急性前循環(huán)動脈粥樣硬化性大血管閉塞血管內(nèi)治療聯(lián)合應用抗血小板藥物的安全性研究

張利軍，惠鑫，田大臣，陳旺，王賢軍

最新指南推薦急性顱內(nèi)大血管閉塞患者應接受靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療[1]。亞洲人群顱內(nèi)血管動脈粥樣硬化性病變較歐美人群更為普遍，且大部分合并較重的原位狹窄[2]，可能需輔助血管擴張或支架植入以實現(xiàn)血流充分再通。為防止術(shù)中繼發(fā)性血栓形成，需應用抗血小板治療。選擇性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑替羅非班可有效抑制血栓形成[3]。但對于急性缺血性卒中介入治療前已接受靜脈溶栓的患者，早期應用替羅非班可能增加顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的風險[4]，其安全性尚存爭議。本文回顧性分析因急性顱內(nèi)前循環(huán)動脈粥樣硬化性大血管閉塞行靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療患者的臨床資料，探究早期應用抗血小板藥物的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2016年1月至2018年8月因急性顱內(nèi)前循環(huán)動脈粥樣硬化性大血管閉塞接受重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療的患者56例。納入標準：年齡≥18 歲；發(fā)病時間＜4.5 h；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIH Stroke Scale，NIHSS）評分6～28 分；經(jīng)計算機層析血管成像（Computed tomography angiography，CTA）、磁 共 振 血 管 成 像(Magnetic resonance angiography，MRA)或數(shù)字減影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)證實顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞；術(shù)前經(jīng)頭顱計算機斷層掃描（Computed tomography，CT）或磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）檢查排除ICH；患者或家屬知情同意并簽署同意書。排除標準：有出血性腦血管病史或有出血傾向；6月內(nèi)有嚴重卒中史；證實為其他非動脈硬化性原因?qū)е碌拇笱荛]塞；存在重要臟器功能障礙或衰竭；預期生存時間＜90 d。

1.2 方法

分析患者的相關(guān)資料，包括年齡構(gòu)成、性別比例、血管危險因素（高血壓病史、冠心病史、糖尿病病史、心房纖顫病史、總膽固醇水平、吸煙史）、入院NIHSS 評分、發(fā)病至股動脈穿刺成功時間、發(fā)病至血管完全再通時間、血管內(nèi)治療方式等基線資料；血管再通程度、圍手術(shù)期并發(fā)癥及術(shù)后神經(jīng)功能改善狀況等臨床資料。

1.2.1 靜脈溶栓 對所有在治療時間窗內(nèi)且符合靜脈溶栓適應證[5]的患者行rt-PA（商品名愛通立，購于德國勃林格殷格翰公司，國藥準字S20020034）靜脈溶栓治療。溶栓方法：rt-PA 0.9 mg/kg，最大劑量不超過90 mg，先靜脈推注10%，剩余90%持續(xù)靜脈泵入60 min。

1.2.2 血管內(nèi)治療 局麻或全麻下，行DSA腦血管造影明確血管閉塞部位及長度、合并狹窄及側(cè)支代償情況，然后選擇治療方式。使用的血管內(nèi)治療方法有動脈內(nèi)溶栓、可回收支架取栓、血栓抽吸系統(tǒng)吸栓、球囊擴張、支架植入等。對于合并有原位嚴重狹窄不能維持前向血流的患者，可直接使用球囊成形術(shù)或支架植入術(shù)。術(shù)中給予標準劑量替羅非班（商品名欣維寧，購于武漢遠大醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20041165），10 μg/kg負荷劑量3 min 內(nèi)靜脈推注，后以0.15 μg/(kg·min)持續(xù)泵至術(shù)后24 h。術(shù)后20 h復查頭顱CT排除ICH，給予口服阿司匹林100 mg 和氯吡格雷75 mg，與替羅非班重疊使用4 h 后停止泵入替羅非班。雙重抗血小板藥物維持至術(shù)后3月[6]，隨后單獨應用阿司匹林。術(shù)中及術(shù)后密切觀察患者生命體征及臨床癥狀。必要時復查頭顱CT以排除新發(fā)腦梗死或ICH。

1.3 觀察指標

1.3.1 有效性 血管再通情況：采用改良腦梗死溶栓分 級（modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score，mTICI）評估責任血管術(shù)后再通情況。mTICI≥2b/3 級為成功再通。臨床預后：術(shù)后3 月對所有出院患者門診或電話隨訪，行改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）評分判斷預后，mRS≤2 分為預后良好。

1.3.2 安全性 觀察患者術(shù)后3 d內(nèi)ICH、癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）、其他系統(tǒng)出血等不良事件發(fā)生率及3 d 內(nèi)、3 月的死亡率。按照歐洲協(xié)作性急性卒中研究ECASS[7]Ⅱ標準分類ICH：①出血性腦梗死（HI1/HI2）：梗死灶邊緣少量滲血或梗死范圍內(nèi)片狀出血灶，但無占位效應；②腦實質(zhì)血腫（PH1/PH2）：有血腫伴明顯占位效應。sICH定義為任何引起神經(jīng)系統(tǒng)功能惡化（NIHSS評分增加≥4 分）的ICH。其他不良事件：其他系統(tǒng)出血及血小板降低等藥物不良反應。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計學分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（平均值±標準差）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示；計數(shù)資料以例（百分數(shù)）表示；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基線資料

共納入56 例患者，男43 例，女13 例；平均年齡（58.93±13.30）歲；吸煙18 例（32.1%）；高血壓33 例（58.9%），糖尿病12 例（21.4%），高膽固醇16 例（28.6%），房顫7例（12.5%），腦梗死病史7例（12.5%）；入院時NIHSS評分18分；發(fā)病至股動脈穿刺成功時間242.5 min；發(fā)病至血管完全再通時間330 min；行可回收支架取栓術(shù)37 例（66.1%），行支架植入術(shù)31 例（55.4%），血管成形術(shù)34例（60.7%）。

2.2 臨床結(jié)果評估

2.2.1 有效性 實現(xiàn)術(shù)中血管再通（mTICI 2b/3）51例（91.1%）。術(shù)后3月隨訪，mRS≤2分29例（51.8%），平均mRS評分（2.93±1.95）分。

2.2.2 安全性 術(shù)后20 h 內(nèi)復查頭顱CT 顯示，發(fā)生ICH 10 例（17.9%），HI1 4 例（7.1%），HI2 2 例（3.6%），PH1 0例，PH2 4例（7.1%），其中sICH 4例（7.1%）；死亡2 例（3.6%），分別死于嚴重腦疝、重癥肺炎。術(shù)后3 月死亡7例（12.5%）。無其他系統(tǒng)出血發(fā)生；血小板降低2例（3.6%），無顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化。

3 討論

動脈粥樣硬化性血管狹窄和心源性栓塞是導致顱內(nèi)急性大血管閉塞的重要原因。動脈粥樣硬化基礎(chǔ)上原位血栓形成及斑塊破裂引起遠端動脈栓塞是引起顱內(nèi)急性大血管閉塞的主要機制。與西方國家相比，亞洲人群中顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄引起的缺血性卒中更常見，其中男性、合并高血壓病、糖尿病、高膽固醇血癥及顱外動脈狹窄患者所占比例較高[8,9]。本研究中76.8%的患者為男性，58.9%的患者合并高血壓病，但合并糖尿病、高脂血癥及吸煙史的患者比例不高，考慮與納入研究的樣本量少有關(guān)。

急性腦梗死發(fā)病后3～4.5 h 內(nèi)盡早靜脈給予rt-PA可有效開通閉塞血管[10]。在發(fā)達國家，臨床上接受靜脈溶栓的比例不足10%，在我國，時間窗內(nèi)接受靜脈溶栓的比例僅1.6%[11]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化性大血管閉塞合并嚴重原位狹窄，靜脈溶栓血管開通率有限，溶栓后仍有較高的致殘致死率[12]。最新指南指出血管內(nèi)治療是顱內(nèi)大血管閉塞患者的標準治療方式[1]。本研究中，66.1%的患者行可回收支架取栓術(shù)，55.4%的患者術(shù)中植入支架，60.7%的患者使用血管成形術(shù)。為實現(xiàn)閉塞血管充分再通，血管擴張或支架植入術(shù)在急性顱內(nèi)動脈粥樣性大血管閉塞的治療中所占比例較高。反復機械操作損傷血管內(nèi)皮、破碎的栓子進入遠端小血管、支架內(nèi)急性血栓形成等可致開通的血管再閉塞。因此，需早期應用抗血小板藥物防止血管再閉塞。替羅非班是一種非肽類選擇性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑，其主要作用環(huán)節(jié)為血小板聚集的最后共同通路，可有效阻止血栓形成。為減少再閉塞的發(fā)生，術(shù)中和術(shù)后可經(jīng)靜脈推注替羅非班[13]。本研究中，接受可回收支架取栓、血管擴張及支架植入術(shù)的患者比例較高，術(shù)中聯(lián)用替羅非班抗血小板聚集治療，91.1%的患者術(shù)中實現(xiàn)血管成功再通，高于相關(guān)文獻中47%～85%的血管再通率[14-16]。1例患者術(shù)中出現(xiàn)支架內(nèi)急性血栓形成，予以靜脈推注替羅非班，20 min后再觀察，前向血流實現(xiàn)mTICI 3級再通。

顱內(nèi)出血為急性缺血性卒中靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的主要并發(fā)癥之一，與患者預后緊密相關(guān)?？赡芘c再灌注損傷、血管內(nèi)機械操作損傷血管壁及聯(lián)合應用抗栓抗凝藥物有關(guān)。因此，目前指南仍推薦靜脈溶栓24 h 后使用抗血小板藥物[1]。2012 年發(fā)表的ARTIS 研究指出，rt-PA靜脈溶栓后90 min內(nèi)加用阿司匹林顯著增加ICH風險[17]。該研究對接受溶栓的患者給予阿司匹林治療時未排除發(fā)生顱內(nèi)出血風險高的患者，導致sICH的增加，因此并不能完全消除靜脈溶栓后早期應用阿司匹林所帶來的獲益。與阿司匹林不同，新型抗血小板藥物替羅非班為可逆性血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，作用強而直接，所需劑量低，副作用少，輸注5 min 即起效，半衰期短，停藥4 h 后血小板功能恢復。Siebler 等[18]通過SATIS 研究發(fā)現(xiàn)，靜脈內(nèi)應用替羅非班未增加顱內(nèi)出血率，急性缺血性卒中應用替羅非班是安全的。近來研究進一步證實，足量rt-PA靜脈溶栓后對于顱內(nèi)出血風險低的患者，術(shù)后24 h 內(nèi)應用替羅非班未增加ICH 及其他部位出血的發(fā)生，同時降低溶栓后血管再閉塞的發(fā)生[14,15]，且在rt-PA溶栓后2 h和2～12 h 靜脈給予替羅非班能改善早期臨床癥狀、降低致殘率、改善患者預后[14]。

替羅非班在缺血性卒中介入治療中的安全性存在爭議。Kellert等[4]研究顯示，在溶栓聯(lián)合支架植入術(shù)治療時應用替羅非班會增加致死性顱內(nèi)出血和預后不良的風險。但陳帆等研究者指出，急性缺血性卒中靜脈溶栓后橋接機械取栓治療時應用替羅非班是安全和有效的[19]。Zhao 等通過研究指出，對于接受機械取栓的急性缺血性卒中患者，術(shù)后早期給予小劑量替羅非班（4～5 mL/h 或0.2～0.25 mg/h 靜脈內(nèi)滴注至術(shù)后24 h），未增加ICH（37%）、sICH（11%）及3 月后死亡率（23%），并且提高患者長期獨立性生活能力[16]。Gruber等[20]在32 例行急性頸動脈支架植入術(shù)患者的研究中，18 例患者早期應用替羅非班，ICH 發(fā)生率50%，sICH發(fā)生率22%，術(shù)后90 d 死亡率18%；指出起效快、半衰期短的替羅非班可替代阿司匹林應用于急性頸動脈支架植入術(shù)的治療中。本研究的ICH 發(fā)生率為17.9%，其中7.1%為sICH，術(shù)后3 d 內(nèi)、3 月死亡率分別為3.6%、12.5%，與以上研究的ICH、sICH 發(fā)生率及死亡率相一致[16,20]?？烧J為基于文獻中ICH、sICH 發(fā)生率、死亡率以及替羅非班的應用劑量的統(tǒng)計學分析，對于急性動脈粥樣硬化性顱內(nèi)前循環(huán)大血管閉塞患者行靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療，術(shù)中聯(lián)用標準劑量替羅非班未增加ICH 的風險，也未增加術(shù)后早期及90 d的死亡率。

替羅非班誘導血小板減少癥發(fā)生的概率很低[21]，一旦發(fā)生，出血的風險極大，嚴重者可危及生命。本研究中2 例患者出現(xiàn)血小板減少，經(jīng)發(fā)現(xiàn)后立即停用替羅非班，復查血常規(guī)觀察血小板恢復情況，2例患者均于術(shù)后4～5 d血小板恢復正常。復查頭顱CT未見顱內(nèi)出血發(fā)生，同時未見身體其他部位出血。

綜上所述，急性顱內(nèi)前循環(huán)動脈粥樣硬化性大血管閉塞行靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療的患者，術(shù)中啟用標準劑量替羅非班，持續(xù)泵入24 h 后橋接雙重抗血小板聚集藥物可能是安全的。然而，本研究為單中心小樣本回顧性研究，仍需要多中心大樣本前瞻性研究進一步加以證實。