核苷(酸)類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎患者發(fā)生原發(fā)性肝癌的危險(xiǎn)因素分析

王桂芬

【摘要】 目的 探討核苷（酸）類似物抗病毒治療慢性乙型肝炎（CHB）患者發(fā)生原發(fā)性肝癌（PLC）的危險(xiǎn)因素。方法 62例接受核苷（酸）類似物治療的CHB患者， 將其中進(jìn)展為PLC的患者作為PLC組（21例）， 未發(fā)展為PLC的患者作為非PLC組（41例）。對兩組患者的臨床基本資料進(jìn)行收集與整理， 分析核苷（酸）類似物抗病毒治療的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 PLC組男性患者、年齡>50歲、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PLC組的乙肝病毒基因（HBV-DNA）陽性及乙肝病毒e抗原（HBeAg）陽性患者占比分別為19.0%、33.3%， 均高于非PLC組的2.4%、12.2%， 而24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占比28.6%低于非PLC組的58.5%;PLC組中初始治療伴有肝硬化的患者占比47.6%及治療5年后肝臟硬度值（LSM）<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC組的4.9%、9.8%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值等變量均為核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。結(jié)論 核苷（酸）類似物抗病毒治療CHB患者中年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM<12 kPa均為導(dǎo)致PLC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 臨床需針對以上人群進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測與干預(yù)， 以降低PLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

【關(guān)鍵詞】 核苷（酸）類似物;慢性乙型肝炎;抗病毒治療;原發(fā)性肝癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.31.020

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer， PLC）是臨床常見的惡性腫瘤之一， 來源于肝臟上皮細(xì)胞， 具有起病隱匿、發(fā)病快、致死率高等特點(diǎn)， 已成為世界范圍內(nèi)排名第三的腫瘤致死因素[1]， 嚴(yán)重威脅著患者的生命健康。目前， PLC的致病原因尚不明確， 其發(fā)生是由多因素、多階段以及多基因綜合作用的結(jié)果。據(jù)臨床研究顯示， 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染引起的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）是導(dǎo)致PLC發(fā)生的重要原因之一[2]。在我國， 絕大部分的PLC患者通常伴有HBV感染的情況， 而在HBV感染者中一旦合并肝硬化， 其進(jìn)展為PLC的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加， 這也是我國PLC患者偏多的主要原因[3]。目前， 臨床多采用核苷（酸）類似物作為CHB患者的抗病毒治療方式， 通過抑制HBV病毒的復(fù)制控制肝臟炎癥的發(fā)展， 從而降低PLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但隨著臨床研究的不斷深入， 大部分CHB患者在經(jīng)過核苷（酸）類似物治療后雖在一定程度上減少了PLC的發(fā)病率， 但卻無法完全阻斷該疾病的發(fā)生， 且近年來我國PLC的發(fā)病率仍一直居于世界前列， 其新發(fā)病例也呈現(xiàn)出不斷上升的發(fā)展趨勢[4]。在此， 本文回顧性分析了62例接受核苷（酸）類似物治療的CHB患者的資料， 對其發(fā)展為PLC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討， 以期盡可能減少PLC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2012年2月～2019年2月本院62例接受核苷（酸）類似物治療的CHB患者， 將其中進(jìn)展為PLC的患者作為PLC組（21例）， 未發(fā)展為PLC的患者作為非PLC組（41例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床確診， 符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]， 且資料完整;②連續(xù)采用核苷（酸）類似物抗病毒治療至少12個(gè)月;③所有患者均按時(shí)接受隨訪與檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并丙型病毒性肝炎、藥物性肝炎及其他免疫缺陷疾病的患者;②抗病毒治療前或治療后12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)PLC的患者;③伴有其他腫瘤疾病的患者;④無法保持定期隨訪及檢查的患者。

1. 2 方法 對兩組患者的臨床基本資料進(jìn)行收集與整理， 包括性別、年齡、肝癌家族史、糖尿病病史、飲酒史（超過5年）等， 并對其病毒性指標(biāo)進(jìn)行檢測， 包括HBV-DNA、HBeAg以及早期病毒學(xué)應(yīng)答等結(jié)果， 同時(shí)比較兩組基線肝硬化狀態(tài)以及5年后的LSM。分析核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素。

1. 3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。對單因素結(jié)果的變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析， P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組基本資料比較 PLC組中 男性占比為90.5%（19/21）， 女性占比為9.5%（2/21）;年齡>50歲的患者占比為76.2%（16/21）;存在肝癌家族史的患者占比為19.0%（4/21）;存在飲酒史（超過5年）的患者占比為42.9%（9/21）;伴有糖尿病病史的患者占比為42.9%（9/21）。非PLC組中男性占比為61.0%（25/41）， 女性占比為39.0%（16/41）;年齡>50歲的患者占比為29.3%（12/41）;存在肝癌家族史的患者占比為2.4%（1/41）;存在飲酒史（超過5年）的患者占比為17.1%（7/41）;伴有糖尿病病史的患者占比為48.8%（20/41）。PLC組男性患者、年齡>50歲、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;但兩組糖尿病病史比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2. 2 兩組患者病毒學(xué)指標(biāo)比較 PLC組的病毒學(xué)檢測結(jié)果中， HBV-DNA為陽性的患者占比為19.0%（4/21）， HBeAg陽性的患者占比為33.3%（7/21）， 24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占28.6%（6/21）。非PLC組的病毒學(xué)檢測結(jié)果中， HBV-DNA為陽性的患者占比為2.4%（1/41）， HBeAg陽性的患者占比為12.2%（5/41）， 24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占比為58.5%（24/41）。PLC組的HBV-DNA陽性及HBeAg陽性患者占比分別為19.0%、33.3%， 均高于非PLC組的2.4%、12.2%， 而24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占比28.6%低于非PLC組的58.5%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2. 3 兩組肝硬化情況比較 PLC組中初始治療時(shí)確診為肝硬化的患者占比為47.6%（10/21）， 治療5年后肝臟硬度檢測值（LSM）<12 kPa的患者占比為33.3%（7/21）。非PLC組中初始治療時(shí)確診為肝硬化的患者占比為4.9%（2/41）， 治療5年后 LSM值<12 kPa的患者占比為9.8%（4/41）。PLC組中初始治療伴有肝硬化的患者占比47.6%及治療5年后LSM值<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC組的4.9%、9.8%， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2. 4 核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的多因素分析 經(jīng)多因素Cox回歸分析顯示， 以進(jìn)展為PLC為因變量， 性別[OR=6.432、P=0.124、95%CI=（3.027， 12.283）]、年齡[（OR=7.082、P=0.013、95%CI=（4.326， 11.534）]、家族肝癌史[（OR=5.048、P=0.086、95%CI=（2.758， 10.428）]、飲酒史[（OR=5.063、P=0.086、95%CI=（3.578， 9.686）]、24周病毒學(xué)應(yīng)答[（OR=4.869、P=0.102、95%CI=（2.164， 7.538）]、 HBeAg陽性[（OR=4.576、P=0.095、95%CI=（2.541， 9.046）]、HBV-DNA陽性[（OR=5.725、P=0.072、95%CI=3.276， 7.517）]、基線肝硬化[（OR=6.758、P=0.008、95%CI=3.253， 11.682）]、治療5年后LSM值[（OR=7.062、P=0.011、95%CI=4.849， 12.037）]。年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值等變量均為核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。

3 討論

近年來， CHB患者采用核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療的應(yīng)用效果已獲得臨床的廣泛認(rèn)可， 已成為增加CHB患者生存幾率的重要手段[6]。但據(jù)臨床研究表明， 采取核苷（酸）類似物進(jìn)行抗病毒治療并不能完全阻止CHB患者出現(xiàn)PLC的風(fēng)險(xiǎn)[7]。CHB患者在接受口服藥物抗病毒治療5年后仍有發(fā)生肝細(xì)胞癌（HCC）的風(fēng)險(xiǎn)， 其IE難以預(yù)測。且據(jù)雅典大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Papatheodoridis）等完成的一項(xiàng)研究表明， 成年CHB患者使用口服藥物抗病毒治療5年后的HCC風(fēng)險(xiǎn)取決于年齡、基線肝硬化狀態(tài)以及5年后的肝臟硬度值。在此， 本文回顧性分析了62例接受核苷（酸）類似物治療的CHB患者的資料， 對其發(fā)展為PLC的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了探討。

本次研究發(fā)現(xiàn)， PLC組男性患者、年齡>50歲、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC組， 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PLC組的HBV-DNA陽性及HBeAg陽性患者占比分別為19.0%、33.3%， 均高于非PLC組的2.4%、12.2%， 而24周病毒學(xué)應(yīng)答患者占比28.6%低于非PLC組的58.5%;PLC組中初始治療伴有肝硬化的患者占比47.6%及治療5年后LSM值<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC組的4.9%、9.8%;差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。經(jīng)過多因素Cox回歸分析顯示， 年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值等變量均為核苷（酸）類似物抗病毒治療下的CHB患者發(fā)生PLC的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。在以上的分析中， 性別這一變量可能與男性體內(nèi)雄激素水平及吸煙飲酒不良生活習(xí)慣等因素的影響有關(guān)， 可增加PLC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但另有大量研究表明， 抗病毒治療后的女性CHB患者出現(xiàn)肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與全年齡段的男性患者并無顯著差異。因此該相關(guān)性仍有待于進(jìn)一步研究。此外， 研究還顯示， 飲酒史、肝癌家族史等因素與PLC的發(fā)生率也具有密切的聯(lián)系。大量研究表明， 酒精的過量攝入可引起肝細(xì)胞脂肪的變性及壞死， 進(jìn)而造成酒精性脂肪肝及酒精性肝炎的出現(xiàn)[8]， 且在CHB患者中， 其肝臟代謝等功能往往弱于常人， 長期的大量飲酒可導(dǎo)致病情的進(jìn)一步發(fā)展， 增加PLC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。且大量研究顯示， PLC具有家族聚集性的特點(diǎn)， 因此， 肝癌家族史對CHB患者的預(yù)后往往存在重要的影響。但此類研究條件往往受到東西方及個(gè)體素質(zhì)等差異的影響， 其結(jié)果存在一定的爭議性。

HBV感染是PLC發(fā)生的常見原因， 而HBsAg陽性則是HBV感染的重要標(biāo)志， 該現(xiàn)象通常表示患者體內(nèi)的HBV-DNA復(fù)制情況較為活躍， 傳染性強(qiáng)[10]。在接受抗病毒治療的CHB患者中， HBV-DNA轉(zhuǎn)陰后是否出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰是評價(jià)其療效的重要參考指標(biāo)， 若在抗病毒治療中一直未出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰， 則其進(jìn)展為 PLC的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加[11]。目前國內(nèi)大部分研究將HBV-DNA低于最低檢測值視為發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答， 其中HBV-DNA的最低檢測值大多為5.00×102 IU/ml[12]， 而本次研究則發(fā)現(xiàn)， 更低水平的HBV-DNA最低檢測值對于接受抗病毒治療的CHB患者可降低其PLC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)， 其中24周內(nèi)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答的CHB患者， 其出現(xiàn)PLC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更低。但由于各地使用的檢測儀器及檢測試劑均有所不同， 因此其檢查結(jié)果尚無統(tǒng)一論證。

綜上所述， 核苷（酸）類似物抗病毒治療CHB患者中年齡、基線肝硬化以及治療5年后LSM值<12 kPa均為導(dǎo)致PLC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素， 可將其用于CHB患者抗病毒治療5年后PLC風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測與檢測中。

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[收稿日期：2020-04-30]