首先發(fā)現(xiàn)BCR-ABL1-like ALL 的2 個研究中，其使用的檢測方法并不相同，因而識別出的患者就存在差異。Boer 等[6]為了比較上述2 篇文獻(xiàn)中用來識別BCR-ABL1-like ALL 的方法間的差異，他們使用這2 種方法在2 個研究組的患者樣本中分別進行檢測。在DCOG/COALL 組146 名患者中，荷蘭研究組使用的方法（層次聚類法，hierarchical clustering，簡稱HC 法）可識別出79 例BCR-ABL1-like ALL；同組患者中使用美國研究組的方法（芯片預(yù)測分析法，prediction analysis of microarray，簡稱PAM 法）只識別出33 例，其中25 例與HC 法的檢測結(jié)果重疊。而在COG P9906 組的143 例患者中，HC 法識別出43 例，PAM 法識別出40 例，其中25 例重疊。他們認(rèn)為這種差異一方面是由于2 種方法最初建立時的檢測目的不同，另一方面也與2 組患者的種族構(gòu)成不同相關(guān)。

目前，用來檢測BCR-ABL1-like ALL 的方法多樣，根據(jù)患者白血病細(xì)胞的基因表達(dá)譜（gene expression profiling，GEP）診斷BCR-ABL1-like ALL 是最可靠準(zhǔn)確的方法，可通過二代測序、全基因組測序或全轉(zhuǎn)錄組測序等方法全面分析GEP 是否符合BCR-ABL1-like ALL；亦可根據(jù)已知的BCR-ABL1-like ALL 的GEP 特點設(shè)計低密度表達(dá)譜芯片（low-density array，LDA）用以篩查患者。然而以上方法不但需要生物信息學(xué)技術(shù)的支持，而且經(jīng)濟花費高、技術(shù)難度大、檢測耗時長，并且不同的研究組對于BCR-ABL1-like ALL 的GEP 特點有著不同的定義，導(dǎo)致在臨床推廣應(yīng)用時存在困難。因此，在無條件進行全面的GEP 檢測分析的情況下，不少中心使用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）、反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR） 等方法幫助臨床診斷。利用特異性探針，針對BCR-ABL1-like ALL 中常見的基因異常進行檢測，包括CRLF2、JAK2、EPOR、ABL1、ABL2和PDGFRB等基因的重排和突變等異常。這種方法的優(yōu)點為快速方便、技術(shù)成熟，可以針對性地檢測，能夠?qū)ふ姨禺愋灾委煱悬c，有助于靶向藥物的選擇。但是其缺點是檢測范圍受限，無法發(fā)現(xiàn)新的融合基因伴侶和基因異常[4-5,9-11]。綜上，盡管檢測方法多樣，但尚無確切統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)來定義BCR-ABL1-like ALL，且各種診斷方法的敏感性與準(zhǔn)確性尚需驗證，這是BCR-ABL1-like ALL 診療中所面臨的一大挑戰(zhàn)。

3 臨床特征

BCR-ABL1-like ALL 的發(fā)病率在不同性別、年齡、種族的人群中各不相同，男女患者比例約為2:1[5]。Ph/BCRABL1陽性ALL 的發(fā)病率隨年齡增長而增高，但BCRABL1-like ALL 的發(fā)病率和年齡的關(guān)系與其不同。在兒童ALL 中，BCR-ABL1-like ALL 占10%～15%；在青少年及年輕成人患者中比例最高，為25%～42%；40 歲以上發(fā)病率隨年齡增長而下降，為10%～35%[4-5,7-8,12]。有研究[5]表明，西班牙裔人群BCR-ABL1-like ALL 的發(fā)病率更高，尤其是CRLF2過表達(dá)出現(xiàn)的頻率明顯高于其他人群，這在一定程度上與西班牙裔人群的GATA3（rs3824662）突變頻率較高有關(guān)。該突變是BCR-ABL1-like ALL 發(fā)病的危險因素，同時這種種系GATA3單核苷酸多態(tài)性也與誘導(dǎo)緩解后持續(xù)存在的MRD 和復(fù)發(fā)風(fēng)險增加有關(guān)[13]。BCR-ABL1-like ALL 通常具有較高的初發(fā)外周血白細(xì)胞計數(shù)[ （17 ～109） ×109/L][4-5]。

研究顯示，BCR-ABL1-like ALL 只在B-ALL 中出現(xiàn)，且BCR-ABL1-like ALL 的患者往往不會同時含有t（1;19）/TCF3-PBX1、t（4;11）/KMT2A-AFF1、t（12;21）/ETV6-RUNX1等細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)異常。在BCR-ABL1-like ALL 中，最常見的基因異常有IKZF1缺失及CRLF2過表達(dá)等。文獻(xiàn)報道，在Ph 陰性ALL 中，IKZF1的功能缺失異構(gòu)體IK6及CRLF2過表達(dá)均與不良預(yù)后相關(guān)[14]。在成年患者中，IKZF1的無功能異構(gòu)體IK6陽性的患者相較于IKZF1野生型的患者具有更加不良的中位無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS），CRLF2高表達(dá)患者的中位RFS 同樣低于CRLF2低表達(dá)的患者[14]。

ALL 是一種對化學(xué)治療（化療）敏感的疾病，誘導(dǎo)治療的總體完全緩解（complete remission，CR）率在90%左右。然而與其他的ALL 亞型相比，BCR-ABL1-like ALL誘導(dǎo)治療結(jié)束后的緩解率相當(dāng)，但是通常會有持續(xù)陽性的MRD，復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后不良[5]。一項成人ALL 研究[5]顯示，56 例BCR-ABL1-like ALL 患者的中位生存率（overall survival，OS）僅28.8 個月，5 年總OS 顯著低于85 例非MLL 重排、非BCR-ABL1-like ALL 患者，其中達(dá)到緩解的50 例BCR-ABL1-like ALL 患者中位緩解持續(xù)時間僅為18.9 個月，共33 人復(fù)發(fā)。進一步研究[5]顯示，CRLF2過表達(dá)的BCR-ABL1-like ALL 與非CRLF2過表達(dá)組相比，其CR 率及MRD 未見明顯差異，然而CRLF2過表達(dá)組的中位OS、中位無事件生存期及中位緩解持續(xù)時間明顯低于非CRLF2過表達(dá)組，即CRLF過表達(dá)的BCRABL1-like ALL 更容易復(fù)發(fā)、預(yù)后更差。

4 分子生物學(xué)特點

BCR-ABL1-like ALL 發(fā)病機制和分子生物學(xué)異常異質(zhì)性極高，往往涉及不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和靶點，常見高比例的IKZF1基因缺失及通常具有影響細(xì)胞因子受體和（或）激酶相關(guān)信號通路的基因異常（不包括BCR-ABL1融合基因）等。可使用定量PCR 或微芯片基因測序等方法檢測基因重排所致融合基因，使用單核苷酸多態(tài)性微芯片測序等方法檢測基因突變。根據(jù)這些基因異?？梢詫CR-ABL1-like ALL 再進一步細(xì)分為不同的組別，包括IKZF1基因異常、CRLF2過表達(dá)組、JAK-STAT 信號通路基因異常組、ABL族融合基因組、RAS 信號通路基因異常組、其他激酶異常組及未發(fā)現(xiàn)激酶相關(guān)基因異常組。這些基因異常對于BCR-ABL1-like ALL 的診斷、預(yù)后判斷及治療方案選擇都有著重要的意義，因此對BCR-ABL1-like ALL 分子生物學(xué)的深入研究非常重要。

4.1 IKZF1 基因異常

在BCR-ABL1-like ALL 患者中，約70%有IKZF1基因異常[4-5]。IKZF1 是IKAROS 轉(zhuǎn)錄因子家族中5 個鋅指蛋白之一，在淋巴發(fā)育中起到重要的作用，主要通過核小體重構(gòu)和去乙?；笍?fù)合物聯(lián)合調(diào)控基因表達(dá)[15-16]。它共包含8 個外顯子，不同部位外顯子基因缺失構(gòu)成了相應(yīng)的7 個IKZF1 異構(gòu)體（IK2 ～I(xiàn)K8）。其中，外顯子4 ～7 的缺失使蛋白的DNA 結(jié)合域完全缺失，導(dǎo)致蛋白功能喪失，該無功能異構(gòu)體稱為IK6[16]。有研究[14]證實，在Ph 陰性ALL 中，IK6 與不良預(yù)后關(guān)系密切。在B 細(xì)胞中，IKZF1缺失產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)與IL1R-JAK-STAT 通路的激活有協(xié)同作用。IKAROS 具有抑制CRLF2表達(dá)的作用，其缺失可導(dǎo)致CRLF2過表達(dá)[17]。在小鼠實驗中，CTNND1、EMP1、IFITM3等被IKAROS 抑制的基因的過表達(dá)與B-ALL 的不良預(yù)后相關(guān)，表明在B-ALL 中，IKZF1基因異?？蓪?dǎo)致其下游基因異常表達(dá)，促進腫瘤增殖或?qū)е录膊熌退帲瑥亩沟妙A(yù)后不良[18]。

4.2 CRLF2 過表達(dá)

導(dǎo)致CRLF2過表達(dá)的CRLF2重排或突變是BCRABL1-like ALL 中最常見的基因異常之一，該類型BCRABL1-like ALL 占全部的40%～60%[4-5]。CRLF2基因位于性染色體擬常染色體區(qū)Xp22.3/Yp11.3 位點，其編碼的CRLF2，又稱胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞受體（thymic stromal lymphopoetin receptor，TSLPR）。CRLF2 與IL-7RA 聚 合形成的異源二聚體是胸腺間質(zhì)淋巴細(xì)胞生成因子（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的功能性受體，當(dāng)該二聚體與TSLP 結(jié)合后可激活下游信號通路，介導(dǎo)淋巴細(xì)胞生成、過敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等一系列過程[19]。多數(shù)文獻(xiàn)報道可直接檢測是否存在CRLF2基因重排或突變，也有美國MD Anderson 癌癥中心的Konoplev 等[20]報道亦可使用流式細(xì)胞技術(shù)檢測白血病細(xì)胞表面TSLPR，從蛋白水平快速、廉價、可靠地檢測是否存在CRLF2過表達(dá)。

目前研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致CRLF2過表達(dá)的機制主要有3 種：①CRLF2易位至免疫球蛋白重鏈轉(zhuǎn)錄增強子（14q32.3），形 成IGH@-CRLF2重 排，在IGH增 強子的驅(qū)動下，CRLF2過表達(dá)。②性染色體偽常染色體區(qū)（Xp22.23 或Yp11.32）內(nèi)的間隙片段缺失，導(dǎo)致位于 Xp22.33 或Yp11.3 的P2RY8基因的第一個非編碼區(qū)外顯子與CRLF2的第一個外顯子融合， 從而形成P2RY8-CRLF2融合基因，P2RY8啟動子的驅(qū)動導(dǎo)致了CRLF2過表達(dá)。③CRLF2F232C 點突變，較為少見，可促使下游信號通路異?；罨?。CRLF2過表達(dá)后可異常激活JAK-STAT、PI3K/mTOR 等通路，進而促使白血病的發(fā)生[19]。同時，研究發(fā)現(xiàn)，CRLF2重排與IKZF1基因缺失和JAK-STAT 信號通路相關(guān)基因異常均關(guān)系密切，在CRLF2過表達(dá)的BCRABL1-like ALL 中約有84%同時含有IKZF1基因缺失，約有半數(shù)同時伴有JAK激活的基因突變[4-5,20-21,23-24]。

4.3 JAK-STAT 通路相關(guān)基因異常

在BCR-ABL1-like ALL 患者中，另有25% 的患者有JAK-STAT 通路相關(guān)基因異常[4-5]，是繼CRLF2過表達(dá)BCR-ABL1-like ALL 后，較為常見的亞組。其中以JAK2和EPOR基因重排最為多見，具有重要的臨床價值。JAK2 是一種在多種細(xì)胞因子受體信號通路中必需的非受體酪氨酸激酶蛋白，在正常造血中起到重要作用。JAK2重排表達(dá)的融合蛋白可以持續(xù)磷酸化并激活STATs，導(dǎo)致JAK-STAT 信號通路的失調(diào)，促使白血病的發(fā)生[25]，在BCR-ABL1-like ALL 患者中約占7.5%[4]。另外，研究[4-5]報道，分別在3.9%的兒童及年輕人和5.2%的成人BCR-ABL1-like ALL 病例中發(fā)現(xiàn)EPOR基因重排，常見的EPOR相關(guān)融合基因有EPOR-IGH、EPOR-IGK、EPORLAIRl和EPOR-THADA等[26]。EPOR基因表達(dá)促紅細(xì)胞生成素受體，通過JAK2 和STAT5 調(diào)控紅細(xì)胞生成，在紅細(xì)胞的生長發(fā)育中起到不可或缺的作用，正常B 細(xì)胞中的EPOR基因不表達(dá)[27]。當(dāng)EPOR基因發(fā)生重排，表達(dá)C 端截短型EPOR，其保留了JAK-STAT 信號通路活化必需的磷酸化位點，同時丟失了EPOR 負(fù)性調(diào)節(jié)相關(guān)的結(jié)構(gòu)域，從而導(dǎo)致EPOR表達(dá)的失調(diào)，異常激活JAK-STAT 通路，進而導(dǎo)致白血病的發(fā)生[26]。

除上述基因外，在BCR-ABL1-like ALL 中還見到另一些基因的突變導(dǎo)致了JAK-STAT 信號通路的異常，包括其他JAK家族成員（JAK1/JAK3）、細(xì)胞因子受體IL7R及JAK2負(fù)調(diào)控因子LNK等的基因突變，占全部BCR-ABL1-like ALL 的7%～12%[5]。

值得注意的是，在一些JAK-STAT 通路異常激活的BCR-ABL1-like ALL 中，激酶并未異常激活，而是其他基因異常使整條通路處于異常激活的狀態(tài)，這些病例中通常會發(fā)生涉及轉(zhuǎn)錄因子基因（EBF1、PAX5和ETV6）和（或）表觀遺傳調(diào)控因子（CREBBP、SETD2和ASXL1）的染色體異常。

4.4 ABL 族融合基因

含有ABL族融合基因的BCR-ABL1-like ALL 是另一個重要的亞群，包括ABL1、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、CSF1R和LYN等ABL族基因的重排，約占全部BCRABL1-like ALL 的10%[4-5]。這些融合基因所表達(dá)的融合蛋白在結(jié)構(gòu)上與BCR-ABL1 相似，能夠被ABL1 抑制劑伊馬替尼和（或）ABL/SRC 雙抑制劑達(dá)沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）所抑制，所以被統(tǒng)稱為“ABL族”[24]。野生型ABL族基因均表達(dá)不同的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase，PTK），能催化ATP 上的磷酸基轉(zhuǎn)移到下游蛋白質(zhì)酪氨酸殘基上，使其殘基磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列反應(yīng)影響細(xì)胞的生長、增殖和分化，在生理條件下有一系列上游信號通路嚴(yán)密調(diào)控PTK 的激活[28]。而ABL族融合基因表達(dá)的融合蛋白通常保留了PTK 的激酶結(jié)構(gòu)域，由于失去生理調(diào)控，能夠持續(xù)激活，從而賦予細(xì)胞持續(xù)異常增殖的 能力[29]。

4.5 RAS 信號通路相關(guān)基因突變

約5%的BCR-ABL1-like ALL，含有RAS 通路相關(guān)基因（包括KRAS、NRAS、PTPN11、NF1和BRAF等）的突變，不涉及其他通路異常。但由于該類基因突變也會同時存在于上述CRLF2過表達(dá)、JAK-STAT 信號通路基因異常和ABL族融合基因3 類BCR-ABL1-like ALL 中，有文獻(xiàn)[4-5]報道其在BCR-ABL1-like 中的總發(fā)生率可達(dá)40%左右。RAS 通路相關(guān)基因突變也存在于其他ALL 亞型中，如超 二 倍 體ALL、MLL重 排ALL、BCR-ABL1陽 性ALL等[24]。RAS表達(dá)的RAS 蛋白是受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的下游蛋白，生理情況下，其受到RTK 的調(diào)控，參與細(xì)胞的生長、分化、蛋白質(zhì)運輸和分泌等一系列生理反應(yīng)[30]。而突變的Ras 蛋白可持續(xù)活化，造成下游Ras-Raf-MEK-ERK 通路過度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生[30-31]。

4.6 其他激酶異常

其他罕見的激酶相關(guān)基因異常包括NTRK3、BLNK、DGKH、PTK2B、FLT3和FGFR1等， 約 占BCR-ABL1-like ALL 的5%[4-5]。

還有約5%的BCR-ABL1-like ALL，使用目前的方法進行基因組分析，未能發(fā)現(xiàn)與激酶激活相關(guān)的基因異常[4-5]。

5 治療

BCR-ABL1-like ALL 是近10 年新發(fā)現(xiàn)的一類高危、預(yù)后不良的ALL，單一使用常規(guī)化療很難取得理想的療效，如何提高對BCR-ABL1-like ALL 的療效是當(dāng)下受到關(guān)注的重要問題之一。目前臨床上主要的治療手段為化療、靶向治療、細(xì)胞免疫治療及異基因造血干細(xì)胞移植等。

5.1 化療

BCR-ABL1-like ALL 預(yù)后不佳，對目前常規(guī)聯(lián)合化療中普遍應(yīng)用的柔紅霉素、門冬酰胺酶及糖皮質(zhì)激素等藥物均有較高的耐藥率，誘導(dǎo)化療后緩解持續(xù)時間短，通常MRD 陽性且持續(xù)存在，復(fù)發(fā)率高[3-5,7,32]。因此，對于BCR-ABL1-like ALL 患者，在常規(guī)化療基礎(chǔ)上，聯(lián)合其他先進治療手段是提高療效的必要途徑。

5.2 靶向治療

在對BCR-ABL1-like ALL 基因組的不斷研究中，一系列可作為潛在治療靶點的激酶相關(guān)基因異常被發(fā)現(xiàn)。雖然其遺傳學(xué)特點復(fù)雜多樣，但是大部分BCR-ABL1-like ALL都含有涉及CRLF2、JAK-STAT 通路、ABL 激酶或RAS通路的基因異常，可作為治療靶點。目前，已有相關(guān)體外及動物實驗提供了靶向藥物對治療BCR-ABL1-like ALL 有效的證據(jù)，亦有臨床病例報道BCR-ABL1-like ALL 的患者在接受了靶向治療后療效良好[24,26,29,33-35]。

CRLF2過表達(dá)、JAK2基因重排、EPOR基因重排及其他JAK-STAT 通路相關(guān)基因異常均可導(dǎo)致JAK-STAT 通路的異常激活，并可被蘆可替尼等JAK 抑制劑所抑制[24,26,33-35]； 影響JAK2 激酶結(jié)構(gòu)域的G935R、Y931C 和E864K 位點基因突變可使疾病產(chǎn)生對JAK2 抑制劑的耐藥性，而JAK2作為熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）的“客戶”蛋白，HSP90 的抑制可導(dǎo)致野生型和突變的JAK2 降解，因而對JAK2 耐藥的突變?nèi)詫SP90 抑制劑敏感，用人CRLF2過表達(dá)ALL 細(xì)胞構(gòu)建小鼠PDX 模型中，HSP90抑制劑的療效更優(yōu)于JAK 抑制劑[36]，但目前尚缺乏HSP90抑制劑在BCR-ABL1-like ALL 患者中的臨床應(yīng)用結(jié)果。

含有ABL類融合基因（ABL1、ABL2、PDGFRA、PDGFRB和CSF1R等基因的重排）的BCR-ABL1-like ALL 患者對伊馬替尼、達(dá)沙替尼等TKIs 敏感[24,35,37-39]，其中PDGFRB基因重排的BCR-ABL1-like ALL 患者也被報道對MEK 抑制劑敏感[29]；但是，與Ph/BCR-ABL1陽性ALL 相似，這一類BCR-ABL1-like ALL 患者中ABL族基因突變同樣可導(dǎo)致其對部分甚至全部TKIs 耐藥，需根據(jù)突變的基因調(diào)整TKIs 治療[40-41]。

雖然直接抑制RAS 通路的基因突變?nèi)匀痪哂刑魬?zhàn)性，但靶向RAS 通路下游效應(yīng)物（如MEK）已顯示出顯著的效果，或可作為RAS 通路異常激活的BCR-ABL1-like ALL的治療選擇[31]。

在小鼠試驗中，PI3K/mTOR 抑制劑可有效治療CRLF2過表達(dá)、JAK-STAT 通路基因異常及ABL族基因重排的BCR-ABL1-like ALL，當(dāng)其與JAK 抑制劑聯(lián)用治療CRLF2/JAK突變的BCR-ABL1-like ALL 及與ABL 抑制劑聯(lián)用治療ABL族基因重排的BCR-ABL1-like ALL 時療效更佳[35]。

除直接針對基因異常靶點從而殺傷白血病細(xì)胞外，目前許多研究表明，一些靶向藥物還可以通過與常規(guī)化療或其他靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用以增強其療效或降低耐藥性等治療BCR-ABL1-like ALL：① 體外實驗證實，凋亡調(diào)節(jié)因子的小分子模擬劑birinapant 對B-ALL 具有強選擇性細(xì)胞毒作用，其作用在BCR-ABL1-like ALL 中尤為顯著；并且當(dāng)其與常規(guī)誘導(dǎo)化療聯(lián)用時，可表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，增強常規(guī)化療的效果[42]。②有研究[32]表明，存在CRLF2重排的BCR-ABL1-like ALL 對糖皮質(zhì)激素耐藥率高，而在PDX細(xì)胞實驗中，MEK 或Akt 抑制劑的聯(lián)合使用可克服這一情況。③HDAC 抑制劑在BCR-ABL1-like ALL 細(xì)胞系及小鼠PDX 模型中均表現(xiàn)出增強常規(guī)化療效果的作用，同時其還可抑制CRLF2 激活的JAK-STAT 通路，促進白血病細(xì)胞凋亡，對JAK2 抑制劑耐藥的白血病細(xì)胞也存在有效的殺傷作用[43]。④在ABL 族基因重排的BCR-ABL1-like ALL 細(xì)胞系及PDX 小鼠模型中證實，mTOR 抑制劑與達(dá)沙替尼聯(lián)用可增強后者的療效[44]。

然而，有研究表明，在BCR-ABL1-like ALL 的維持治療中，PI3K/mTOR 的抑制可導(dǎo)致疾病對MTX 和6-MP 這2 種維持治療期的主要化療藥物耐藥，提示在臨床中當(dāng)與細(xì)胞周期特異性化療藥物聯(lián)用時，應(yīng)用mTOR 抑制劑或靶向mTOR 上游信號通路的藥物時應(yīng)慎重[45]。

5.3 細(xì)胞免疫治療

目前在復(fù)發(fā)難治 B-ALL 中廣泛應(yīng)用的細(xì)胞免疫治療主要包括抗體治療和嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor，CAR） -T 細(xì)胞治療2 類[46]?？贵w治療是靶向白血病細(xì)胞上表達(dá)的特異性抗原，通過內(nèi)化偶聯(lián)毒素、激活補體、直接的細(xì)胞毒作用和患者T 細(xì)胞的募集等機制消滅白血病細(xì)胞[46]。包括抗CD20、CD22 等表面抗原的單克隆抗體及可以同時募集T 細(xì)胞的CD19 和CD3 雙特異性抗體等[46]。CAR-T 細(xì)胞治療是指通過白細(xì)胞分離獲得患者的T 細(xì)胞，然后通過插入必要的遺傳信息來調(diào)控這些T 細(xì)胞以表達(dá)識別白血病細(xì)胞的靶向蛋白復(fù)合物，使其回輸至患者體內(nèi)后攻擊白血病細(xì)胞[46]。目前在B-ALL 中主要應(yīng)用的有CD19-CAR-T、CD22-CAR-T 等[46]。同時，專門針對BCR-ABL1-like ALL 的細(xì)胞免疫治療也在研究中，例如TSLPR CAR-T 細(xì)胞治療CRLF2重排ALL 在體外實驗及PDX 小鼠模型中證實有效，在臨床中相關(guān)治療尚未開展，有待進一步研究[47]。

5.4 異基因造血干細(xì)胞移植

異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是ALL 治療中重要的一部分[48]。NCCN 指南建議所有有條件移植的具有高危因素的ALL 患者在第一次緩解后應(yīng)進行allo-HSCT。對于復(fù)發(fā)難治ALL，allo-HSCT 是唯一能夠治愈的方法，是目前臨床上對該病常規(guī)應(yīng)用的治療手段[48]。雖然目前尚無大量臨床資料明確證實異基因造血干細(xì)胞移植在BCR-ABL1-like ALL 中的療效，但是BCR-ABL1-like ALL 預(yù)后不良，MRD 持續(xù)陽性，復(fù)發(fā)率高，因此BCR-ABL1-like ALL 患者在第一次完全緩解后，尤其是MRD 陰性后，應(yīng)盡早進行allo-HSCT，以提高長期生存率[48-50]。

6 總結(jié)

BCR-ABL1-like ALL 是近10 年來新定義的一組基因表達(dá)譜與Ph/BCR-ABL1陽性ALL 高度相似但Ph/BCR-ABL1陰性的ALL 亞型，預(yù)后不良。由于其定義的特殊性，即由一種基因表達(dá)譜規(guī)律而并非某種特定的基因或染色體異常所定義，目前尚無能迅速有效應(yīng)用在臨床中的統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法。這是目前診療中的一大難點，因此，建立一種臨床上可行的、準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)是目前亟待解決的問題。

BCR-ABL1-like ALL 細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)表現(xiàn)多樣，影響細(xì)胞因子受體和激酶信號通路的基因異常為主要特征。體內(nèi)外試驗及臨床結(jié)果表明，BCR-ABL1-like ALL對靶向治療敏感。在化療的基礎(chǔ)上，根據(jù)其細(xì)胞因子受體和激酶相關(guān)信號通路的異常，可針對性地選用靶向治療和細(xì)胞免疫治療，制定個體化的治療方案，一旦患者獲得緩解，MRD 陰性，盡早行allo-HSCT，從而改善疾病的預(yù)后，延長患者的生存期。

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