顱內(nèi)毛霉菌感染的診治

段曉光 張曉娟 王巖

毛霉菌感染的發(fā)生率隨著嚴重免疫功能低下人群的增多而顯著上升，由于無特異性臨床表現(xiàn)、無特異性生物標志物檢測且毛霉菌培養(yǎng)陽性率低，其診斷和治療仍然面臨極大困難，往往容易誤診為細菌、病毒、結核及其他類型的真菌感染，嚴重影響患者預后。顱內(nèi)毛霉菌感染發(fā)生率更低，診斷和治療更為困難，臨床誤診誤治率較高。

本文結合鄭州大學第一附屬醫(yī)院收治的1例顱內(nèi)毛霉菌感染的臨床資料，介紹該病的臨床特點、治療過程中出現(xiàn)的問題及并發(fā)癥處理，以提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

臨床病例

患者為男性，39歲，以“發(fā)熱頭痛7 天，左側肢體無力3 天，加重1天”為主訴入院，7 天前受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高40攝氏度，伴頭痛、咽痛、流涕，無寒戰(zhàn)。3 天前，患者出現(xiàn)左側肢體麻木無力，無惡心、嘔吐，頭顱CT檢查結果提示：右側基底節(jié)區(qū)病變，腦梗死可能性大;頭顱MRI（磁共振成像）提示：右側基底節(jié)區(qū)異常信號，考慮腦梗死并灶內(nèi)滲血可能性大;顱腦MRA（磁共振血管成像）未見異常。

血常規(guī)：白細胞18.43×109/升，血小板計數(shù)248×109/升;腦脊液檢查：白細胞1062×106/升，腦脊液蛋白1765 mg/升。當?shù)蒯t(yī)院醫(yī)生按“腦梗死/化膿性腦膜炎”進行治療。

1天前，患者左側肢體無力較以前加重，體溫控制不佳，遂來鄭州大學第一附屬醫(yī)院就診。患者既往體健，無糖尿病等病史。入院查體：體溫37.5攝氏度，脈搏78次/分，呼吸18次/分，血壓148/88 毫米汞柱（1 毫米汞柱=133.322 帕），血氧飽和度99%，嗜睡狀態(tài)，精神差，反應差，口唇無發(fā)紺，全身皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結不大，雙側瞳孔3.0 毫米，等大等圓，對光反應靈敏，頸強直，頦下5橫指，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，腹平軟，腹壁反射正常，肌張力正常，左側上下肢肌力均為Ⅰ級，右側肌力Ⅴ級，左側軀干及肢體痛覺、觸覺減退，右側正常，左側巴賓斯基征陽性，右側巴賓斯基征陰性;左側克氏征陽性，右側陰性。

患者入院后查頭顱MRI（圖 1），結果提示：右側額顳葉、右側側腦室旁、右側基底節(jié)、右側大腦腳、腦橋右份占位病變。SWI（磁敏感加權成像）檢查結果提示：含鐵血黃素沉積，增強未強化。腰穿檢查結果提示：腦脊液微黃，顱內(nèi)壓30 厘米水柱（1厘米水柱=0.098 千帕），白細胞194 ×106/升，淋巴細胞70%，蛋白定量2 623.1 毫克/升，糖3.4 毫摩爾/升，氯化物128.4 毫摩爾/升，抗酸染色陰性，墨汁染色陰性，腺苷脫氨酶8.65 納克/毫升。患者被診斷為“顱內(nèi)感染：化膿性腦膜炎？單純皰疹病毒性腦炎？”給予美羅培南、更昔洛韋抗感染治療。2 天后，進行腰穿檢查，結果提示：腦脊液淡黃，顱內(nèi)壓27厘米水柱，白細胞550×106/升，淋巴細胞74%，蛋白定量1 798.9 毫克/升，糖4.49 毫摩爾/升，氯化物128.3毫摩爾/升。4 天后，進行結核分枝桿菌T細胞檢測，結果提示：抗原A 26（參考值0～5）、抗原B 13（參考值0～5）。2017年8月12日，進行頭顱MRI平掃+增強診斷（圖 1），結果提示：右側額顳葉、右側側腦室旁、右側基底節(jié)、右側大腦腳、腦橋右份異常信號病變范圍較前稍增大，病變呈環(huán)形不均勻強化、雙側額頂枕顳葉局部腦膜可見線樣強化，考慮顱內(nèi)感染、結核性腦膜炎，給予異煙肼、利福霉素針、乙胺丁醇、吡嗪酰胺片、左氧氟沙星抗結核治療。2017年8月21日，進行腰穿復查，結果提示：腦脊液淡黃，顱內(nèi)壓40厘米水柱，白細胞78×106/升，淋巴細胞78%，蛋白定量2 446.1毫克/升，糖4.71毫摩爾/升，氯化物131.7毫摩爾/升。2017年8月22日，進行頭顱MRI平掃+增強診斷（圖 1），結果提示：右側額顳葉、右側側腦室旁、右側基底節(jié)、右側大腦腳、腦橋右份占位病變，邊緣可見環(huán)形強化，范圍較前增大，較大者病變范圍56 毫米×75毫米×49毫米（左右徑×前后徑×上下徑）。2017年8月23日，神經(jīng)外科醫(yī)務人員進行右側顳葉基底節(jié)區(qū)腦膿腫穿刺抽吸術，術中抽出黏稠膿液約20毫升。術后第二天，患者出現(xiàn)意識障礙加重、瞳孔散大固定、呼吸急促。醫(yī)生給予氣管插管、呼吸機輔助通氣、加強脫水及鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛以減少應激反應、降低顱內(nèi)壓等處理后，患者神志逐漸恢復，脫離呼吸機，拔除氣管插管。術后病理檢查結果提示：膿液真菌性炎癥，形態(tài)符合毛霉菌（圖 2），PAS染色陽性、六胺銀染色陽性，醫(yī)生考慮為顱內(nèi)毛霉菌感染，停用抗結核藥物，給予“兩性霉素B逐漸加量至75 毫克/天，單通路輸注，輸注時間10 小時/天”。后來，患者轉至上海華山醫(yī)院，該院感染科給予“兩性霉素B聯(lián)合泊沙康唑口服液治療”?；颊叱鲈?年后，我們隨訪，得知患者仍服用泊沙康唑，一般情況較好，左側上下肢肌力Ⅲ級，能在有輔助的情況下下床活動。

A： HE染色×100;B： HE染色×200圖 2 患者病理檢查形態(tài)符合毛霉菌圖選項

臨床討論

毛霉菌病多為機會性感染，病理基礎為急性化膿性炎癥，免疫力低下患者多見。顱內(nèi)毛霉菌感染較為少見，多數(shù)為鼻竇來源，鼻腔內(nèi)毛霉菌孢子易停留，當機體免疫力低下或腦膜屏障破壞時容易發(fā)病;也可由較遠病灶的血源性播散所致。毛霉菌感染可導致局部組織壞死，侵犯血管引起鼻、腦和肺部感染，但血培養(yǎng)陽性率較低。毛霉菌感染診斷的金標準：組織、無菌體液培養(yǎng)陽性或組織病理活檢;毛霉菌涂片染色的特點：菌絲呈寬帶狀無分隔，直徑可大可小，但分枝呈直角。關于聚合酶鏈反應（PCR）定量檢測真菌DNA（脫氧核糖核酸）、基于PCR技術的滾環(huán)復制（RCA）技術應用于毛霉菌病的診斷，仍處于研究階段，臨床應用較少，可能為未來毛霉菌診斷的一種可靠方法。

本文病例有以下臨床特點：

1.中年男性，發(fā)病前有勞累、池塘游泳病史，池塘衛(wèi)生情況差。

2.起病急、病程短，進展較迅速。

3.發(fā)熱，頭痛，左側肢體無力;

4.外周血白細胞計數(shù)及中性粒細胞比例明顯增高，G試驗（一種真菌檢測試驗）陰性，GM試驗（檢測半乳甘露聚糖抗原的試驗）陰性，腦脊液細胞數(shù)、蛋白較高，腦脊液結果提示顱內(nèi)感染但不典型，明確何種顱內(nèi)感染較困難，曾按照“單純皰疹病毒性腦炎、化膿性腦膜炎、結核性腦膜炎”治療，效果不佳。

5.頭顱MRI平掃加增強結果提示：右側額顳葉、右側側腦室旁、右側基底節(jié)、右側大腦腳、腦橋右份病變伴出血，早期增強未強化，發(fā)病2周左右復查，病灶呈環(huán)形強化，考慮腦膿腫可能性大。

6.外科手術，術中抽出20毫升黏稠膿液。

7.病理組織活檢及染色確診為毛霉菌感染。

8.患者因經(jīng)濟等原因應用兩性霉素B治療，后又加用泊沙康唑;體溫恢復正常，腦脊液細胞數(shù)恢復正常，出院1年后隨訪患者恢復較好。

顱內(nèi)毛霉菌感染，臨床診斷、治療困難，腦脊液培養(yǎng)陽性率較低，組織活檢可提高診斷陽性率;該患者多次腦脊液培養(yǎng)均陰性，曾多次誤診，最終依據(jù)病理組織活檢結果明確診斷。

毛霉菌可選藥物較少，且大部分治療藥物難以透過血腦屏障，治療失敗率較高;主要治療藥物兩性霉素B要求劑量較高，肝腎毒性、惡心嘔吐、頑固性低鉀血癥、寒顫、高熱、心血管反應、貧血等不良反應較大，腦脊液濃度偏低，但價格便宜。如果從小劑量開始逐漸加量，并延長輸注時間，患者耐受性會明顯增加、不良反應明顯降低，用藥期間需要監(jiān)測肝腎功能電解質(zhì)，必要時可考慮鞘內(nèi)注射治療，以增加腦脊液藥物濃度，提高療效。兩性霉素B脂質(zhì)體較兩性霉素B不良反應明顯少，為毛霉菌感染一線藥物，盡管價格昂貴且難透過血腦屏障，但仍為顱內(nèi)毛霉菌感染治療的首選藥物。Ville（維爾，音譯）等提出，對兩性霉素B及其脂質(zhì)體效果不佳者，可考慮泊沙康唑。泊沙康唑能透過血腦屏障，對于顱內(nèi)毛霉菌感染臨床療效可靠，可作為顱內(nèi)毛霉菌感染的一線治療藥物;兩性霉素B或其脂質(zhì)體聯(lián)合泊沙康唑，臨床療效較好，但價格昂貴。Graves（格雷夫斯）等提出，對兩性霉素B及其脂質(zhì)體或泊沙康唑效果差或無效的毛霉菌感染可應用艾沙康唑治療。有關研究證實，艾沙康唑抗毛霉菌治療效果可靠且不良反應較小，這為侵襲性毛霉菌感染治療提供了一個新的選擇。

綜上所述，顱內(nèi)毛霉菌感染發(fā)病率較低，多發(fā)于免疫力低下患者，預后較差，早診斷、早治療、聯(lián)合用藥是改善預后的關鍵。無菌組織、體液的培養(yǎng)或病變部位活檢對確診顱內(nèi)毛霉菌感染意義重大，外科手術清除感染灶基礎上早期抗毛霉菌治療，有利于感染控制，可降低病死率。