妊娠期維生素A 缺乏對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育影響的研究進(jìn)展

張怡靜 ，徐 健

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國際和平婦幼保健院兒童保健科，上海200030；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，教育部和上海市環(huán)境與兒童健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200092

維生素A（vitamin A，VA）是一組具有全反式視黃醇生物活性的脂溶性維生素，主要包括視黃醇、視黃酸（retinoic acid/all-trans retinoic acid，RA）、視黃醛及酯類。在維持視覺、皮膚黏膜完整性、細(xì)胞生長分化、促進(jìn)生長發(fā)育、維持和增強(qiáng)免疫功能及生殖功能等方面起著關(guān)鍵作用[1]。維生素A 缺乏（vitamin A deficiency，VAD）是全球范圍內(nèi)普遍存在的公共衛(wèi)生問題，孕婦和兒童是VAD的易感人群。據(jù)報(bào)道[2]，全球約有2.5 億學(xué)齡前兒童存在VAD，部分地區(qū)有相當(dāng)大比例的孕婦存在VAD。據(jù)世界衛(wèi)生組織2016 年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[3]顯示，全球VAD 孕婦高達(dá)15.3%。2011 年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[4]顯示，近980 萬孕婦患有夜盲癥，近1 910 萬孕婦（非洲和東南亞的比例最高）血清視黃醇濃度過低。中國2010—2012 年全國居民營養(yǎng)與健康狀況報(bào)告顯示，中國農(nóng)村育齡婦女的VAD 發(fā)生率達(dá)12.51%[5]。目前，國內(nèi)外妊娠期VAD 的形勢依然嚴(yán)峻，應(yīng)引起關(guān)注。

VA 通過其主要衍生物RA 來發(fā)揮生理功能。RA 是一種形態(tài)發(fā)生素，除了參與視覺、免疫、皮膚表皮、生殖系統(tǒng)等的正常功能外，還廣泛分布于腦組織中，有助于發(fā)育中脊椎動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)祖細(xì)胞的模式生成和分化。孕期VA 的活性代謝產(chǎn)物RA 對(duì)胚胎及嬰幼兒腦的發(fā)育有非常重要的作用[6]。本文對(duì)妊娠期VAD 的影響因素，以及妊娠期VAD 對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育的影響及其機(jī)制進(jìn)行 綜述。

1 妊娠期VAD 的定義

VAD 包括臨床型VAD、亞臨床型VAD 及可疑亞臨床型VAD（或稱為邊緣型VAD）。臨床型VAD 表現(xiàn)為經(jīng)典的皮膚過度角化和干眼病。亞臨床型和可疑亞臨床型VAD 無特異表現(xiàn)，可能僅表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道感染、腹瀉和貧血等[7]。肝臟是VA 儲(chǔ)存和加工的重要場所。通過肝臟和脂肪等儲(chǔ)存器官的釋放和攝取，血漿中視黃醇維持在約1 μmol/L 的恒定濃度[8]。依據(jù)現(xiàn)有的臨床指南，無論是否有臨床癥狀，血漿視黃醇濃度＜0.7 μmol/L，即認(rèn)為是臨床型VAD[9]。但對(duì)于孕婦來說，血漿視黃醇濃度＜1.05 μmol/L，即認(rèn)為是臨床型VAD[1]。

2 妊娠期VAD 的影響因素

2.1 孕期的生理變化

因孕期血容量增加，從孕早期至孕晚期，血清VA 水平明顯下降。另外，妊娠期母胎對(duì)VA 的聯(lián)合需求明顯大于妊娠前，因此妊娠期VAD 的發(fā)生率顯著高于未懷孕的育齡婦女[9]。另外，研究發(fā)現(xiàn)，孕期激素和代謝變化導(dǎo)致孕早期比孕晚期更容易發(fā)生VAD。一方面，孕激素可以促進(jìn)肝和脂肪組織中貯存的VA 釋放入血液，孕激素水平隨妊娠的進(jìn)展逐漸升高，妊娠早期孕激素水平相對(duì)較低，因此孕早期釋放入血的VA 更少；另一方面，血清VA 的濃度與視黃醇結(jié)合蛋白濃度有關(guān)，孕早期血液中視黃醇結(jié)合蛋白濃度較低，故孕早期較孕晚期更易發(fā)生VAD[10]。

2.2 孕期飲食結(jié)構(gòu)的可能改變

VA 屬于脂溶性維生素，其吸收利用與脂肪的吸收利用密切相關(guān)。妊娠反應(yīng)如頻繁嘔吐或食欲下降可能導(dǎo)致脂肪攝入及相應(yīng)的脂溶性維生素（包括VA）吸收不足，進(jìn)而導(dǎo)致肝、脂肪組織中VA 貯存較少，由此釋放至血液中的VA 也較少[9]。挑食、偏食或葷菜吃得少的孕婦或素食主義的孕婦，也容易發(fā)生VAD。

2.3 妊娠期VAD 的地區(qū)差異

研究[5]發(fā)現(xiàn)，我國南方農(nóng)村育齡婦女VAD 發(fā)生率（4.14%）高于北方農(nóng)村育齡婦女（1.24%），這可能與南北方飲食習(xí)慣差異有關(guān)。與南方相比，北方攝入奶制品以及油脂較多，動(dòng)物性食物消耗量可能更高[5]。另外，貧困農(nóng)村地區(qū)的孕婦VAD 發(fā)生率是大城市的5.73 倍[10]，這可能因?yàn)槌鞘芯用耧嬍碃I養(yǎng)的意識(shí)和經(jīng)濟(jì)水平較貧困農(nóng)村地區(qū)的居民更高。

2.4 不良的生活方式

具有不良生活方式的孕婦更易發(fā)生VAD。飲酒孕婦VAD 的發(fā)生率是未飲酒孕婦的4.10 倍，孕期主動(dòng)吸煙者的VAD 發(fā)生率是未（被動(dòng)或主動(dòng)）吸煙孕婦的6.68 倍[10]。

2.5 社會(huì)文化經(jīng)濟(jì)水平低下

文化程度和家庭收入較低的孕婦更易發(fā)生VAD。高中及以下學(xué)歷孕婦的VAD 發(fā)生率是大學(xué)及以上學(xué)歷孕婦的4.17 倍；與家庭年收入30 000 元及以上的孕婦相比，家庭年收入20 000 ～30 000 元、10 000 ～20 000 元及＜10 000 元的孕婦的VAD 發(fā)生率分別是其4.64、5.33 和5.91 倍[10]。

3 妊娠期VAD 對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育的影響

3.1 人群研究

現(xiàn)有人群研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期VAD 可能會(huì)影響子代的神經(jīng)發(fā)育。有病例報(bào)道[11]顯示，患有VAD 的孕婦產(chǎn)下的新生兒視神經(jīng)發(fā)育異常。一項(xiàng)出生隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血VA 水平與幼兒2 歲時(shí)語言發(fā)育商和應(yīng)人能發(fā)育商呈正相關(guān)，但與應(yīng)物能發(fā)育商無明顯相關(guān)性[12]。另一項(xiàng)出生隊(duì)列研究測定了重慶市97 對(duì)孕婦-新生兒中孕婦孕晚期血清和臍帶血血清中的維生素水平，并在兒童5 歲時(shí)評(píng)估了兒童的智能發(fā)育。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，胎盤VA 轉(zhuǎn)運(yùn)率（臍帶血血清VA 水平相對(duì)于孕晚期母血清VA 水平，這保證了當(dāng)孕婦血清VA 在一個(gè)較大范圍波動(dòng)時(shí)，新生兒臍帶血VA 的波動(dòng)范圍較?。┡c兒童語言智商得分呈正相關(guān)[13]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，臍帶血VA 水平與兒童日后的語言認(rèn)知相關(guān)性不強(qiáng)。一項(xiàng)出生隊(duì)列研究對(duì)重慶市143 對(duì)孕婦-新生兒分別進(jìn)行了孕早期母體血清和臍帶血血清的VA 水平檢測，并在幼兒2 歲時(shí)評(píng)估其認(rèn)知發(fā)育。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除臍帶血VA水平與幼兒運(yùn)動(dòng)能發(fā)育商顯著相關(guān)外，臍帶血VA 水平與幼兒總發(fā)育商、應(yīng)物能、言語能及應(yīng)人能發(fā)育商并無明顯相關(guān)性[14]。另一項(xiàng)研究調(diào)查了154 名自閉癥兒童和73 名正常兒童，發(fā)現(xiàn)VA 營養(yǎng)和兒童孤獨(dú)癥的可能關(guān)系，且血清VA 的濃度與兒童孤獨(dú)癥評(píng)定量表的評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[15]。

3.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期VAD 可能影響子代的行為和學(xué)習(xí)記憶。有研究[16]通過穿梭箱實(shí)驗(yàn)，比較正常孕鼠與VAD 孕鼠子代的空間記憶和學(xué)習(xí)能力方面的差異。該穿梭箱實(shí)驗(yàn)分為訓(xùn)練期（第1 日）和測試期（第2 ～5 日）2 個(gè)階段。在訓(xùn)練期，將幼鼠放置于電擊區(qū)，先給予條件刺激（響鈴10 s），然后再給予非條件刺激（電刺激）。若幼鼠在規(guī)定時(shí)間內(nèi)聽到響鈴即進(jìn)入安全區(qū)，視為一次主動(dòng)回避；若在電擊時(shí)進(jìn)入安全區(qū)，則為被動(dòng)回避；無法進(jìn)入，則記錄為無法回避。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VAD 孕鼠的子代相比于VA 正常的孕鼠子代存在一定程度的空間記憶以及學(xué)習(xí)能力受損。一項(xiàng)行為測試箱實(shí)驗(yàn)[17]發(fā)現(xiàn)，妊娠期VAD 小鼠的子代在開始測試的后半段時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出更多的探索行為，這反映了妊娠期VAD 小鼠子代的焦慮情緒，說明VAD 孕鼠的子代適應(yīng)新環(huán)境的能力有所下降。另有研究[18]在Morris 水迷宮測試中發(fā)現(xiàn)，在定位航行訓(xùn)練期間，妊娠期VAD 大鼠子代的遠(yuǎn)距離尋找隱藏平臺(tái)的潛伏期明顯長于對(duì)照組，在撤去平臺(tái)后的自由探索期，VAD 孕鼠的子代在平臺(tái)所處的靶象限停留時(shí)間的百分比顯著低于對(duì)照組，這也說明了妊娠期VAD 大鼠的子代可能出現(xiàn)空間記憶和長期參照記憶受損。之后，又將平臺(tái)放置在原位置的相反象限后，結(jié)果顯示VAD 孕鼠子代在對(duì)位象限航行時(shí)間的比例顯著低于對(duì)照組，這又表明了妊娠期VAD 大鼠子代的新事物學(xué)習(xí)能力可能不及正常大鼠。

4 妊娠期VAD 對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育影響的可能機(jī)制

通常，視黃醇經(jīng)視黃醇脫氫酶轉(zhuǎn)換為視黃醛，再經(jīng)視黃醛脫氫酶作用生成RA。RA 先與結(jié)合蛋白結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，再與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，從而調(diào)控靶基因表達(dá)[7,19]。 此轉(zhuǎn)錄因子由視黃酸受體（retinoid acid receptor，RAR；包括RARα、β 和γ[20-22]）和視黃醇類物質(zhì)-X 受體（retinoid X receptor，RXR；包括RXRα、β 和γ）形成一個(gè)異二聚體，并以特定序列結(jié)合DNA，即視黃酸反應(yīng)原件（retinoid acid response element，RARE）以促進(jìn)其靶基因的轉(zhuǎn)錄[23]。任何影響VA 轉(zhuǎn)化成RA 通路的酶或者轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的缺失，都會(huì)造成子代神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育異常。

4.1 引起子代胚層發(fā)育異常

早期胚胎發(fā)育過程中，類VA 的主要活性形式——全反式RA 是基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)胚層和體軸的形成、神經(jīng)發(fā)生及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[24]。在胚胎中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中，RA 在控制3 個(gè)胚胎組織層（外胚層、中胚層和內(nèi)胚層）的衍生物發(fā)生中起關(guān)鍵作用[25]，這主要通過誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)生、控制神經(jīng)元模式[8]和組織成熟[26]的方式完成。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，妊娠期VAD 所致的胚胎神經(jīng)系統(tǒng)的畸形發(fā)育可能與胚層結(jié)構(gòu)的異常發(fā)育有關(guān)[27]。具體作用機(jī)制包括：①濃度依賴性的調(diào)節(jié)模式使腦發(fā)育對(duì)低RA 具有高敏感性。RA 作為形態(tài)發(fā)生素，沿身體前后軸，與WNT蛋白和成纖維細(xì)胞生長因子共同參與后腦組織和前脊髓的發(fā)育[28]。RA 影響細(xì)胞的分化程度與方向時(shí)，具有濃度依賴性。當(dāng)RA 水平過低時(shí)，難以形成梯度調(diào)節(jié)模式來調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育，從而導(dǎo)致胚胎對(duì)破壞的高敏感性，導(dǎo)致后腦缺失和前脊髓異常[29]。②低RA 影響神經(jīng)元分化。RA 是遷移后正常神經(jīng)系統(tǒng)分化所必需的。RA 有助于發(fā)育中的脊椎動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中各種類型的神經(jīng)元和神經(jīng)母細(xì)胞的分化，此種作用是通過激活多種基因，如細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、結(jié)構(gòu)蛋白、酶和細(xì)胞表面受體的基因的轉(zhuǎn)錄因子實(shí)現(xiàn)的[30-32]。③RA 影響成熟神經(jīng)元亞群的亞型同一性和神經(jīng)遞質(zhì)表型[8]。

4.2 引起子代腦結(jié)構(gòu)發(fā)育異常

妊娠期VAD 可能引起子代腦結(jié)構(gòu)發(fā)育不良。有研究[33]表明，妊娠大鼠攝入全反式RA 不足，會(huì)導(dǎo)致胚胎出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，特別是后腦區(qū)發(fā)育異常，尾后腦節(jié)段丟失等。此外，Dickman 等[34]在構(gòu)建的妊娠期VAD大鼠模型中，在胚胎發(fā)生的不同窗口期記錄類視黃醇依賴性事件，觀察到RA 充足的胚胎是正常的。類反式RA 耗盡的胚胎表現(xiàn)出特定的神經(jīng)系統(tǒng)畸形，以及面部、眼睛和心臟畸形，一些缺陷是在無效突變小鼠中見到的表型，其中 包 括RXRα-/-、RXRα-/-/RARα-/-和RARα-/-/RARγ-/-，這也證實(shí)其核受體的RA 反式激活對(duì)正常胚胎的發(fā)生至關(guān)重要。有研究從遺傳角度證明了RA 參與調(diào)節(jié)小鼠早期胚胎前腦的生長和干細(xì)胞的腹側(cè)化[35]，并維持適當(dāng)?shù)男盘?hào)[36]。RA 缺乏會(huì)嚴(yán)重影響前腦的形態(tài)發(fā)生，改變細(xì)胞增殖和存活狀態(tài)，以及降低腹側(cè)前腦發(fā)育的重要調(diào)控因子的表達(dá) 水平。

4.3 影響子代海馬神經(jīng)元的突觸傳遞

通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體離子通道，Ca2+流入突觸后神經(jīng)元，在突觸后細(xì)胞群中激發(fā)長時(shí)程增強(qiáng)電位（long-term potentiation，LTP）[37]，說明Ca2+是LTP 誘導(dǎo)和維持的關(guān)鍵因素，是神經(jīng)興奮性的重要輔助信使。對(duì)孕期VAD 大鼠的子代海馬腦片進(jìn)行Ca2+熒光檢測和LTP誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)在出生后海馬發(fā)育的早期，Ca2+持續(xù)保持低水平，并且VAD 大鼠子代的海馬CA1 區(qū)快興奮性突觸后電位比VA 正常大鼠子代的海馬快興奮性突觸后電位更低，VAD 大鼠子代海馬CA1 區(qū)的長時(shí)程增強(qiáng)受損[16]。VAD 大鼠子代神經(jīng)元興奮性的降低可能是通過降低Ca2+活性實(shí)現(xiàn)的。

4.4 影響子代的生物鐘

4.4.1 妊娠期VAD 可能影響子代生物鐘發(fā)育 晝夜節(jié)律是生理性的，呈現(xiàn)24 h 的行為振蕩周期，這幾乎發(fā)生在所有從原核生物到人類的活生物體中[38]。細(xì)胞晝夜節(jié)律生物鐘主要由位于下丘腦底上神經(jīng)核（suprachiasmatic nucleus，SCN）的內(nèi)源性起搏器調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)每日SCN 活性的主要外源信號(hào)是明暗循環(huán)[39]。當(dāng)孕鼠的生物鐘由于不斷持續(xù)的光暴露而受到干擾時(shí)，胎兒SCN 神經(jīng)肽網(wǎng)絡(luò)的正常構(gòu)建可能會(huì)受到影響[40]。

日本鵪鶉在妊娠期VAD 條件下，母體松果體每日分泌褪黑素的峰值會(huì)降低[41]，而母體褪黑素是誘導(dǎo)胚胎生物鐘的母體信號(hào)的一種[42]。在皮質(zhì)中，RA 是睡眠的δ 波振蕩所必需的[43]。RA 信號(hào)通路的幾個(gè)組件根據(jù)光周期變化而振蕩。RXRβ基因的多態(tài)性可以調(diào)節(jié)睡眠δ 波振蕩對(duì)慢波睡眠的影響[44]。RA 也是調(diào)節(jié)季節(jié)節(jié)律的核心分子，其含量變化與季節(jié)保持同步，影響下丘腦和松果體的功能。這些結(jié)果證明了RA 在調(diào)控晝夜節(jié)律和季節(jié)性節(jié)律中的作用，及其對(duì)胚胎神經(jīng)發(fā)育的影響[45]。

4.4.2 VAD 干擾生物鐘的細(xì)胞分子機(jī)制 在細(xì)胞分子水平上，生物鐘的晝夜節(jié)律由轉(zhuǎn)錄-翻譯反饋環(huán)組成。在核心環(huán)中，生物鐘CLOCK 蛋白和BMAL1 蛋白[brain and muscle ARNT（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator） like protein 1]形成異二聚體，與E-box 增強(qiáng)子元件結(jié)合后激活靶基因轉(zhuǎn)錄。在靶基因中有“陰性”因子隱色素（cryptochrome，Cry）和period（Per），它們可以作為自身表達(dá)的抑制劑。在一天的過程中，PER 和CRY蛋白翻譯和二聚化后，在細(xì)胞質(zhì)中積聚后被酪蛋白激酶Ⅰ（casein kinase Ⅰ，CK Ⅰ）和糖原合酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK3）磷酸化，隨后以磷酸化調(diào)節(jié)的方式轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，易位到細(xì)胞核中，與CLOCKBMAL1 復(fù)合物相互作用，從而抑制其復(fù)合物的轉(zhuǎn)錄活性。Per和Cry轉(zhuǎn)錄物減少，隨后合成的PER 和CRY 蛋白減少[46]，構(gòu)成了自身的負(fù)反饋回路。在晝夜節(jié)律周期結(jié)束時(shí)，PER 和CRY 蛋白以CK Ⅰ依賴的方式降解，釋放轉(zhuǎn)錄抑制，并允許下一個(gè)循環(huán)開始[47]。

在視交叉上核和海馬中，VA 和RA 作為影響大腦節(jié)律的介質(zhì)，控制生物鐘基因的表達(dá)，可能由此影響著胚胎的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。Navigatore-Fonzo 等[48]將實(shí)驗(yàn)組（VAD大鼠）與對(duì)照組（正常大鼠）一同置于24 h 恒定黑暗的條件下，發(fā)現(xiàn)了大鼠海馬中時(shí)鐘基因（Per2、Cry1和Cry2等）的內(nèi)源性晝夜節(jié)律模式。該研究觀察到VAD 大鼠的海馬區(qū)時(shí)鐘基因（Per2、Cry1和Cry2等）的mRNA修飾呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律后，繼而尋找到Per2基因翻譯位點(diǎn)上游2 000 bp 內(nèi)存在一個(gè)RARE 和一個(gè)RXRE 位點(diǎn)，而在Cry1和Cry2基因調(diào)控區(qū)分別發(fā)現(xiàn)了3 個(gè)和2 個(gè)RXRE元件。有研究[49]已發(fā)現(xiàn)，大量構(gòu)成蛋白質(zhì)超家族、可作為配體誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子的核受體具有晝夜節(jié)律振蕩，其中包括VA 相關(guān)的RARα 與RARγ。

5 結(jié)語

妊娠期VAD 以往在產(chǎn)科臨床上沒有受到充分關(guān)注。妊娠期是對(duì)VAD 易感的階段，妊娠期VAD 對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育有不良影響，且有多種影響機(jī)制。因此，應(yīng)重視孕期VAD 的問題，注重孕期VAD 的健康宣教，進(jìn)一步促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育。

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